INTRODUCCIÓN
La alergia a los alimentos se define como una reacción adversa inmunológica que supone una respuesta anómala frente a la ingestión de los alimentos(1). La alergia a los alimentos ocurre en individuos genéticamente predispuestos en los que la toleran-cia oral no se desarrolla correctamente o se rompe una vez esta-blecida. En los últimos años se ha propuesto una clasificación de la alergia frente a los alimentos, según los mecanismos de la res-puesta inmunitaria implicados, en alergia mediada por IgE y no mediada por IgE(1,2)(Tabla I). Esta división, que puede ser útil desde el punto de vista académico, es excesivamente simplista para defi-nir los diversos mecanismos patogénicos que se activan en la res-puesta inmune frente a un alimento. Hay que tener en cuenta que sólo en las reacciones de hipersensibilidad mediada por anti-cuerpos de la clase IgE se tienen suficientes y validadas pruebas de diagnóstico que permiten reconocer el alimento implicado en la reacción y el mecanismo inmunológico subyacente. En el caso de las reacciones no mediadas por IgE, el conocimiento actual sobre su patogénesis es incompleto. En algunas entidades, como las enteropatías inducidas por proteínas de alimentos, se describe un mecanismo celular, pero sólo se puede establecer la asocia-ción etiológica con un alimento mediante el diagnóstico clínico. Por otra parte, en ciertas entidades, como la esofagitis eosinofí-lica, la dermatitis atópica o el asma parecen existir mecanismos
patogénicos superpuestos en los que, en muchas ocasiones, se puede establecer una sensibilización mediada por IgE frente a determinados alimentos y un mecanismo celular, aunque, de nuevo, la implicación del alimento sólo se puede realizar por la observación clínica. No se dispone de pruebas de diagnóstico en estas enfermedades, en particular las gastrointestinales, que pon-gan de manifiesto el alimento y el mecanismo implicado. En muchos casos el diagnóstico es exclusivamente clínico, y la rela-ción con el alimento se sustenta por dietas de eliminarela-ción y pro-vocación con los alimentos implicados. En algunas ocasiones es precisa la endoscopia o la biopsia intestinal para llegar al diag-nóstico. En este capítulo se desarrollarán fundamentalmente las manifestaciones gastrointestinales ya que, tanto la dermatitis atópica, como el asma, son entidades muy importantes abor-dadas de forma global en otros capítulos.
MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES NO MEDIADAS POR IgE
Entre las manifestaciones gastrointestinales no mediadas por IgE se agrupan aquellas reacciones derivadas de la ingestión de un alimento, que se caracterizan por ser reproducibles y en cuya esencia se produce una reacción tipo IV (mediada por lin-focitos T) como causante de la alteración acaecida en los
teji-M.B. de la Hoz Caballer, M.D.P. Ibáñez Sandín, C. Camarero Salces,
M.J. Martínez Gómez, M.C. Diéguez Pastor
Afectación Mediadas por IgE Mediadas por IgE y células Mediadas por células
Cutánea Urticaria Dermatitis atópica Dermatitis de contacto
Angiodema Dermatitis herpetiforme
Gastrointestinal SAO Esofagitis eosinofílica Enterocolitis
Síntomas gastrointestinales agudos Gastroenteritis eosinofílica Proctocolitis Enteropatía Enfermedad celiaca
Respiratoria Rinoconjuntivitis Asma Hemosiderosis pulmonar
Broncoespasmo Generalizada Anafilaxia
dos(3). En este grupo se encuentran las enteropatías por proteí-nas de la dieta, incluida la enfermedad celiaca. Existe otro grupo de entidades, que se consideran relacionadas en su patogéne-sis con la inmunidad mediada por células, pero en las que tam-bién se observa una participación de la respuesta mediada por anticuerpos de la clase IgE frente a los alimentos. El papel exacto de los alimentos como agentes etiológicos y, por lo tanto, su relación con la patogénesis aún no está aclarado. En general, parece que los mecanismos de hipersensibilidad del tipo I son más llamativos en las patologías que involucran las porciones más altas del tubo digestivo, y tienen menor importancia en aquellas que se limitan a las porciones inferiores del mismo. En este grupo “mixto” en cuanto a su patogénesis se agrupan las enfermedades gastrointestinales alérgicas eosinofílicas induci-das por alimentos.
Las manifestaciones digestivas son muy frecuentes en la aler-gia a los alimentos en la infancia. Las proteínas de la dieta en la infancia se introducen de forma ordenada en la alimentación. Por lo tanto, los alimentos implicados en la alergia no mediada por IgE están relacionados con la edad de aparición del cuadro clínico. En los lactantes, la leche de vaca suele ser el alimento que primero se introduce y, por lo tanto, sus proteínas las impli-cadas en la patología en esta edad. Con la diversificación de la alimentación y la introducción de nuevas proteínas en la dieta, la sensibilización a múltiples alimentos como pescado, legum-bres, cacahuete y trigo, entre otros, cada vez es más frecuente. En la edad escolar las proteínas del huevo son los alérgenos más frecuentes.
Enfermedades gastrointestinales alérgicas eosinofílicas inducidas por los alimentos
Las gastroenteropatías eosinofílicas se definen como las alte-raciones que selectivamente afectan al tubo digestivo con una inflamación rica en eosinófilos que infiltra, al menos, una capa de la pared gastrointestinal, en ausencia de causas conocidas que producen eosinofilia (reacciones por medicamentos, infec-ciones por parásitos, enfermedades malignas...)(4). Las mani-festaciones clínicas de las gastroenteropatías eosinofílicas depen-den de la parte del tracto gastrointestinal afectado y se puedepen-den clasificar en tres entidades: esofagitis eosinofílicas, gastroente-ritis eosinofílicas y proctocolitis eosinofílicas. Hay datos para pen-sar que las tres enfermedades pueden estar producidas por un mecanismo inmunológico inducido por alimentos. En la esofa-gitis eosinofílica y la gastroenteritis eosinofílica se ha implicado un mecanismo inmunológico mixto, mediado por IgE específica y por linfocitos(2,4). Estas dos enfermedades tienen una manifes-tación crónica, sin clínica de instauración aguda a pesar de que suelen estar asociadas a la detección de IgE específica frente a algún alimento. El mecanismo mediado por IgE no se ha impli-cado en la proctocolitis eosinofílica y esta enfermedad se abor-dará de forma más amplia entre las afectaciones gastrointesti-nales inducidas por proteínas de la dieta. Por otra parte, aunque en las reacciones gastrointestinales mediadas por IgE, como la anafilaxia por alimentos, se puede encontrar un infiltrado de eosinófilos en algún tramo del tubo digestivo, no se las enmarca
dentro de las gastroenteritis eosinofílicas por ser un proceso agudo.
Epidemiología
La incidencia exacta de las gastroenteropatías eosinofílicas primarias no se conoce. Sin embargo, estas enfermedades, y en especial la esofagitis eosinofílica, han aumentado en la última década, probablemente como resultado de la interacción de fac-tores genéticos y ambientales(4). Desde que se publicó el artículo de Kelly y cols.(5)en 1995, la importancia de la esofagitis eosino-fílica ha ido en aumento. Mientras que desde 1977 sólo se han descrito casos aislados de esofagitis eosinofílica en adultos(6), la literatura médica en la población pediátrica ha sido más abun-dante. Los datos sobre la epidemiología de estas enfermedades son escasos. Algunos investigadores han descrito que el 1% de los pacientes pediátricos con gastroenteropatía eosinofílica y el 6% de los pacientes con esofagitis, tienen esofagitis eosinofí-lica(7). Aproximadamente el 10% de los pacientes con gastro-enteropatías eosinofílicas tienen un familiar próximo que padece la misma enfermedad(7)y el 75% son atópicos(8-15). En España, en los últimos años el diagnóstico de esofagitis o enteropatías eosi-nofílicas ha ido en aumento(16,17). Con todos estos datos, parece que las enteropatías eosinofílicas no son infrecuentes.
El eosinófilo en el aparato digestivo
En las personas sanas normalmente se observan eosinófi-los en casi todos eosinófi-los tramos del tracto gastrointestinal, excepto en el esófago, lo que dificulta el diagnóstico de procesos pato-lógicos secundarios a eosinofilia. Los eosinófilos, normalmente, están presentes en la lámina propia del estómago, intestino del-gado, ciego y colon. Durante años, la presencia de eosinófilos en el esófago se consideró diagnóstico de reflujo gastroesofá-gico (RGE). Sin embargo, en la última década la presencia aumen-tada de eosinófilos en el esófago se ha relacionado con alergia a alimentos y esofagitis eosinofílica(12-15,18). Se han realizado pro-gresos muy significativos al descubrir que los eosinófilos son miembros del sistema inmunológico de la mucosa gastrointes-tinal y que las alteraciones eosinofílicas gastrointesgastrointes-tinales pue-den ser alteraciones alérgicas. En las esofagitis eosinofílicas, ade-más de observarse una importante infiltración de eosinófilos en el epitelio escamoso del esófago, también se encuentra una gran cantidad de células T y mastocitos(19). En algunos estudios se ha demostrado la importancia de la interleucina (IL) IL-5 y de otras quimiocinas como la eotaxina(20). Se ha identificado a la IL-5 como un importante factor de crecimiento y maduración de los eosi-nófilos, mientras que las eotaxinas son importantes factores de reclutamiento tisular de eosinófilos(4). El eosinófilo también tiene la función de interaccionar con el linfocito en la respuesta inflamatoria, a través de la IL-5 y mediante la presentación de antígenos a las células T(19,21). Además, expresan citocinas que pueden inducir la proliferación y la maduración de células T (p. ej., IL-2, IL-4, e IL-12). La implicación de las células T, la IL-5, los eosinófilos y la IgE indica la posibilidad de que las reacciones alérgicas puedan desempeñar un papel importante en la pato-génesis des enteropatías eosinofílicas(22). La estimulación en los
eosinófilos de los receptores de citocinas, inmunoglobulinas, y complemento puede llevar a la generación de numerosas cito-cinas inflamatorias, por lo que de alguna manera tienen tam-bién la capacidad de modular la respuesta inmune(23). Los eosi-nófilos, mediante la expresión de moléculas del MHC (complejo principal de histocompatibilidad) de clase II y moléculas coesti-muladoras, secretan citocinas capaces de estimular la prolife-ración de los linfocitos y alterar la proporción de linfocitos Th1/Th2. También generan gran cantidad de leucotrienos cistei-nílicos (LTC), como el LTC4 que se metaboliza a LTD4 y LTE4. Estos tres mediadores aumentan la permeabilidad vascular y la secreción de moco, además de ser potentes estimuladores de la contracción del músculo liso(24).
La función de los eosinófilos se ha atribuido principalmente a la defensa frente a los parásitos helmínticos(25). Sin embargo, los eosinófilos son activados por una gran variedad de estímu-los. Los estudios in vitro muestran que los gránulos de los eosi-nófilos son tóxicos para una variedad de tejidos, incluyendo el epitelio intestinal. Los gránulos de los eosinófilos contienen la proteína básica principal (MBP) y una matriz compuesta por la proteína catiónica del eosinófilo (ECP), la neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN) y la peroxidasa del eosinófilo (EPO). Ade-más, la ECP facilita la entrada a las células dañadas de otras molé-culas tóxicas(26)y la MBP aumenta directamente la reactividad muscular, causando una disfunción muscarínica vagal, y desen-cadena la degranulación de mastocitos y basófilos. En las inves-tigaciones clínicas se han observado depósitos extracelulares de MBP y ECP en el intestino delgado de los pacientes con gastro-enteritis eosinofílica(27,28)y se ha demostrado una correlación entre la cantidad de eosinófilos y la gravedad de la enferme-dad(28). Los estudios de microscopia electrónica realizados en las biopsias de duodeno de pacientes con gastroenteritis eosinofí-lica han mostrado cambios ultraestructurales en los gránulos secundarios, lo que indica una degranulación de eosinófilos y liberación de mediadores(29). Además, en el examen microscó-pico de las muestras de los pacientes con gastroenteritis eosino-fílica frecuentemente se encuentran cristales de Charcot-Leyden
(galectina) derivados de la degranulación de los eosinófilos(9). Por la similitud histopatológica y de las citocinas implicadas, se ha sugerido que la inmunopatogénesis de la esofagitis y la del asma podrían ser similares(30).
Dependiendo del segmento del tracto gastrointestinal afec-tado, las manifestaciones clínicas pueden variar, pero no existe ningún síntoma ni determinación sérica patognomónicos. En muchos de los pacientes la cuantificación de eosinófilos en san-gre periférica es normal. Existen otras causas de eosinofilia gas-trointestinal, por lo que se deben realizar las pruebas específi-cas destinadas a diagnosticar la causa responsable de la enfermedad (Tabla II)(31).
Etiología
La causa exacta de la mayoría de las gastroenteropatías eosi-nofílicas aún es desconocida. La sospecha de que existe una rela-ción entre la inflamarela-ción mediada por IgE y la esofagitis eosino-fílica proviene de la asociación frecuente entre la atopia y enfermedades alérgicas como la alergia a los alimentos y la aler-gia a los aeroalérgenos(31). Se han descrito antecedentes de ato-pia en el 60-80% de los pacientes, según las diferentes series(15,32,33). Además, de un 20 a un 68% de los pacientes con esofagitis eosinofílica presentan eosinofilia en sangre periférica e IgE sérica elevada(5,32-34)y un 80%(35), pruebas cutáneas posi-tivas frente a alérgenos. Estos datos indican que la sensibiliza-ción atópica sistémica puede desempeñar un papel en la pato-génesis de esta enfermedad.
En los últimos años, diferentes investigadores han publicado que la mayoría de los pacientes con esofagitis eosinofílica y un subgrupo de pacientes con gastroenteritis eosinofílica tienen hipersensibilidad a los alimentos(4). Kelly y cols.(5)fueron los pri-meros en describir que los pacientes con una esofagitis aislada grave que no respondían al tratamiento antirreflujo mejoraban con una dieta elemental estricta. Estos autores sospecharon que la esofagitis eosinofílica era debida a una reacción inmunológica frente a algún alimento no determinado. Trataron a diez pacien-tes diagnosticados de esofagitis eosinofílica con una dieta
ele-Esófago Estómago Intestino delgado Colon
Esofagitis eosinofílica Gastroenteritis eosinofílica Gastroenteritis eosinofílica Gastroenteritis eosinofílica Alergia a los alimentos Alergia a los alimentos Alergia a los alimentos RGE
Enfermedad de Menetrier
Enfermedad granulomatosa crónica Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedad inflamatoria (enfermedad de Crohn) intestinal (colitis ulcerosa)
Vasculitis Vasculitis Vasculitis
Terapia oral con oro Terapia oral con oro Síndrome hiper IgE Síndrome hiper IgE
Síndrome hipereosinofílico idiopático Síndrome hipereosinofílico idiopático
Infección por Helicobacter pylori Infecciones (parásitos) Infecciones (parásitos) TABLA II. Causas de eosinofilia gastrointestinal(31)
mental de aminoácidos durante al menos seis semanas. A todos los pacientes se les realizó endoscopia para el diagnóstico y una reintroducción domiciliaria del alimento tras la dieta de exclu-sión. Durante el tratamiento con la dieta elemental, ocho pacien-tes llagaron a estar asintomáticos y dos mejoraron. La mejoría clínica ocurrió en una media de tres semanas. Las biopsias detec-taron una disminución de los eosinófilos intraepiteliales muy sig-nificativa (de 41 a 0,5 eosinófilos/campo en el microscopio de alta resolución, p < 0,005). Todos los pacientes empeoraron de los síntomas en la provocación abierta con leche (7 pacientes), soja (4 pacientes), trigo (2 pacientes), cacahuete (2 pacientes), y huevo (1 paciente). En la serie de Markowitz y cols.(36), el 96% (49/51) de los niños y adolescentes diagnosticados de esofagi-tis eosinofílica mejoraron de los síntomas clínicos y la histología con una dieta elemental. Orestein y cols.(32)estudiaron a treinta pacientes con esofagitis eosinofílica diagnosticada por biopsia. Se realizaron pruebas cutáneas y estudio in vitro con diversos alimentos habituales a 28 niños. En doce niños el estudio resultó negativo para los alimentos por los dos métodos y en tres hubo discordancia de los resultados con ambos métodos. De los 16 pacientes con pruebas positivas se realizó dieta en quince, de ellos doce mejoraron y uno no. Los autores no indican los ali-mentos que resultaron positivos y con los que se les hizo la dieta de exclusión. El estudio confirmó que la alergia a los alimentos podría desempeñar un papel significativo en la esofagitis eosi-nofílica para un grupo de pacientes que padecen esta enferme-dad. También se ha relacionado la alergia a alimentos específi-cos con la gastroenteritis eosinofílica(37,38).
Kelly y cols.(5)ya sugirieron un mecanismo inmunológico de hipersensibilidad tardía o mediada por células. Spergel y cols.(15) estudiaron recientemente la utilidad de la prueba epicutánea para determinar la implicación de los antígenos de los alimen-tos como causa potencial de la esofagitis alérgica. En 26 pacien-tes con esofagitis eosinofílica confirmada por biopsia encontra-ron que la eliminación de los alimentos a los que el paciente estaba sensibilizado, identificados mediante una prueba intrae-pidérmica (prick)”, mediante prueba epicutánea o ambas, pro-dujo una resolución clínica completa en un alto porcentaje de los pacientes. La infiltración eosinofílica en la biopsia de esófago se resolvió a la vez que los síntomas clínicos. Los autores detec-taron que los alimentos más frecuentemente positivos fueron la leche, huevo, soja, cacahuete, trigo, cereales, patata y pollo.
Los pacientes con esofagitis eosinofílica también presentan una alta proporción de sensibilización frente a los aeroalérgenos habituales(19). Al igual que con los alimentos, su papel en la pre-sencia de eosinofilia en el esófago es un tema debatido. Los estu-dios realizados en modelos múridos sugieren que la exposición a los alérgenos puede desencadenar una esofagitis eosinofílica(39). La administración oral a ratones de alérgenos como Aspergillus fumigatus u ovoalbúmina desencadena una eosinofilia significa-tiva en el esófago y en el lavado broncoalveolar(30). Según los autores de estos estudios, estos resultados sugieren que el asma y la rinitis alérgicas puede desempeñar un papel en la esofagi-tis eosinofílica(30). En el estudio de Spergel y cols.(15), el 62% de los pacientes padecían asma y el 50% rinitis alérgica, lo que
coin-cide con la hipótesis anterior. Es posible que los pacientes con esofagitis eosinofílica puedan beneficiarse de tratamientos simul-táneos para la alergia a alimentos, el asma y la rinitis alérgica.
En la actualidad, sólo se considera probada la implicación de los alérgenos alimentarios en la esofagitis eosinofílica, quedando por demostrar el papel de los aeroalérgenos y los agentes infec-ciosos(31).
Entidades clínicas
Los pacientes con enteropatías eosinófilas se presentan con variedad de síntomas, que van a depender del segmento intes-tinal afecto, entre los que se encuentran: fracaso del crecimiento, dolor abdominal, irritabilidad, alteraciones de la motilidad, vómi-tos y diarrea, y disfagia(2,4,40).
Esofagitis eosinofílica
La esofagitis eosinofílica puede ocurrir en todas las edades, pero es rara en los lactantes, en los que la alergia alimentaria se manifiesta habitualmente como enterocolitis o colitis(41).
Los síntomas de esofagitis eosinofílica en los niños son vómi-tos, regurgitación, dolor epigástrico y falta de apetito, que se solapan, en la mayoría de los casos, con los del reflujo gastroe-sofágico (RGE) con o sin esofagitis. En los niños más pequeños el síntoma dominante es el rechazo de la toma, mientras que en los adolescentes y adultos lo más frecuente es la disfagia acom-pañada, en ocasiones, de atragantamiento, que se asocia a la existencia de zonas de estenosis. El diagnóstico se dificulta por-que la sintomatología puede tardar años en establecerse y durante tiempo pueden alternar periodos de normalidad con uno o varios episodios al mes de disfagia(42-44). Por otra parte, el tratamiento antirreflujo con inhibidores de secreción ácida puede mejorar los síntomas de esofagitis eosinofílica, aunque en ningún caso pro-duce cambios en la histología.
Al menos el 50% de los pacientes afectos de esofagitis eosi-nofílica muestran otros signos de alergia como asma, rinitis o eccema. Sin embargo, algunos de estos síntomas, como la pre-sencia de broncoespasmo o las manifestaciones otorrinolarin-gológicas pueden también ser manifestaciones del RGE. Puede servir de ayuda la existencia de una historia familiar de alergia alimentaria(44). Las diferencias clínicas entre la esofagitis por RGE y la eosinofílica se muestran en la Tabla III.
El diagnóstico de certeza de esofagitis eosinofílica se esta-blece por la infiltración de eosinófilos en la mucosa esofágica en un número superior a 20 eosinófilos/campo en el microscopio de alta resolución, en ausencia de RGE comprobado mediante pHmetría intraesofágica. La infiltración por eosinófilos en el caso de esofagitis eosinofílica se demuestra en todos los tramos fágicos, desde el tercio proximal a distal, mientras que en la eso-fagitis por reflujo aparecen especialmente en el tercio inferior. Algunos autores propugnan que el número y la localización de los eosinófilos ayudan a diferenciar entre ambos procesos. Por debajo de 5-7 eosinófilos/campo sería propio de la esofagitis por reflujo, entre 7-20 eosinófilos/campo indicaría la coexistencia de esofagitis por reflujo y enfermedad atópica y, por encima de 20 eosinófilos/campo, patognomónico de esofagitis eosinofílica(44).
El aspecto endoscópico del esófago puede ser muy orienta-tivo de esta entidad cuando se visualiza el aspecto típico de “tra-queatización” de todo el esófago, con apariencia del mismo en forma de anillos concéntricos (Figura 1). Cuando el proceso lleva tiempo de evolución pueden verse estenosis a cualquier nivel, a diferencia de la esofagitis péptica, en que la estenosis suele loca-lizarse en el tercio inferior. En otras ocasiones, lo que se ve es un exudado algodonoso en forma parcheada, recubriendo la pared esofágica, lo que obliga a hacer el diagnóstico diferencial con una esofagitis por Candidas, correspondiendo histológicamente este exudado a acúmulos de eosinófilos (Figura 2). Por último, en otros pacientes pueden no existir alteraciones macroscópicas(43).
La gastritis y gastroenteritis eosinofílicas
En 1970, Klein clasificó las enteropatías eosinofílicas según el grado de infiltración de eosinófilos: limitado a la superficie de la mucosa, con afectación de la muscularis mucosa o con pene-tración en la subserosa. La forma mucosa de la gastroenteritis eosinofílica se caracteriza por vómitos, dolor abdominal, diarrea –en ocasiones, con hematoquecia–, anemia ferropénica, malab-sorción, enteropatía pierde-proteínas y retraso del crecimiento. La forma en la que la afectación progresa a la muscularis mucosa cursa con síntomas obstructivos similares a los de la estenosis pilórica. La forma subserosa ocurre en una minoría de pacien-tes y se caracteriza por la presencia de exudación con edema y ascitis con una elevada eosinofilia periférica en relación a las otras formas clínicas(31).
El diagnóstico histológico de las gastritis y gastroenteritis eosi-nofílicas es más complicado que en el caso de las esofagitis, dado que en el intestino delgado el nímero de eosinófilos varía de una persona a otra. En algunas regiones (íleon terminal, colon ascen-dente y recto) los eosinófilos pueden alcanzar recuentos de hasta 20 eosinófilos/campo en el microscopio de alta resolución y, ade-más, la lesión puede ser parcheada. La mayoría de los pacientes con gastroenteritis eosinofílica tienen más de 10 eosinófilos por campo en el microscopio de alta resolución en la biopsia de antro gástrico o duodenal, especialmente si se encuentran entre las glándulas gástricas o infiltran las criptas de la mucosa intestinal. En cualquier caso, antes de hacer el diagnóstico, es nece-sario excluir otras causas de eosinofilia como una infección por Helicobacter pylori en el caso del estómago, una parasitosis y, sobre todo, una enfermedad inflamatoria intestinal en el caso de existencia de enteropatía.
Esofagitis Esofagitis por RGE eosinofílica Historia clínica de alergia Rara Frecuente Eosinofilia periférica No Frecuente pHmetría intraesofágica Patológica Normal Endoscopia con traqueatización Rara Habitual de esófago
Infiltración de eosinófilos < 10/campo* > 20/campo*
Respuesta a IBP Buena Escasa
Terapia con corticoides Ineficaz Eficaz Dieta de exclusión Ineficaz Eficaz
*En microscopio de alta resolución. IBP: inhibidores bomba de protones; RGE: reflujo gastroesofágico.
TABLA III. Aspectos clínicos y endoscópicos diferenciales entre esofagitis por RGE y esofagitis eosinofílica(31)
FIGURA 1. Esofagitis eosinofílica. Imagen de endoscopia, anillos concéntricos, aspecto de traqueatización de todo el esófago.
FIGURA 2. Esofagitis eosinofílica. Imagen de endoscopia con afectación del esófago por lesiones en punteado blanque-cino de aspecto algodonoso que corresponde en la histolo-gía a acumulación de eosinófilos.
La proctocolitis eosinofílica
La presencia de acúmulos de eosinófilos en el colon se obje-tiva en una gran variedad de patologías entre las que se inclu-yen infecciones, reacciones por fármacos, vasculitis y la enfer-medad inflamatoria intestinal. También se objetivan en el contexto de la gastroenteritis eosinofílica, o bien se pueden encontrar con una afectación exclusiva del colon en la proctocolitis eosinofí-lica. La proctocolitis eosinofílica también se denomina colitis alér-gica y proctocolitis inducida por proteínas de la dieta, y es la causa más frecuente de sangrado en heces en el primer año de vida. En contraste con la esofagitis y la gastroenteritis eosi-nofílicas, en la colitis eosinofílica no se encuentran datos de la existencia de un mecanismo mediado por IgE. Se relaciona con las proteínas de la leche, pero es muy poco frecuente encontrar pruebas cutáneas o IgE especifica frente a un alimento. En algu-nos estudios se ha apuntado la posible existencia de un meca-nismo mediado por células T(4,31). Por estos motivos, las caracte-rísticas clínicas de esta entidad se describen más adelante en este capítulo, con el resto de reacciones no mediadas por IgE indu-cidas por proteínas de la dieta.
Aunque poco frecuente, existe otra forma de presentación de la proctocolitis eosinofílica, en el adolescente y el adulto joven(4), en la que generalmente no se puede relacionar con nin-gún alimento y quizás constituya una entidad diferente(31).
Diagnóstico alergológico
Aún son pocos los estudios en los que se valoran la rentabi-lidad de las pruebas alérgicas en las enteropatías eosinofílicas, por lo que no se dispone de una metodología suficientemente estandarizada para el diagnóstico etiológico de estas enferme-dades. La metodología diagnóstica que hay que aplicar para identificar si la hipersensibilidad a un alimento es la responsable es la misma para cualquier edad del paciente y para la gastro-enteritis eosinofílica o la esofagitis eosinofílica. Sin embargo, la implicación de la alergia a alimentos en los pacientes con gas-troenteritis eosinofílica ha sido menos investigada que en la eso-fagitis eosinofílica. Parece que el valor de la determinación de la IgE sérica específica y de las pruebas cutáneas con alérgenos es aún más limitado en la gastroenteritis que en la esofagitis eosinofílica. No existe una única prueba que pueda identificar los alérgenos de alimentos responsables de estas enfermedades. Para llegar al diagnóstico de alergia a los alimentos en estos pacientes, primero se debe intentar identificar los alimentos que puedan ocasionar la clínica mediante una historia clínica deta-llada y dirigida. El estudio de sensibilización a alimentos mediada por IgE se realizará mediante pruebas intraepidérmicas (prick) o la detección de IgE específica sérica. También se utiliza la prueba cutánea del parche con alimentos. Sin embargo, la presencia de sensibilización a un alimento determinado no implica que sea el responsable de la patología y para llevar a cabo el diagnóstico definitivo, se requiere una confirmación mediante endoscopia de mejoría con la dieta de exclusión y reproducción de la clínica tras una prueba de provocación con el alimento.
La aplicación de la prueba epicutánea para detectar una sen-sibilización a alimentos en los pacientes con enteropatías
eosi-nofílicas se basa en los resultados positivos obtenidos en pacien-tes con dermatitis atópica(45-47). Isolauri y Turjanmaa(46) estudia-ron la utilidad de la prueba epicutánea en la dermatitis atópica, y encontraron que el 80% de los pacientes con reacciones diges-tivas tardías (vómitos y diarrea), después de la prueba de pro-vocación con alimentos, tenían una prueba del parche con ali-mentos positiva, mientras que sólo el 25% tenían pruebas intraepidérmicas positivas, por lo que sugirieron que la prueba del parche podía detectar mejor una alergia gastrointestinal por alimentos.
Spergel y cols.(15)detectaron que 19 de 26 pacientes con eso-fagitis eosinofílica presentaban pruebas intraepidérmicas positi-vas. Los alimentos que resultaron con más frecuencia positivos en las pruebas intraepidérmicas fueron la leche, huevo, cacahuete, marisco, guisante, ternera, pescado, centeno, tomate y trigo. Los pacientes presentaban pruebas intraepidérmicas positivas con una media de 2,7 ± 3,3 alimentos (rango 0-13 alimentos). Veintiún pacientes presentaban una prueba del parche positiva y cinco tenían negativas estas pruebas, incluido un paciente que también tenía negativas las pruebas intraepidérmicas. Los ali-mentos que con más frecuencia indujeron un parche positivo fueron: huevo, leche, trigo, maíz, ternera, soja, centeno, pollo, avena y patata. Los pacientes tuvieron resultado positivo a una media de 2,7 ± 1,8 alimentos (rango 0-7 alimentos). Fueron posi-tivos un total de 68 alimentos en prueba intraepidérmica en 19 pacientes y un total de 67 alimentos en las pruebas del par-che en 21 pacientes. Sólo en 14 pacientes fueron positivos las dos pruebas (huevo: 4, leche y maíz: 3, trigo: 2, ternera y avena: 1). En este estudio, la combinación de estas dos pruebas mejoró el diagnóstico en el 75% de los pacientes. Los autores encon-traron que la eliminación de los alimentos identificados mediante las pruebas intraepidérmicas y/o los parches epicutáneos, pro-dujo una resolución completa en 18 pacientes (70%). También mejoró la infiltración eosinofílica en la biopsia de esófago, a la vez que los síntomas clínicos. Los pacientes que continuaron con síntomas y eosinófilos en la biopsia, mejoraron con una dieta elemental. Dos pacientes no terminaron el estudio.
Es importante reseñar que, ni el método de realización, ni la interpretación de la prueba epicutánea con alimentos en pato-logías distintas de la dermatitis de contacto, están estandariza-dos, por lo que su rentabilidad en las enteropatías eosinofílicas es aún más incierta que la detección de IgE específica frente a alérgenos. Cuando la prueba epicutánea con alimentos esté ade-cuadamente estandarizada, probablemente tenga más utilidad en el diagnóstico de una alergia a los alimentos con manifes-tación tardía, como la esofagitis eosinofílica.
Para llegar a un diagnóstico etiológico definitivo de la eso-fagitis eosinofílica se recomienda realizar una dieta de exclu-sión de los alimentos a los que el paciente está sensibilizado, detectados mediante pruebas intraepidérmicas o pruebas del parche positivas. Si la eliminación de los alimentos positivos lleva a la resolución de los síntomas, entonces los alimentos deben ser añadidos a la dieta con intervalos de uno cada 5-7 días, ya que la reacción no es inmediata. La provocación o reintroduc-ción del alimento, al ser una reacreintroduc-ción tardía, puede ser
domi-ciliaria y progresiva porque, aunque se detecte IgE específica, los pacientes no suelen presentar reacciones graves. Sólo si por la historia clínica se confirma una reacción inmediata mediada por IgE, la introducción del alimento se realizará supervisada por personal entrenado, en un centro sanitario y, preferible-mente, en forma enmascarada y ciega. Si la eliminación del ali-mento positivo no lleva a la resolución de los síntomas en 4 semanas, habría que instaurar una dieta elemental de amino-ácidos durante 4 semanas, seguida de la reintroducción de alimentos individuales cada 5 a 7 días. Si el paciente está sibilizado a múltiples alimentos o no se detecta ninguna sen-sibilización, se puede realizar de inicio una dieta elemental y seguir la pauta de reintroducción indicada en la Tabla IV. En oca-siones, los pacientes no responden a la dieta de exclusión de alimentos concretos y sí a las dietas elementales con fórmulas basadas en aminoácidos. Por último, se deben realizar endos-copias repetidas con biopsia para confirmar la normalidad o la alteración de la histología(31). En las gastroenteritis eosinofí-licas se recomienda una reintroducción más lenta de los alimen-tos. Está indicado un intervalo de 3 semanas entre la reintro-ducción de cada grupo de alimentos y la endoscopia se debería realizar para identificar la remisión o reagudización de la enfer-medad. Diferentes estudios han demostrado la resolución de los síntomas y la disminución de los eosinófilos en la biopsia esofágica tras la dieta de exclusión. Sin embargo, pocos han publicado los resultados de seguimiento tras la reintroducción de los alimentos.
Posiblemente, en un futuro, cuando se estandaricen las pruebas y se determine la rentabilidad real de cada una de ellas, la combinación de pruebas cutáneas, IgE sérica específica y prueba de parche con alimentos pueda reducir la necesidad de la prueba de provocación en la enfermedad eosinofílica gas-trointestinal.
Tratamiento Dieta de exclusión
Cuando se identifica a un antígeno alimentario como el res-ponsable del cuadro clínico, la primera línea de tratamiento debe ser la eliminación del alimento(48). Cuando las pruebas alérgi-cas no pueden detectar un alimento como el responsable del cuadro, se debe realizar una dieta de eliminación de los alimen-tos más antigénicos y más frecuentemente implicados (leche, huevo, soja, cacahuete, trigo, cereales, patata y pollo). Cuando fallan estos tratamientos dietéticos(36), la utilización de dietas estrictas con fórmulas elementales de aminoácidos, suele ser efectiva para la resolución de los síntomas clínicos y la eosino-filia tisular. Esta dieta también está indicada de inicio cuando el paciente está sensibilizado a múltiples alimentos.
Según lo establecido por Kelly y cols.(5)y Markowitz y cols.(36), el uso de las dietas de exclusión de los alimentos a los que el paciente está sensibilizado y, sobre todo, la dieta elemental, mejoran rápidamente la clínica y la histología de los pacientes con esofagitis eosinofílica. Las fórmulas elementales suelen tener mal sabor, por lo que se suelen administrar por vía ente-ral con sonda nasogástrica. La dieta con fórmula elemental puede contener también agua, fruta (manzana, uvas, etcétera) y zumos. La utilización de estas dietas son necesarias para el diagnóstico, pero también resuelve, en algunas ocasiones, la inflamación mucosa. Los síntomas en la esofagitis eosinofí-lica suelen desaparecer a los 10 días y la histología mejora a las 4 semanas(31). La resolución de los síntomas en la gastroen-teritis eosinofílica puede requerir algo más tiempo, de 3 a 8 semanas tras la eliminación del alimento y hasta 12 semanas para la normalización de la histología intestinal(4). Aunque la alimentación enteral con fórmulas elementales mediante sonda nasogástrica no es bien admitida por el paciente ni sus padres, hay que tener en cuenta que puede evitar los riesgos de otros tratamientos. Además, los alérgenos de los alimentos son los únicos agentes etiológicos que se han implicado en la esofa-gitis eosinofílica por lo que su evitación en la dieta puede curar la enfermedad en muchas ocasiones(48). Por el contrario, los tratamientos no etiológicos como los corticoides pueden mejo-rar la enfermedad y los síntomas pero, si no se evita el antí-geno responsable, la enfermedad recurre al suspender el tra-tamiento.
Antes de ir introduciendo alimentos en la dieta se debe rea-lizar endoscopia para confirmar que el esófago se ha recupe-rado tras la exclusión de los alimentos. Si la histología es normal se pueden comenzar a introducir las hortalizas y terminar con los alimentos que con más frecuencia se han implicado en la etiología de esta enfermedad (Tabla IV). En los casos en los que se confirma mediante historia clínica, pruebas alérgicas y biop-sia que la sensibilización alérgica a un alimento es la responsa-ble de la esofagitis eosinofílica, el alimento debe ser evitado durante un periodo de tiempo más prolongado. Se debe reali-zar una biopsia periódicamente para determinar si la enferme-dad se ha resuelto o ha empeorado. Cuando la enfermeenferme-dad ocu-rre en la infancia y se identifica una sensibilización específica a alimentos, es más probable que se resuelva.
A B C D
Hortalizas Cítricos Legumbres (lenteja, Maíz garbanzo, alubia
y haba)
Frutas no cítricos Frutas Arroz Guisantes (salvo melón) tropicales
Melón Carnes (salvo ternera) Trigo Pescados/mariscos Ternera cefalópodos
Frutos secos Cacahuete (excepto cacahuete)
Soja Huevos Leche
Empezar a introducir los alimentos desde la columna A hasta la D, desde el primero de la columna al último (modificada de ref. 31).
TABLA IV. Esquema de introducción de los alimentos en la esofagitis eosinofílica
Tratamiento farmacológico Esofagitis eosinofílica
El tratamiento con antagonistas-H2 o con inhibidores de la bomba de protones, aunque temporalmente puede mejorar los síntomas, no es efectivo en la esofagitis eosinofílica.
El tratamiento antiinflamatorio más utilizado son los corti-coides sistémicos. Liacouras y cols.(33)demostraron la eficacia de la prednisolona a dosis de 1,5 mg/kg/día administrada en dos dosis durante 4 semanas, disminuyendo progresivamente la dosis durante 6 semanas más. Al año de tratamiento, la mitad de los pacientes permanecían sin síntomas. Los que recayeron res-pondieron en su mayoría al tratamiento con exclusión de alér-genos alimentarios.
Una buena alternativa es el tratamiento tópico con corticoi-des, fluticasona o beclometasona inhaladas dentro de la boca y deglutidas posteriormente sin utilizar cámara de aerosol. La efi-cacia del tratamiento tópico con corticoides ha sido demostrada en un estudio realizado por Teitelbaum y cols.(34), quienes trata-ron a 15 pacientes con fluticasona deglutida a dosis de 440 µg dos veces al día con mejoría clínica y en la endoscopia en 13 de ellos, demostrando, además, una disminución de los niveles de eosinófilos y células CD8 en el esófago proximal y distal tras la terapia.
El tratamiento tópico con fluticasona es bien tolerado y no presenta efectos secundarios a largo plazo. Sin embargo, se han comunicado dos casos de sobre-infección por Candida en el esó-fago tras el tratamiento(49).
Recientemente, se ha utilizado con éxito en el tratamiento de dos niños pequeños una solución de budesonida en forma de gel que facilita la administración de la terapia tópica(49).
Otro tratamiento alternativo en el caso de fracasar la ante-rior medicación es el montelukast, un antileucotrieno empleado con éxito en el tratamiento del asma y de otras enteropatías eosi-nofílicas(42). Por último, una anti-interleucina 5, el mepoluzimab, aunque todavía en fase de experimentación y no utilizada en niños, pero que ha demostrado eficacia en síndromes hipereo-sinofílicos, constituye un potencial terapéutico(50,51).
Gastritis y gastroenteritis
En las formas en que no se consiga la remisión con las die-tas de exclusión y las formulas elementales, es necesario utilizar corticoides tópicos o sistémicos. En el caso de una afectación del íleon terminal es posible la utilización de tabletas de bude-sonida con cubierta entérica que actúan localmente sobre esa zona y el colon. Si la afectación es extensa, puede ser necesario recurrir a corticoides sistémicos y, en determinados casos, a inmu-nosupresores como la 6-mercaptopurina(4). Los compuestos como el cromoglicato o el montelukast no han demostrado ninguna utilidad.
Proctocolitis
En los niños afectados en el primer año de vida la retirada del alimento de la dieta resuelve la clínica. Los individuos adul-tos rara vez responden a la dieta y tampoco son de utilidad el cromoglicato ni los antihistamínicos ni el montelukast(4). Se han
utilizado antiinflamatorios y corticoides sistémicos o tópicos con éxito. En los casos refractarios se utiliza alimentación intrave-nosa e inmunosupresores (azatioprina y 6 mercaptopurina). Pronóstico
La historia natural de la esofagitis eosinofílica no se conoce bien todavía. No es excepcional, cuando se diagnostica a un niño, que exista un antecedente familiar, en uno de los padres, de disfagia y estenosis esofágica. Parece, por tanto, que la eso-fagitis eosinofílica no tratada conlleva complicaciones importan-tes. Puede haber riesgo de desarrollar esófago de Barret, sobre todo si coexiste RGE. Además, los pacientes con esofagitis eosi-nofílica tienen un elevado riesgo de desarrollar otras formas de enteropatía eosinofílica a lo largo de la evolución.
La colitis eosinofílica que se presenta en el primer año de vida tiene muy buen pronóstico, con evolución a la resolución del cuadro en uno o dos años. El pronóstico de la colitis eosino-fílica de comienzo en el adolescente y adulto es desconocido.
Se desconoce la historia natural de las gastroenteropatías. En cualquiera de los casos son enfermedades crónicas, que requie-ren revisiones periódicas y obligan a un seguimiento del paciente. Solamente en el caso de que la enfermedad se presente en la época de lactante como consecuencia de una alergia a alimen-tos concrealimen-tos específica podemos estar seguros de la buena evo-lución en etapas posteriores de la vida.
Manifestaciones gastrointestinales inducidas por proteínas de la dieta
La alergia a los alimentos representa una respuesta anómala del sistema inmunológico frente a los alérgenos de los alimen-tos. La inmadurez de los componentes de la barrera intestinal y del sistema inmunológico reduce la eficacia de la protección frente a los antígenos alimentarios en el niño, situación que puede jugar un papel determinante en la gran frecuencia de enfermedades gastrointestinales y alergia a los alimentos que aparecen en los primeros años de vida. Por lo tanto, las proteí-nas de los alimentos más comúnmente implicadas en las enfer-medades inducidas por proteínas de la dieta son: de la leche de vaca, la caseína, la α lactoalbúmina y la β lactoglobulina; del huevo, la ovoalbúmina y el ovomucoide; y de la soja, la 2S-glo-bulina y la lecitina(2,3). La sensibilización a estas y otras proteínas de la dieta interviene en las diversas entidades clínicas (Tabla V). El sistema gastrointestinal se caracteriza por tener un sistema inmune asociado denominado GALT (gut associated lymphoid tissue), constituido por un sistema linfático organizado: las pla-cas de Peyer en el intestino delgado y en el colon, y los ganglios linfáticos. Un sistema linfoide difuso localizado en la lámina pro-pia y en el epitelio intestinal, y constituido fundamentalmente por linfocitos T, B y NK, macrófagos, mastocitos y eosinófilos. Estas estructuras tienen unas características adaptadas para sepa-rar el organismo de la agresión del medio externo. La mucosa digestiva actúa como primera línea de defensa para proteger de la entrada de patógenos y prevenir la activación de reacciones inmunes inadecuadas frente a los antígenos de la dieta. Estos antígenos atraviesan esta barrera mediante endo/exocitosis en
las que desempeñan un papel importante los lisosomas intrace-lulares. El enterocito puede actuar como célula presentadora de antígeno mediante su membrana basolateral, interaccionando con los receptores específicos de las células T. En el interior del enterocito, las proteínas sufren cambios (carboxilaciones, desa-minaciones, etc.) que disminuyen su potencial antigénico. Sin embargo, en ocasiones, este proceso transforma las proteínas en antígenos capaces de desencadenar la activación de este sis-tema inmune local y el inicio de la alergia gastrointestinal(3). La liberación de mediadores inflamatorios condiciona la aparición de las respuestas subagudas y crónicas en el tracto gastroin-testinal, que caracterizan las sensibilizaciones a alimentos no mediadas por IgE(52).
Se han descrito varios cuadros clínicos relacionados con la hipersensibilidad a alimentos mediada por células (Tabla V)(52-54). La enfermedad celiaca tiene unas características específicas, es una intolerancia a las proteínas del gluten, que se mantiene a lo largo de toda la vida con unos marcadores inmunológicos y gené-ticos propios y un diagnóstico anatomopatológico. Sin embargo, las manifestaciones gastrointestinales inducidas por proteínas de la dieta son trastornos clínicos en general transitorios, más frecuentes, aunque no exclusivos, del lactante, con síntomas y signos que se superponen y que tienen una repercusión varia-ble en el estado nutricional del paciente. Hay que tener en cuenta que los mecanismos inmunológicos implicados en la patogéne-sis de estas entidades no son bien conocidos. Las lesiones ana-tómicas que se pueden observar en el intestino son de locali-zación e intensidad variables, e, incluso, en algunos casos no existen. No se dispone de métodos de laboratorio o bioquímicos con suficiente rendimiento diagnóstico en términos de sensibi-lidad y especificidad. Los antígenos más frecuentemente impli-cados son las proteínas de la leche de vaca, pero se han
relacio-nado con otros alimentos, como la soja, huevo, arroz, pollo, pes-cado y otros, en asociación o no con la leche de vaca. La impli-cación del alimento en la enfermedad se realiza en muchas oca-siones mediante provocación oral y por la evolución clínica. Proctocolitis inducida por proteínas de la dieta
El síndrome de proctitis o proctocolitis por proteínas de la dieta en niños se describe por primera vez en 1982 en 6 niños(54). Puede aparecer desde el primer día de vida, siendo la edad media de presentación el segundo mes de la vida(52,54). Las proteínas de la leche de vaca y, con menor frecuencia, las proteínas de la soja, son los alimentos más comúnmente implicados. Puede aparecer en niños alimentados con hidrolizados de caseína. En el momento del diagnóstico, más del 50% de los niños estaban con lactan-cia materna exclusiva(52). Esta entidad puede ser familiar.
Clínicamente, se caracteriza por la presencia de sangrado rectal, habitualmente con unas heces normales o algo blan-das. El comienzo suele ser gradual e inicialmente errático y, pro-gresivamente, se hace más frecuente, hasta aparecer en la mayo-ría de las deposiciones. Aun así, el sangrado suele ser escaso y la anemia es rara. Las manifestaciones como vómitos, diarrea o afectación sistémica suelen estar ausentes, a diferencia de la enteropatía y la enterocolitis por proteínas de la dieta. Los pacien-tes suelen tener buen estado general sin presentar aspecto de enfermedad(52).
El mecanismo patogénico no está aclarado, no parece estar asociado a un mecanismo de hipersensibilidad del tipo I. Las pruebas cutáneas y la determinación de IgE específica frente a los alimentos suelen ser negativas, excepto en algunos casos en los que el niño padezca una enfermedad atópica añadida(52).
El porqué de la afectación exclusiva en el recto y colon dis-tal no se conoce. La leche materna contiene mínimas
cantida-Entidad Proteínas implicadas Características Historia natural
Enteropatía Leche de vaca, soja, Edad: variable, 0-2 años La mayoría se
asociada cereales, huevo, Síntomas: diarrea, vómitos, mal-absorción, distensión abdominal, resuelve a los 2-3
a proteínas pescado anorexia, pérdida de peso, esteatorrea años
de la dieta Diagnóstico: endoscopia y biopsia intestinal. Respuesta a la dieta de
exclusión. Prueba de provocación
Enterocolitis Leche de vaca, soja, Edad: 1 día-1 año. Puede ocurrir en niños mayores 50% se resuelven a
asociada arroz, trigo, pollo, Síntomas: diarrea, vómitos tardíos, pérdida de peso, anemia, hipotensión los 18 meses, 90%
a proteínas pescado, frutos secos Diagnóstico: la dieta de exclusión resuelve los síntomas en 24-72 h. a los 36 meses
de la dieta Provocación: vómitos (1-4 horas), diarrea (5-8 horas), hipotensión (15%) Soja: evolución
más prolongada
Proctocolitis Leche de vaca, soja Edad: 1 día-6 meses. La mayoría: 2-8 semanas En la mayoría se
asociada (60% lactancia Síntomas: heces con sangre (escasa), a veces, moco. Sin otros síntomas resuelve en el
a proteínas materna exclusiva) Diagnóstico: endoscopia y biopsia del colon (colitis eosinofílica). primer año
de la dieta Respuesta a la dieta de exclusión
Enfermedad Gluten (trigo, Edad: cualquiera una vez que se ingiere gluten en la dieta Toda la vida
celiaca cebada, centeno) Síntomas: digestivos (mal-absorción) y extra-digestivos. Puede ser silente
Diagnóstico: anticuerpos anti-endomisio y anti-transglutaminasa, biopsia intestinal, HLA-DQ2/DQ8
des de proteínas de vaca, por lo que la dosis de antígeno que da lugar a la enfermedad debe ser muy baja. Los síntomas apa-recen pocas horas después de la toma, por lo que se ha espe-culado con una implicación de la respuesta celular e, incluso, con la participación de inmunocomplejos.
En la endoscopia, el examen del colon demuestra en muchos pacientes una colitis difusa o focal, con eritema, edema y ero-siones. Esta entidad se ha denominado también colitis eosinofí-lica por los hallazgos histológicos que habitualmente se encuen-tran. La biopsia de la mucosa cólica revela la presencia de una moderada inflamación aguda con una marcada infiltración por eosinófilos del epitelio, lámina propia y a veces de la muscularis mucosae. Con frecuencia, se observan abscesos crípticos forma-dos por eosinófilos y neutrófilos. Es frecuente la hiperplasia nodu-lar linfoide, sobre todo en el recto pero puede extenderse al colon(55).
El diagnóstico se realiza mediante la demostración de las lesiones en la biopsia cólica tomada en el curso de una rectosig-moidoscopia y la relación con el alimento por la respuesta clí-nica a la eliminación del mismo. La resolución del sangrado se produce en las 48-72 horas de comenzar la dieta(52). En estos casos, la leche de vaca es el alimento implicado con mayor fre-cuencia, pero también se han descrito como agentes el huevo, la soja y el maíz. En los niños con lactancia materna es la madre la que deberá hacer una dieta estricta sin leche de vaca. En los niños con fórmulas adaptadas éstas se sustituyen por hidroli-zados y, en algunos casos, pueden ser necesarias las fórmulas elementales(52). La prueba de provocación induce la reaparición de sangre en las heces a las 72 horas(55).
Si no se produce resolución de la clínica tras la retirada de la proteína causal, se debe realizar un diagnóstico diferencial que incluye causas como la proctitis infecciosa, la fisura anal y la hiperplasia nodular linfoide del colon y recto, que puede ocurrir sin una causa alérgica demostrada(56).
El tratamiento es la dieta de exclusión para la madre en el caso de lactancia materna y los hidrolizados de proteína en los niños alimentados con fórmulas. A veces es necesario el uso de dietas elementales a base de aminoácidos si los hidroliza-dos no resuelven el sangrado(52,54).
El pronóstico es excelente cuando la enfermedad aparece en el primer año de vida, se desarrolla tolerancia en la mayoría de los casos entre el primero y el tercer año de vida, permitiéndose la reintroducción de la proteína causal. Algunos autores han señalado esta entidad como un factor que predispone para otras patologías digestivas, pero en niños seguidos a más largo plazo no se ha demostrado mayor riesgo de alergia ni desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal(52-54).
Enterocolitis inducida por proteínas de la dieta
La enterocolitis inducida por proteínas de la dieta es una enti-dad que se presenta en los primeros 12 meses de la vida(57), aun-que puede producirse de forma temprana en el cambio de lac-tancia materna a laclac-tancia con leche de vaca. Es más frecuente en las niñas. Los síntomas observados son similares a los de la enteropatía, pero más graves, ya que afecta al intestino grueso
y al delgado, de ahí el término “enterocolitis”. Su clínica más común suele ser la diarrea progresiva, sangrado rectal, vómitos, distensión abdominal, irritabilidad, anemia y retraso en el creci-miento, pudiendo evolucionar hacia una deshidratación con aci-dosis y letargo que, en ocasiones, se confunde con una sepsis(57,58). Las proteínas más frecuentemente implicadas son las de la leche de vaca, la leche de soja y, a veces, incluso los hidroliza-dos de caseína. En edades más avanzadas (15-36 meses) los ali-mentos implicados suelen ser el trigo u otros cereales, como el arroz, el huevo, el pollo o el pescado(59,60). También puede apa-recer en los primeros días de la vida, secundaria a las proteínas de la dieta materna, que pasan a través de la leche.
Su fisiopatología no está definida. Van Sickle y cols.(61) obser-varon in vitro un aumento de los linfocitos cuando ponían en contacto la sangre de los pacientes con la proteína causal, algo que no sucedía con los controles. Posteriormente, Hoffman(62) demostró que este aumento no era estadísticamente significa-tivo, no pudiéndose emplear esta prueba para diferenciar a los pacientes afectos de los sanos. Sin embargo, los estudios recien-tes han puesto de manifiesto la importancia de los linfocitos T en la respuesta inmunológica frente a la leche con la producción del TNFa como origen de la alteración sistémica que se produce. Heyman y cols.(63) demostraron cómo el TNFα provoca un aumento de la permeabilidad intestinal, contribuyendo al paso de antígenos que activan a los linfocitos específicos. Por otro lado, se ha demostrado que el receptor de la citocina TGFβ1, encargada de proteger la barrera epitelial de los antígenos exter-nos, está disminuido en la biopsia de duodeno de estos pacien-tes(64). En definitiva, aún se necesitan más estudios para diluci-dar la base inmunológica de esta patología y conocer el papel que juegan el TNFα y el TGFβ1.
En el laboratorio se pueden encontrar datos que indican afec-tación del intestino delgado, entre ellos una anemia no muy importante, pero progresiva, leucocitosis e hipoproteinemia, hallazgos que pueden ayudar al diagnóstico. El estudio de las heces mostrará una afectación del colon con la presencia de san-gre, la existencia de neutrófilos junto con la elevación, en algu-nos pacientes, de la a-1 antitripsina fecal característica de las enteropatías pierde-proteínas(52,57).
En la enterocolitis no se detectan anticuerpos de la clase IgE frente a la proteína causal, siendo las pruebas cutáneas y la deter-minación de IgE específica negativas. Sin embargo, un pequeño grupo de pacientes pueden tener una respuesta de anticuerpos IgE en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento, y en estos pacientes existe un riesgo añadido de una reacción inmediata del tipo I. Por este motivo se ha propuesto su deter-minación durante el seguimiento de estos pacientes ya que, aun-que se desconoce el papel aun-que pueden jugar en su fisiopatolo-gía, éste no se descarta(65). Los parches epicutáneos no han sido suficientemente evaluados en esta entidad(2).
En la mayoría de los casos el diagnóstico es clínico, por lo que en muchas series no hay datos de la anatomía patológica(65). Cuando se realiza una endoscopia con biopsia se encuentra un aumento de las células inflamatorias en la lámina propia, con predominio de células plasmáticas, hiperplasia nodular linfoide
e incremento de los eosinófilos (formando abscesos) en las crip-tas. En el intestino delgado se observa edema, inflamación aguda y atrofia moderada de las vellosidades.
En esta entidad se puede reproducir el cuadro mediante la provocación oral con la proteína implicada. Powell(66,67) desarro-lló un protocolo de provocación en el cual, tras la estabilización clínica y la retirada de la dieta del alimento sospechoso durante al menos 2 semanas, se procedía a la provocación con la pro-teína sospechosa a la dosis de 0,6 g/kg de peso administrada en una única toma. La clínica aparece antes de las 12 horas siguien-tes (en general, a las 2 horas) con síntomas abruptos como vómi-tos que aparecen entre 1 y 4 horas y diarrea entre las 5 a 8 horas siguientes. Hasta el 20% de los pacientes presentan hipotensión y puede desencadenarse un choque vascular, por lo que la pro-vocación oral se debe realizar siempre en un centro hospitala-rio, bajo supervisión médica y personal entrenado y, preferible-mente, con una vía intravenosa(65). Se objetiva leucocitosis en sangre periférica y, en las heces, sangrado, aumento de los leu-cocitos y eosinófilos(65). Según este protocolo, se ha confirmado la implicación en el cuadro de la leche, soja, pollo y arroz(54).
El tratamiento de la enterocolitis es la eliminación de la dieta del antígeno causante durante un intervalo de meses o, a veces, de años. En el caso de la leche, se debe tener en cuenta la gran frecuencia con que se presenta la clínica también con la soja, por lo que se prefieren los hidrolizados de caseína y la mayoría de los pacientes responden, si bien algunos de ellos requieren el uso de fórmulas elementales. Se recomienda retrasar la intro-ducción del resto de alimentos sólidos a estos niños. El trata-miento de las reacciones agudas por reexposición inadvertida requiere la utilización de líquidos y esteroides(65).
En general, en el 50% de los pacientes la hipersensibilidad se resuelve a los 18 meses de vida y, en el 90%, a los 36 meses. Puesto que la resolución de la clínica debe ser confirmada mediante provocación, ésta debe ser realizada con los medios antes indicados(68).
Enteropatía inducida por proteínas de la dieta
La enteropatía asociada a las proteínas de la dieta puede apa-recer en los dos primeros años de vida, pero la mayoría de los niños desarrollan síntomas en los primeros 12 meses de vida(3,52). Por lo tanto, son niños algo mayores y presentan una clínica más larvada que los que padecen una enterocolitis. No existen ante-cedentes familiares previos de alergia a las proteínas de la leche de vaca con mayor frecuencia que en la población general. La presencia de eccema en la serie más extensa fue sólo ocasional(69). En las primeras descripciones de esta enfermedad el alimento implicado fue la leche de vaca. En las pasadas dos décadas se ha confirmado la leche de vaca como la causa más frecuente, pero también se ha demostrado la posible participación de otros alimentos, como la soja y gluten(54,69). Además, en casos aisla-dos se ha comunicado la implicación de huevo, pollo, arroz y pescado(70,71).
Desde el punto de vista clínico, la existencia de diarrea y vómi-tos domina el cuadro, pudiendo evolucionar hacia un síndrome de malabsorción con afectación del desarrollo del niño. A veces
se asocia una enteropatía pierde-proteínas(72,73), favoreciendo la aparición de hipoalbuminemia y edemas. La instauración pro-gresiva de la lesión intestinal explica el comienzo gradual de los síntomas. Sin embargo, en otros niños, debuta bruscamente, simulando una gastroenteritis aguda, por lo que algunos auto-res han postulado que el daño en el intestino delgado ocasio-nado por una infección vírica podría ser el desencadenante de esta enteropatía. En algunos pacientes se ha documentado que, tras una sensibilización previa a las proteínas de la leche de vaca, se desarrolla una enteropatía por soja e, incluso, por gluten(53,54). No se conoce el mecanismo inmunológico por el cual se pro-duce esta enfermedad, si bien los linfocitos T parecen jugar un papel importante. Se ha objetivado mediante análisis inmunohis-toquímico un aumento en la lámina propia de la mucosa del intestino delgado de células CD4+ activadas y de células CD8+ intraepiteliales, que se normalizan con la dieta de exclusión y retornan a los valores previos con la provocación(74). Los estudios inmunohistoquímicos de las biopsias de mucosa intestinal en niños no tratados, o bien tras la reintroducción del alimento, muestran un aumento en la mucosa de anticuerpos no especí-ficos de clase IgA, IgG, IgM e incluso IgE(54). No existe produc-ción de anticuerpos de la clase IgE específicos frente a alimen-tos(75), por lo tanto las pruebas cutáneas y las determinaciones séricas de IgE especifica frente a los alimentos son negativas, a no ser que se asocie una patología alérgica frente a alimentos mediada por IgE(76).
El diagnóstico inicial se basa en los resultados de la biopsia intestinal que pone de manifiesto la enteropatía, y en la res-puesta a la retirada del antígeno de la dieta. La desaparición de los síntomas tras la retirada del alimento implicado y su reapa-rición tras la prueba de provocación confirman el diagnóstico. En algunos casos, se ha corroborado tras la provocación la rea-parición de la clínica con los hallazgos anatomopatológicos en la endoscopia y biopsia del intestino delgado(77).
En la biopsia se pueden observar grados variables de atrofia de vellosidades intestinales, hiperplasia de las criptas, aumento de los linfocitos interepiteliales y, a veces, ligera infiltración eosi-nofílica. Las lesiones son parcheadas. Los hallazgos histopatoló-gicos son similares independientemente del alimento implicado(74). El diagnóstico diferencial debe realizarse con enteropatías de otra etiología, especialmente las asociadas a infecciones o parasitaciones y la enfermedad celiaca. Aunque las manifesta-ciones clínicas son muy similares a las de la enfermedad celiaca, en estos pacientes no se detectan anticuerpos antigliadina, antien-domisio ni antitransglutaminasa y la retirada del gluten no resuelve los síntomas. Una diferencia importante con respecto a esta enfermedad es que, en la mayoría de estos niños, la enteropa-tía por proteínas de la dieta se resuelve entre los 12 y 24 meses de vida y sólo en raras ocasiones persiste en edades superio-res. Su persistencia en la edad adulta es posible, pero la preva-lencia de este hecho es desconocida(78).
El tratamiento consiste en la identificación del antígeno y su retirada de la dieta. La retirada indiscriminada de alimentos se considera una mala práctica. El momento de reintroducción de la proteína no es fácil de determinar ya que no existen
marca-dores específicos que indiquen la tolerancia del alimento impli-cado. La realización de una prueba de provocación oral será la que determine la resolución de la enteropatía. En los casos en que se mantiene la sensibilización tras la provocación no se obje-tivan datos de reacción inmediata, pero reaparecerá nuevamente la clínica inicial(54).
En el caso de que el alimento implicado sean las proteínas de la leche de vaca, el sustitutivo de elección son las fórmulas de hidrolizados extensos de proteínas ya que, con la soja, hasta un 15% de los niños pueden presentar clínica con este alimento. Enfermedad celiaca
La enfermedad celiaca (EC) es una enteropatía de origen inmunológico causada por el gluten del trigo, centeno y cebada en individuos genéticamente susceptibles(79-82). La toxicidad del gluten es permanente y su ingestión desencadena cambios carac-terísticos en la mucosa del intestino delgado. La supresión del gluten de la dieta de estos pacientes resuelve los síntomas y la mayor parte de las alteraciones intestinales. La susceptibilidad al gluten está determinada, en parte, por su asociación a deter-minados HLA de clase II: HLA-DQA1*0501-DQB1*02 (DQ2) y HLA-DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ8). Estos genes, localizados en el cromosoma 6p21.3, codifican glicoproteínas que se unen a péptidos, formando un complejo HLA-antígeno que puede ser reconocido por receptores CD4+ de las células T en la mucosa intestinal. DQ2 está presente en el 86-100% de los pacientes. Casi todos los pacientes sin HLA-DQ2 tienen la molécula DQ8. Aproximadamente el 30% de la población española es DQ2 posi-tiva y se conoce que el desarrollo de la EC es multigénico, siendo imprescindible la presencia de DQ2 o DQ8. El estudio de ambos tiene implicaciones diagnósticas ya que, si bien esta prueba tiene una elevada sensibilidad pero baja especificidad, el valor predic-tivo negapredic-tivo es muy elevado.
Su prevalencia en la edad pediátrica se sitúa entre 1:300/1:80 según las series y puede aparecer en cualquier edad de la vida. Los mecanismos patogénicos todavía son desconocidos. Se considera que es resultado de la interrelación de factores ambien-tales, genéticos e inmunológicos. Al igual que en las entidades anteriormente vistas, son unas proteínas, las prolaminas, deri-vadas de la digestión del gluten (cuando provienen del trigo se denominan gliadinas) las que originan la alteración en la mucosa intestinal. Estos péptidos inmunoactivadores, una vez en la lámina propia de la mucosa intestinal, son modificados por la enzima transglutaminasa (produce una desamidación de la glutamina, que se convierte en ácido glutámico) y son presentados por las células presentadoras (macrófagos, células dendríticas) en el con-texto del heterodímero HLA-DQ2 o HLA-DQ8 a los linfocitos T CD4. Estos linfocitos T CD4 con su receptor especifico frente al gluten reconocen muy eficazmente al péptido desaminado y se activan liberando mediadores de la inflamación (citocinas, IFN, TNF, etc.), responsables de la lesión tisular observada en la mucosa de los celíacos que ingieren gluten en la dieta. La respuesta inmu-nitaria a nivel del epitelio intestinal es mucho más controvertida y conlleva la mediación del sistema inmunitario innato: el glu-ten desencadenaría una reacción inespecífica de estrés en los
entericitos, con una elevada expresión en su membrana de las moléculas MICA y MICB y la producción de interleucina 15. Esta interleucina activaría los linfocitos intraepiteliales que aumenta-rían la expresión de NKG2D y su potencial citotóxico, siendo los responsables de la apoptosis del enterocito.
Existen cuatro formas clínicas de EC: clásica, atípica, silente y potencial.
Forma clásica
Se caracteriza por la aparición de manifestaciones gastroin-testinales que comienzan habitualmente entre los 9 y 24 meses de vida, una vez que se ha introducido el gluten en la dieta. Apa-rece diarrea crónica, distensión abdominal, alteración del cre-cimiento, pérdida del apetito, hipotonía y alteración del carác-ter. Inicialmente existe un aplanamiento en la curva ponderal que termina en pérdida importante de peso. Su evolución puede desencadenar la llamada “crisis celiaca”, que se caracteriza por una diarrea acuosa explosiva con aumento de la distensión abdo-minal, deshidratación, alteración hidroelectrolítica, hipoten-sión y letargia, muy frecuente en el siglo pasado, pero de inci-dencia menor en el momento actual.
Forma atípica
Aparece en niños de mayor edad (2-7 años), siendo las mani-festaciones gastrointestinales típicas casi inusuales y existiendo síntomas como dolor abdominal, meteorismo, vómitos e, incluso, estreñimiento. Las manifestaciones extraintestinales dominan el cuadro, tales como anemia ferropénica resistente al hierro, talla baja, retraso en la pubertad, defectos en el esmalte dental, alte-raciones en las transaminasas, aftas recurrentes o dermatitis her-petiforme (rara en niños).
Forma silente
Se define una EC silente cuando encontramos la enteropa-tía por gluten en un paciente aparentemente asintomático. Es frecuente en familiares de primer grado de enfermos celiacos y en población con enfermedades autoinmunitariass (como los diabéticos insulinodependientes).
Forma potencial
Es la forma diagnosticada en aquellos pacientes que, teniendo los anticuerpos antiendomisio y/o antitransglutaminasa (carac-terísticos de la EC) y existiendo predisposición genética, la biop-sia intestinal es normal o presenta mínimas alteraciones como es el aumento de los linfocitos intraepiteliales.
La EC puede asociarse a otras entidades, algunas de ellas con base autoinmunitaria en su fisiopatología: diabetes mellitus del tipo I, tiroiditis autoinmune, enfermedad inflamatoria intes-tinal, hepatitis autoinmune, síndrome de Down, síndrome de Turner, síndrome de Williams y déficit de IgA. En el suero de los pacientes aparecen unos autoanticuerpos característicos: anti-cuerpos antigliadina (dirigidos frente a la fracción proteica de la gliadina; pueden ser IgA e IgG), anticuerpos antiendomisio (diri-gidos frente a la sustancia intermiofibrilar del músculo liso, son de tipo IgA e IgG) y anticuerpos antitransglutaminasa (IgA).
