Tesis presentada por Sergio Prieto González para obtener el título de Doctor por la Universidad de Barcelona. Dirigida por: Dra.

Tesis presentada por

Sergio Prieto González

para obtener el título de Doctor por la Universidad de Barcelona Dirigida por:

HOJA DE RUTA

①

_{Introducción}

②

_Hipótesis

③

_Objetivos

④

_{Material y métodos}

⑤

_{Resultados y discusión}

⑥

_Conclusiones

Arteritis de células gigantes

• 2



: 1



• Vasculitis más frecuente > 50 años

• Vasculitis de gran vaso más frecuente en nuestro medio

• Incidencia España: 10 casos /10

5

_/año

INT

R

ODUCCIÓN

Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21 González-Gay MA et al. Medicine (Baltimore) 2007;86:61-8 Cid MC et al. Curr Opin Rheumatol 1998;10:18-28

1. Craneal

2. Sistémica

3. Polimiálgica

4. Isquémica (ocular)

85% 50% 40% 20%

Clínica

Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21

INT

R

Diagnóstico

• Biopsia de arteria temporal

• Criterios clasificatorios

• Técnicas de imagen

INT

R

ODUCCIÓN

Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21 Espígol-Frigolé G et al. Rheum Dis Clin North Am 2015;41:125-40 Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62

Imagen de la arteria temporal

Signos radiológicos sugestivos de inflamación

Ecografía-doppler:

Más utilizada / 3 MA

(S 55-100% / E 78-100%)

Resonancia magnética:

Novedoso / 2 EP

(S 88-93% / E 75-78%)

** Efecto del tratamiento (días-semanas)

INT

R

ODUCCIÓN

Klink T et al. Radiology 2014;273:844-52 Rhéaume M et al. Arthritis Rheumatol 2016 [Epub] Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62 Karassa FB et al. Ann Intern Med 2005;142:359-69

Ball EL et al. Br J Surg 2010;97:1765-71

INT

R

Inflamación de gran vaso

Detección

Necropsias (casos aislados) a finales 30s

Prevalencia

Estudio sistemático prospectivo de necropsias

13 necropsias 12 inflamación aórtica (

>90%

)

Sesgo por casos más graves

Sproul EE et al. Am J Path 1937;13:311-323 Gilmour JR. J Pathol Bacteriol 1941 Ostberg G. Acta Med Scand 1972;533:135-59

HISTOLOGÍA

INT

R

TÉCNICAS DE IMAGEN

Angio-TC Eco-doppler Resonancia magnética PET-scan Angiografía

INT

R

ODUCCIÓN

Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62 Prieto-González S et al. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:733-751

PREVALENCIA por IMAGEN (aorta)

Blockmans

(Arthritis Rheum 2006)

Agard

(Arthritis Rheum 2008) Técnica PET TC contraste

Tipo de estudio prospectivo prospectivo n pacientes 35 22

Tratamiento previo NO ≤ 30 días

Prevalencia 54% 45%

INT

R

ODUCCIÓN

PREVALENCIA por IMAGEN (ramas)

INT

R

ODUCCIÓN

 Eco-doppler: ampliar el territorio explorado mayor

(arterias temporales + TSA +/- axilares)

 PET (con/sin TC): mayor experiencia

DIAGNÓSTICO por IMAGEN

INT

R

ODUCCIÓN

Prieto-González S et al. Med Clin (Barc) 2015;144:380-1 Schmidt WA et al. Rheumatology 2008;47:96-101 Diamantopoulos AP et al. Arthritis Care Res 2014;66:113-9 Prieto-González S et al. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:733-751

 MA: 6 estudios: 101 ACG / 182 controles S 80% - E 89%

Estudios heterogéneos: criterios diferentes de (+) – escala visual (!)  difícil extrapolación + Influencia de la aterosclerosis

Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38:1764-72

INT

R

35

• 29 – TVS 6,0 ± 6,2

22

• 14 – TVS 2,4 ± 3,5

8

• 6 – TVS 3,8 ± 3,8

SEGUIMIENTO por IMAGEN

Blockmans D et al. Arthritis Rheum 2006;55:131-7

Basal

3 meses

6 meses

p < 0.001

INT

R

ODUCCIÓN

Inflamación de gran vaso

PET

-

capacidad de detección de signos radiológicos

sugestivos de inflamación

-

Tiempo impreciso (datos de meses de seguimiento)

TRATAMIENTO e IMAGEN

Fuchs M et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39:344-53 Scheel AK et al. Ann Rheum Dis 2004;63:1507-10 Blockmans D et al. Arthritis Rheum 2006;55:131-7

INT

R

ODUCCIÓN

 Relación con curso recidivante

 Relación con mortalidad

 Relación con dilatación aórtica durante el seguimiento

IMAGEN y PRONÓSTICO

INT

R

ODUCCIÓN

PRONÓSTICO (recidiva y mortalidad)

Blockmans (Arthritis Rheum 2006) Espitia (J Rheumatol 2012) Czihal (J Vasc Surg 2015)

Técnica PET TC contraste Eco-doppler

n pacientes 35 pacientes 22 pacientes 43 pacientes

Territorio gran vaso aorta temporal + TSA

Tipo estudio Prospectivo (40m) Retrospectivo _(12a) Retrospectivo _(25m)

Recidiva

=

_{ }

Mortalidad ? _ ?

INT

R

ODUCCIÓN

PRONÓSTICO (dilatación aórtica)

Blockmans D et al. Rheumatology 2008;47:1179-84

* * *

46 PET (diagnóstico)  TC a los 46 meses (1-110) Transversal

INT

R

ODUCCIÓN

Dilatación aórtica

 Mayor riesgo que población general (AT x 17,3 – IC 7,9-33)

 Estudios retrospectivos, heterogéneos, no protocolizados

 9-18%

PREVALENCIA

INT

R

ODUCCIÓN

Evans JM et al. Ann Intern Med 1995;122:502-7 Kermani TA et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1989-94 Robson JC et al. Ann Rheum Dis 2015;74:129-35

Dilatación aórtica

 Estudio transversal (54 pacientes)

 Eco abdominal + rx tórax +/- TC

 Seguimiento medio 5,4 años (4-10,5)

 12 dilataciones (

22,2%

) // 11 en tórax

PREVALENCIA

García-Martínez et al. Arthritis Rheum 2008;59:422-30

INT

R

Dilatación aórtica

PRONÓSTICO

INT

R

ODUCCIÓN

Kermani TA et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1989-94

supervivencia: - población general - cohorte ACG

(HR=3.4; 2.2-5.4) RME 5.1 (3.4 to 7.4)

Biomarcadores

 No existen moléculas específicas

 Manifestaciones clínicas: RFA/IL6 e isquemia/recidiva

ACG

García-Martínez et al. Arthritis Care Res 2010;62:835-41 Hernández-Rodríguez J et al. Circulation 2003;107:2428-34

INT

R

 Múltiples estudios

 Diversas moléculas

-

Inflamación: TNF, IFN, IL6, IL1b, OPG, OPN

-

Degradación de la matriz extracelular: elastasas,

metaloproteinasas + inhibidores, productos del

colágeno/elastina

ANEURISMA ATEROSCLERÓTICO

Suzuki T et al. Am Heart J 2013;165:15-25 Hellenthal FA et al. Nat Rev Cardiol 2009;6:543-52

INT

R

ODUCCIÓN

La detección y caracterización de la afectación de gran vaso mediante técnicas de imagen,

su seguimiento prospectivo

y la identificación de posibles biomarcadores séricos relacionados

permitirán mejorar el manejo clínico, diagnóstico y terapéutico de los pacientes con ACG

1. Determinar de manera prospectiva la prevalencia y topografía de la

afectación de gran vaso detectada mediante angio-TC en pacientes con ACG de nuevo diagnóstico. Analizar factores clínicos y analíticos

relacionados

2. Evaluar la rentabilidad del PET/TC para la detección de signos

radiológicos sugestivos de inflamación de gran vaso en pacientes de nuevo diagnóstico

3. Estudiar prospectivamente la evolución de los signos radiológicos de afectación de gran vaso detectados mediante angio-TC. Analizar los factores clínicos, analíticos y terapéuticos relacionados con la

persistencia, mejoría y/o resolución de los mismos, así como la potencial relación entre inflamación inicial y dilatación tardía

4. Estudiar la prevalencia y evolución del daño estructural aórtico tras un seguimiento longitudinal, así como los potenciales factores clínicos, analíticos y terapéuticos involucrados

5. Valorar la asociación de determinados biomarcadores séricos relacionados con la inflamación y el remodelado vascular con la

presencia o no de afectación de gran vaso detectada mediante técnicas de imagen

Inflamación de gran vaso (angio-TC)

 Pacientes: (40) – Nov/2006 – Mar/2011 – Nuevo diagnóstico – Prospectiva y consecutiva – Tratados ≤ 3 días  Controles: (32)

– Apareados por edad, sexo y FRCV – ATC en mismo periodo de tiempo – Estadiaje de cáncer localizado

MA

TERI

AL

y MÉT

ODOS

1

• Hallazgos radiológicos

:

– Grosor de la pared arterial (inflamación) – Diámetro de la luz

– Aorta (4 segmentos) + 3 territorios vasculares (10 arterias)

MA

TERI

AL

y MÉT

ODOS

MA

TERI

AL

y MÉT

ODOS

1

Aortitis: engrosamiento parietal circunferencial ≥ 2 mm, sin ateroma

ACG Control

MA

TERI

AL

y MÉT

ODOS

1

58 mm _{ATA > 4cm} ATD ≥ 4cm AA ≥ 3cm

MA

TERI

AL

y MÉT

ODOS

2

_{Inflamación de gran vaso (PET/TC)}

 Pacientes: (32)

– Nov/2006 – Mar/2011 – Prospectiva y consecutiva

– Nuevo diagnóstico por biopsia – Tratamiento ≤ 3 días

 Controles: (20)

– Apareados por edad, sexo y FRCV – ATC en mismo periodo de tiempo – Estadiaje de cáncer localizado

• Hallazgo radiológico:

– Captación cuantitativa de FDG:

SUVm = actividad máxima (ROI)/dosis/peso – Aorta (4 segmentos) + 5x2 arterias

MA

TERI

AL

y MÉT

ODOS

Seguimiento prospectivo con angio-TC

MA

TERI

AL

y MÉT

ODOS

3

Serie inicial: 40 Perdidos: 5

Grupo de estudio: 35 pacientes

No consentimiento: 3 Demencia: 1

?: 1

 _{Visitas protocolizadas y tratamiento estandarizado}

 _{Datos clínicos y analíticos periódicos (1 – 3 – 6 – 9 – 12 meses)}  _{ATC (igual protocolo) *}

0 m

MA

TERI

AL

y MÉT

ODOS

3

Captación de contraste: + 20 HU entre fase arterial >> venosa

Daño estructural aórtico a largo plazo

4

 Estudio transversal

 Mismo protocolo de despistaje  Cada ± 4 años del primer estudio

MA

TERI

AL

y MÉT

Biomarcadores

5

 Suero al diagnóstico + seguimiento (remisión)  Determinar por ELISA de:

- IL6, IL6-R, ICAM-1, IL17

- MMPs (3-8-9-12-13), TIMPs (1-2), PIIINT, ET1, PDE - OPN y OPG

 Relación con afectación de gran vaso

MA

TERI

AL

y MÉT

Ann Rheum Dis. 2012 Jul;71(7):1170-6 (IF: 12.384)

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCUSIÓN

*

> prevalencia series previas no estudios previos

*

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCUSIÓN

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

y DI

SCU

SIÓN

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCUSIÓN

Relación inversa: - Isquemia - Inicio PDN  _{tropismo ≠ territorios}  _{respuesta al tto}  _{interrelacionados}

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

y DI

SCU

SIÓN

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCUSIÓN

6 pacientes (15%) Aorta ascendente

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

y DI

SCU

SIÓN

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCUSIÓN

Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6

rigidez

Ann Rheum Dis. 2014;73(7):1388-92 (IF: 12.384)

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

MA

TERI

AL

y MÉT

ODOS

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

y DI

SCU

SIÓN

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

MA

TERI

AL

y MÉT

ODOS

Media: AUC 0,830 cut-off de 1,89 (S 80% - 79%)

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

y DI

SCU

SIÓN

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCUSIÓN

MA

TERI

AL

y MÉT

ODOS

* TSA: AUC 0,826 – cut-off de 1,70 (S 81% - E 79%)

* Ao: AUC 0,740 – cut-off de 2,25 (S 90% - E 42%) _{¿aterosclerosis?}

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

y DI

SCU

SIÓN

INT

R

ODUCCIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCUSIÓN

Medicine (Baltimore). 2015;94(5):e486 (IF: 1.206)

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

2/3

Remisión clínica/analítica

*

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

Ann Rheum Dis. 2014;73(10):1826-32 (IF: 12.384)

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

• Seguimiento: 10,3 años (4 - 16,6)

• Prevalencia: 33,3%

• 15/16 en segmento torácico

• Aumento progresivo del Ø

• Indicación de IQ: 50% >>> 1/3

Incidencia máxima primeros 5 años

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

SUPERVIVENCIA mortalidad

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

Remitido a publicación

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

OSTEOPONTINA SÉRICA DIAGNÓSTICO SEGUIMIENTO

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

OPN concentrations (pg/ml) (mean SD) Presence Absence p Cranial symptoms 104.78 59.60 118.56 75.16 0.491 Systemic symptoms 118.45 ± 61.70 82.70 ± 57.50 0.028 Ischemic symptoms 79.91 ± 57.90 117.29 ± 61.32 0.028 Strong SIR 132.56 ± 77.56 97.46 ± 53.40 0.039 PMR 118.17 74.27 101.15 54.45 0.287 LVV * 109.44 61.88 115.55 69.45 0.799 Aortic dilation # 111.58 46.74 105.56 70.96 0.754

RE

SUL

TADOS

DI

SCU

SIÓN

GCA patient cohort

(mean SD)

No relapses At least one

relapse p sOPN 90.63 ± 41.02 129.08 ± 74.24 0.030 CRP 6.70 ± 3.91 9.77 ± 8.37 0.117 ESR 95.28 ± 20.38 83.88 ± 31.10 0.188 Haemoglobin 113.11 ± 12.15 116.56 ± 14.33 0.412 IL-6 28.00 30.86 49.76 41.52 0.237 RECIDIVAS

1. El compromiso inflamatorio de gran vaso detectado mediante

angio-TC ocurre en 2/3 de los pacientes con ACG en el momento del diagnóstico y afecta sobre todo a la aorta torácica y al territorio

supraaórtico. Asimismo, el 15% de los pacientes también muestran dilatación aórtica en el debut de la enfermedad, exclusivamente en su porción torácica y especialmente en el segmento ascendente

C

ONCL

USIONE

2. La realización de un PET/TC en pacientes de nuevo diagnóstico tiene una sustancial sensibilidad y especificidad para la detección de

inflamación de gran vaso

C

ONCL

USIONE

3. El inicio del tratamiento corticoideo antes de la realización de la angio-TC disminuye la prevalencia de signos radiológicos sugestivos de

inflamación de gran vaso.

En cambio, una duración del tratamiento corticoideo inferior o igual a 3 días antes de la realización del PET/TC parece no influir en su

capacidad para la detección de dicho compromiso vascular

C

ONCL

USIONE

4. Tras aproximadamente un año de tratamiento, el engrosamiento parietal aórtico detectado mediante angio-TC persiste en 2/3 de los pacientes con lesiones previas

Sin embargo, el grosor y número de segmentos afectos disminuye significativamente, y la captación de contraste desaparece en la práctica totalidad de los pacientes, por lo que es probable que la

persistencia de lesiones sugestivas de inflamación sean secundarias a remodelado vascular

C

ONCL

USIONE

5. La incidencia de dilatación aórtica es máxima en los primeros 5 años del diagnóstico de la enfermedad pero puede aparecer más adelante, con una prevalencia que alcanza el 33,3% tras una media de

seguimiento de 10,3 años

Una vez que aparece, la dilatación aumenta progresivamente durante el seguimiento. Este hecho obliga a controles periódicos ya que en nuestra serie la realización de una intervención quirúrgica es factible en 1/3 de los pacientes

C

ONCL

USIONE

6. En el momento del diagnóstico, los niveles séricos de osteopontina no se relacionan con la presencia de cambios inflamatorios detectados mediante ATC o con el desarrollo de dilatación aórtica durante el

seguimiento. En cambio, es posible que sea un marcador de actividad y de un curso más recidivante

C

ONCL

USIONE