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SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍAPRIMER CONSENSO DE LINFOMAS DE HODGKIN – 2016
CONTENIDO Página
PRÓLOGO
Dra. María Alejandra Torres Viera
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1. LH: FISIOPATOLOGÍA y EPIDEMIOLOGÍA
Dra. Carmen Luisa Insausti
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2. LH EN VENEZUELA. EPIDEMIOLOGÍA
Dra. Mercedes Prieto
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3. LH: ASPECTOS HISTOLÓGICOS
Dra. Marie Laure García
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4. LH: ASPECTOS CLÍNICOS
Dr. Marcos Di Stefano
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5. LH: FACTORES PRONÓSTICOS
Dr. Joaquín Inaty Lamillo
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6. LH. EVALUACIÓN POR IMÁGENES: TAC e IRM
Dra. Ana Gascue
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7. LH: EVALUACIÓN POR IMÁGENES: PET/CT
Dra. Aisa Manzo
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8. LH: PRESERVACIÓN DE FERTILIDAD
Dra. Paula Cortiñas Dra. Indira Centeno Dr. Randolfo Medina
33
9. LH: RADIOTERAPIA
Dr. Giuseppe Figurelli
37
10. LH: ESTADIOS TEMPRANOS. ASPECTOS TERAPÉUTICOS Dra. Aixa Müller de Soyano
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11. LH: ESTADIOS AVANZADOS. ASPECTOS TERAPÉUTICOS Dra. Damelis Chiquin
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12. LH: SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO
Dr. Tito Rincón Díaz
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13. LH: TRATAMIENTO RECAÍDOS/REFRACTARIOS Dr. Carlos Mendoza Gaviria
57
14. LH: TRASPLANTE y ESTRATEGIAS POST TRASPLANTE Dra. Mildred Borrego León
61
15. LH: NUEVAS ESTRATEGIAS Dra. María Alejandra Torres Viera
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16. LH: SITUACIONES ESPECIALES Dra. Marisela Morales Guinart
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17. LH: PREDOMINIO LINFOCÍTICO NODULAR Dra. María Alejandra Torres Viera
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APÉNDICE 79
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PRÓLOGOLos últimos 50 años estuvieron signados por un gran progreso en el entendimiento de la biología de la previamente llamada enfermedad de Hodgkin, que se inicia con: 1) Haber comprendido que se trata de una neoplasia de linfocitos B, verdadero Linfoma de Hodgkin (LH); y 2) Haber identificado numerosos factores pronósticos que facilitan el establecimiento de grupos de riesgo independientes, que permiten una terapia más individualizada. Más importante que todo esto, y desde el punto de vista terapéutico, es el hecho de que los Linfomas de Hodgkin avanzados pasaron de ser una entidad incurable a una entidad con altos índices de curabilidad. La quimioterapia ha mejorado de forma gradual, pasando de MOPP a ABVD y más recientemente, la incorporación de BEACOPP escalado, ha conseguido las mayores tasas de curabilidad, aunque ciertamente, con mayor toxicidad. Más recientemente una mejor estratificación del riesgo se impone con la incorporación del PET/CT interino, a través del cual y en un futuro cercano, podremos identificar cuál es el paciente que debería llevarse a esquemas intensificados, y cuál puede ser tratado con estrategias terapéuticas más estándares. Además, los regímenes intensificados como BEACOPP escalado y el PET/CT final han permitido, hoy día, reducir la radioterapia en enfermedad avanzada, minimizando el riesgo futuro de complicaciones tardías.
Incluso, la enfermedad recaída y refractaria en estos 50 años, ha logrado curarse hasta en el 60% de los casos con la incorporación de estrategias de recolecta de células progenitoras hematopoyéticas y trasplante autólogo. Todavía más, el entendimiento de la biología tumoral y el microambiente en los Linfomas de Hodgkin, ha promovido el desarrollo de moléculas terapéuticas blanco a las células de Hodgkin CD30) y al microambiente tumoral (anti-PDL-1), por ejemplo. Esta terapia biológica anti-CD30, brentuximab vedotina, es la primera terapia aprobada para el tratamiento de LH recaídos/refractarios luego de al menos dos regímenes de tratamiento previos, o no susceptibles a trasplante o incluso aquellos recaídos post trasplante autólogo. Con ella aparece por vez primera, la categorización de pacientes que se benefician de estrategias de consolidación o mantenimiento post trasplante, e incluso con esta droga, se abre la posibilidad de terapia “puente” para trasplante alogénico en Hodgkin, considerado en el pasado como un procedimiento extremadamente tóxico y con pobres resultados en esta histología.
Recientemente, los pacientes con muy mal pronóstico refractarios a brentuximab vedotina, consiguen respuestas parciales y completas a estrategias de inmunomodulación del microambiente tumoral, con respuestas globales que superan el 75% (anti PD-L1).
La experiencia de nosotros como equipo médico en este trabajo ha sido profundamente enriquecedora. El Primer Consenso Venezolano de Linfomas de Hodgkin pretende ser
una guía clínica y terapéutica práctica para el ejercicio médico hemato-oncológico de cara al 2016.
Dra. María Alejandra Torres Viera Coordinadora General Caracas, 2016
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LH: FISIOPATOLOGÍA y EPIDEMIOLOGÍADra. Carmen Luisa Insausti
Hematólogo Adjunto de la Unidad de Terapia Celular y Trasplante Hematopoyético del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia. España). Secretaria de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia. España
Introducción1
El Linfoma de Hodgkin (LH) es una enfermedad maligna del tejido linfoide.
Desde el punto de vista histológico se caracteriza por la presencia de las células de Hodgkin (mononucleadas) y/o Reed Sternberg (multinucleadas) (células HRS), en un microambiente de células reactivas no malignas.
La Organización Mundial de la Salud clasifica el LH en dos grandes categorías: El LH de predominio linfocítico nodular (LHPLN) y el LH clásico (LHc). Éste, a su vez incluye cuatro subtipos: Esclerosis Nodular (EN), Celularidad Mixta (CM), Rico en Linfocitos (RL) y Depleción Linfocitaria (DL).
Origen de la célula RS2
Las células HRS co-expresan marcadores de varias líneas hematopoyéticas (linfocitos T y B, células dendríticas, células NK, y células mieloides). De forma constante expresan CD30 y CD40, CD15 en el 75%-85% de los casos y CD20 en aproximadamente 40% de los casos. Igualmente expresan de forma consistente y a alta densidad el factor regulador del interferón (IRF). Este fenotipo inusual y la escasez de las células de HRS en los ganglios linfáticos afectados, hizo que la identificación del origen de las células de HRS fuera muy difícil.
Desde hace aproximadamente una década se sabe que las células HRS se originan a partir de un clon único de linfocitos B del centro germinal (CG), que han sido expuestos a antígenos, que carecen de receptor de linfocitos B funcional (B cell receptor o BCR) y que son resistentes a la apoptosis.
Epidemiología3
El LH representa aproximadamente el 10% de todos los linfomas.
La incidencia del LH varía de acuerdo con el área geográfica y con la edad.
La tasa de incidencia anual ajustada por edad en Estados Unidos es de 2,4 por 100.000 habitantes. La incidencia es particularmente baja en India, Japón y China.
La baja incidencia de LH en asiáticos ha sugerido resistencia genética a la enfermedad, posiblemente asociada con antígenos HLA.
La ocurrencia de LH en los países industrializados revela una distribución bimodal, con un primer pico en la tercera década de la vida y un segundo pico después de los 50 años, siendo los hombres más frecuentemente afectados que las mujeres, para todos los subtipos.
En los países en vías de desarrollo, la enfermedad aparece predominantemente durante la infancia y su incidencia disminuye con la edad.
El subtipo más común entre los adultos jóvenes es EN. La frecuencia del subtipo CM aumenta con la edad, mientras que el EN alcanza un plateau alrededor de los 30 años.
Hay una asociación entre el LH e indicadores de clase social. El LH tipo EN tiende a ser más común en adultos jóvenes de clases socioeconómicas altas, mientras que en las clases
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sociales bajas la variedad más frecuente es CM, en niños y personas de edad. Estos datos favorecen la participación de un agente infeccioso, específicamente el virus Epstein Barr (VEB), el cual tiene una alta prevalencia en estos grupos.
La prevalencia del VEB en las células de HRS varía de acuerdo con el subtipo histológico y a factores epidemiológicos. La mayor frecuencia se encuentra en la variedad CM y DL, y la menor en los subtipos EN y RL. Se encuentra en aproximadamente 40% de los linfomas CM del mundo occidental, y hasta en 90% de los casos en américa central y del sur.
En países en vías de desarrollo, la proporción de casos VEB positivos es menor en adultos jóvenes, pero mayor en niños, especialmente menores de 10 años, y en ancianos, lo que se ha atribuido a la pérdida de inmunidad VEB específica en la edad avanzada.
La proporción de casos de LH asociados con VEB es mayor en hombres que en mujeres (excepto en los mayores de 50 años).
El riesgo de LH VEB positivo en adultos jóvenes está inversamente asociado con el número de hermanos menores, lo que se ha relacionado con el papel de la infección primaria tardía por VEB.
En personas con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), especialmente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), se ha observado un riesgo relativo (RR) de padecer LH entre 10 y 15, relacionado con el estado de inmunosupresión.
El LH en pacientes con VIH usualmente está asociado con infecciones por VEB. Se presenta en estadios avanzados con síntomas B, afectación extra ganglionar, y frecuentemente corresponde con las variedades histológicas CM y DL.
La asociación entre LH y enfermedades autoinmunes se ha atribuido a predisposición genética, infecciones virales (ej. VEB), uso de agentes inmunosupresores, estímulo antigénico persistente, inflamación crónica, proliferación de linfocitos B descontrolada y defectos en la apoptosis.
Los pacientes con inmunodeficiencias congénitas al igual que los pacientes con trasplantes alogénicos, han mostrado un riesgo mayor de presentar LH.
El riesgo de desarrollar LH entre los familiares de pacientes con LH es de 3 a 9 veces. Se ha visto asociación entre el LH y consanguinidad en los padres. Estudios de población han evidenciado grupos de familias afectadas, lo que ha implicado la participación de factores genéticos.
Patogénesis2,4,5
El LH se produce por la expansión clonal maligna de linfocitos B. En los casos VEB positivos, las proteínas relacionadas con el VEB participan en la patogénesis. En los otros casos, mutaciones genéticas, vías de señalización desreguladas, secreción de citoquinas y quimioquinas y la interacción de las células HRS con su microambiente, favorecen que las células HRS adquieran un fenotipo maligno proliferante y anti apoptótico, así como su escape de la vigilancia inmunológica.
Papel del virus Epstein Barr (VEB) en la linfomagénesis
En las células HRS positivas para el VEB se expresa el antígeno nuclear 1 (EBNA1) y las proteínas latentes de membrana 1 y 2 (LMP) del VEB.
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EBNA1 es esencial para la replicación del genoma viral. En las células HRS favorece directamente la transformación maligna a través de la regulación negativa del gen supresor de tumor, la proteína tirosina fosfatasa- , igualmente ayuda al mantenimiento del microambiente a través de la regulación positiva de la quimioquina 20 (CCL20) que atrae linfocitos T reguladores (Treg) al sitio de enfermedad, lo que inhibe la respuesta inmune específica para VEB.
LMP1 se agrega en la superficie de la membrana celular, imitando al receptor CD40 activo, que produce la activación constitutiva, canónica y alterna, de la vía del aumentador del factor nuclear de las cadenas ligeras de los linfocitos B activados (NF- B). Además LMP1 activa AP1, p38, fostatidilinositol 3 quinasa/AKT (PI3K) y las vías de señalización JAK/STAT, que se sabe están anormalmente activadas en las células HRS.
LMP2A imita al receptor de linfocitos B (BCR), proporcionando señales de supervivencia a las células HRS.
La expresión de IL-10 y RANTES (regulador de la activación normal de linfocitos T expresada y secretada) es mayor en los casos VEB positivo. Ambas actúan sobre células del microambiente.
Pérdida del fenotipo de linfocitos B
A pesar de su origen en los linfocitos B centro germinales, las células HRS muestran una pérdida global del fenotipo de linfocitos B. En ellos no se detectan los factores de transcripción de linfocitos B: PU.1, Oct-2 y BOB.1, que normalmente activan la expresión de varios genes de linfocitos B incluyendo los genes de las inmunoglobulinas (Igs). Además hay promotores silenciadores epigenéticos que inactivan los genes de linfocitos B y anormalidades funcionales de los genes relacionados con linfocitos B, tales como E2A y el factor de linfocitos B temprano (early) (EBF) que contribuyen con la pérdida del fenotipo B y con la expresión de otros marcadores de línea.
Factores de diferenciación tales como NOTCH1, un receptor transmembrana, e ID2, un factor de transcripción normalmente expresado en las células NK y células dendríticas, se expresan en las células HRS. NOTCH1 promueve el desarrollo de linfocitos T e inhibe el desarrollo de linfocitos B en precursores linfoides normales a través de la regulación negativa de E2A y EBF, y la expresión del factor de linfocitos B activado (ABF). ID2 inhibe E2A, regulando negativamente el fenotipo de linfocitos B.
Alteraciones genéticas
Las células HRS presentan alteraciones genéticas recurrentes. La mayoría son numéricas. Los estudios citogenéticos revelan puntos de rupturas no aleatorios en 3q27, 6q15, 7q22,
11q23 y 14q32.
Los estudios de genoma total muestran amplificaciones recurrentes en 2p13, que conducen a la activación constitutiva de la vía NF- B, activación de STAT y resistencia a la apoptosis. La hibridación comparativa del genoma demuestra amplificaciones de las regiones 4p16,
4q23-q24, y 9p23-p24, estas últimas afectan la quinasa Janus 2 (JAK2) que activa STAT. La hibridación fluorescente in situ (FISH) ha revelado amplificación de la región 12q14, que
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Desregulación de víasEn las células HRS se ha evidenciado la desregulación de varias vías de señalización que inhiben la apoptosis y favorecen la proliferación.
Activación constitutiva de la vía canónica y alterna NF- B.
Ocurre fundamentalmente por la activación del complejo quinasa I B (IKK) por mecanismos dependientes del factor asociado con el receptor del factor de necrosis tumoral α (TRAF) (ej. CD30, CD40) y del activador del receptor de NF- B (RANK). IKK fosforila I B y conduce a su degradación, lo que libera los heterodímeros NF- B p65/p50 que se transfieren al núcleo, donde regulan la transcripción de varios genes target que incluyen citoquinas pro inflamatorias y factores antiapoptóticos como Bcl-xL, cIAP2, FLIP y XIAP.
También ocurre por: Mutaciones en los genes de los inhibidores NF- B: I αB y ε; inactivación
del gen TNFAIP3 (un gen supresor) que codifica A20, que es un inhibidor de la actividad NF-B; amplificación del gen de c-Rel; amplificación del gen de la quinasa inductora (NIK) que es un regulador positivo de la vía NF- B; mutación de los reguladores BCL3, CYLD y TRAF3; activación de NOTCH1 por su ligando Jagged1; activación por IRF4, un marcador de células plasmáticas que se expresa con frecuencia en las células HRS.
Activación de la vía JAK/STAT
Ocurre por acción de la IL-21, activación autocrina y paracrina del receptor de IL-13, amplificación de JAK2 o mutación del gen supresor de señales de citoquinas (SOCS1). Produce activación de JAK, fosforilación de STATs, dimerización, translocación al núcleo e inducción de genes target.
Activación de la vía fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K-AKT)
Ocurre en respuesta a varios estímulos extracelulares transmitidos a través de CD40, CD30, RANK y el receptor de quinasa de tirosina (RTKs), que inhiben la apoptosis y promueven la progresión del ciclo celular.
Proteína activadora 1 (AP-1)
Es un factor de transcipción que coopera con NF- B vía inducción de ciclinas D2, C-MET y el receptor de quimioquina 7 contribuyendo a la linfomagénesis. AP-1 también activa la transcripción de CD30 estableciendo un feedback positivo sobre la vía NF- B.
Citoquinas y quimioquinas
Las células HRS y las del microambiente producen niveles elevados de citoquinas como IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, CD30 soluble, factor activante de linfocitos B de la familia TNF (BAFF), quimioquina reguladora de la actividad del timo (TARC; CCL17) entre otras muchas, que actuando vía autocrina y/o paracrina influencian la supervivencia de las células HRS y contribuyen con el mantenimiento del microambiente. Los niveles de algunas de ellas pueden ser medidos para evaluar la carga tumoral.
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Microambiente de las células HRSEstá formado principalmente por linfocitos T y B, células cebadas, macrófagos, eosinófilos, neutrófilos, células plasmáticas, células epitelioides, fibroblastos y colágeno. Representa el 98%-99% de la población celular.
Juega un papel muy importante en la patogénesis del LH a través de la interacción de las citoquinas y las quimioquinas para proporcionar a las células HRS su fenotipo anti apoptótico y de proliferación, así como los mecanismos de escape inmunológico.
Escape inmunológico de las células HRS
Los linfocitos T son el principal componente del microambiente. La mayoría son CD4 positivo con fenotipos Th2 y Treg, atraídos al microambiente por las quimioquinas RANTES, TARC, CCL20 y CCL22 producidas por las HRS, con las que interactúan a través de CD80 y de las interacciones CD40/CD40L proporcionando señales de supervivencia y de protección inmune. Los mecanismos de escape inmune previenen la toxicidad celular a través de la inhibición de los linfocitos T y células NK, y promueven a los linfocitos Treg y Th2. Las células HRS secretan IL-7 que induce los linfocitos T naïve CD4+ a linfocitos Treg, así como la sobre-expresión de galectina-1 que induce secreción de citoquinas de Th2 y expansión de linfocitos Treg. Los linfocitos Treg tienen actividad inmunosupresora sobre los linfocitos T citotóxicos (LTC), y al igual que las HRS (en los casos VEB positivos) producen IL-10 y TGF-β que también inhibe la función de los LTC.
Las células HRS sobre-expresan el ligando FAS (CD95L) que induce apoptosis en los LTC, así como pérdida de moléculas HLA clase I y II. Igualmente expresan el ligando PD-L1 que se une a los linfocitos T que expresan PD-L1 causando su inhibición, contribuyendo al microambiente inmunosupresor.
Otro mecanismo de inmunoescape de las células HRS, es el papel de las células estromales mesenquimales que interfieren con la interacción del ligando y receptor NKG2D e inhiben el desarrollo de una respuesta antitumoral efectiva.
Otras células del microambiente (eosinófilos, macrófagos, fibroblastos, entre otros) también interactúan con las células HRS proporcionando diversas señales para mantener su microambiente patológico.
Resumen
Las células HRS cuentan con diferentes mecanismos que le permiten escapar de la apoptosis, además, a través de la producción de citoquinas y quimioquinas, atraen células al microambiente con las que establecen relaciones, vía citoquinas y quimioquinas, favoreciendo su supervivencia y proliferación, y que le proporcionan una base para el escape inmune de los linfocitos T citotóxicos y células NK. La ruptura de la interacción entre las células HRS y su microambiente con seguridad será objeto de nuevos blancos para la innovación terapéutica.
Referencias
1. World Health Organization. WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2008.
2. Matsuki E, Younes A. Lymphomagenesis in Hodgkin Lymphoma. Seminars in Cancer Biology 2015; 34:14-21. 3. Mozaheb Z. Epidemiology of Hodgkin’s Lymphoma. Health 2013; 5 (5A):17-22.
4. Jona A, Szodoray P, Illés A. Inmunologic pathomechanism of Hodgkin’s Lymphoma. Experimental Hematology 2013; 41:995-1004.
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5. Vockerodt M, Yap L, Shannon-Lowe C, Curley H, Wei W, Vrzalikova K, Murray PG. The Epstein–Barr virus and the pathogenesis of Lymphoma. J Pathol 2015; 235:312-322.
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LINFOMA DE HODGKIN EN VENEZUELA. EPIDEMIOLOGÍADra. Mercedes Prieto
Escuela de Medicina José María Vargas. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela (UCV) Clínica Santiago de León. Caracas
El Linfoma de Hodgkin es una enfermedad infrecuente en el ámbito mundial, pero su incidencia puede variar de acuerdo con las diferentes regiones desde 0,9 a 2,4 casos por
100.000 habitantes.1 Se estiman unas 30.000 muertes anuales por esta enfermedad, y el 70%
de ellas ocurre en países en vías de desarrollo.2,3
En Venezuela, el Ministerio del Poder Popular para la Salud publicó en 2014 el Anuario de Mortalidad hasta 2012, quedando registradas un total de 148.058 defunciones para ese año.
Las cinco primeras causas de mortalidad reportada:4
1. Enfermedades del corazón 20,58% del total de muertes. 2. Cáncer 15,41%.
3. Enfermedades cerebrovasculares 7,64%. 4. Suicidios y homicidios 7,24%.
5. Diabetes 7,11%.
Para el censo 2011 en Venezuela había 28.150.095 habitantes;5 siendo las enfermedades
neoplásicas la segunda causa de muerte en el país, esto representa 22.816 muertes por cáncer al año, y unos 63 casos de muertes diariamente por neoplasias.
El anuario de mortalidad del 20124 registró 147 muertes por Linfoma de Hodgkin, 77 hombres
y 70 mujeres, lo que representa el 0,644% del total de fallecidos por cáncer.
De acuerdo con el número de habitantes en el país, y una incidencia estimada de 2,4 por 100.000 habitantes, podemos esperar unos 675 nuevos casos anuales con Linfoma de Hodgkin, de los cuales uno fallecerá por esta enfermedad cada 2,48 días.
En la medida que han mejorado las estrategias terapéuticas, la mortalidad por Linfoma de
Hodgkin ha ido disminuyendo en el mundo.6-9 Un interesante estudio publicado en 2013,
muestra como la mortalidad por Linfoma de Hodgkin también ha disminuido en la mayoría de los países de América del Centro y del Sur, con excepción de México, Costa Rica, Venezuela y Cuba.1 La tasa de mortalidad por esta enfermedad en Venezuela fue de 0,56/100.000 en hombres y 0,39/100.000 en mujeres, lo cual es mayor que la reportada en países vecinos, en Estados Unidos (0,35 y 0,22 respectivamente) o en Canadá (0,33 y 0,20). Adicionalmente, a diferencia de lo ocurrido en otros países de la región, esta tasa en Venezuela no ha mejorado en el tiempo.
Independientemente de las diversas razones que argumentan los autores para explicar los resultados observados, estos datos representan un reto para mejorar el abordaje del paciente con Linfoma de Hodgkin, lo cual es el objetivo del grupo de expertos que trabajan en la elaboración del presente consenso.
Referencias
1. Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Rodriguez T, Levi F, Negri E, La Vecchia C. Hodgkin's lymphoma mortality in the Americas, 1997-2008: achievements and persistent inadequacies. Int J Cancer. 2013 Aug 1;133(3):687-94. 2. Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. GLOBOCAN 2008, cancer incidence and mortality worldwide. Lyon, France:
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3. Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer2010;127:2893–917
4. Anuario Estadística de Mortalidad en Venezuela 2012. www.mpps.gob.ve
5. Instituto Nacional de Estadística. XIV Censo Nacional de Población y Vivienda 2011
http://www.redatam.ine.gob.ve/Censo2011/index.html8
6. Flowers CR, Armitage JO. A decade of progress in lymphoma: advances and continuing challenges. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:414–23.
7. Bessell EM, Bouliotis G, Armstrong S, et al. Long-term survival after treatment for Hodgkin's disease (1973–2002): improved survival with successive 10-year cohorts. Br J Cancer 2012;107:531–6.
8. Levi F, Lucchini F, Negri E, et al. Trends in mortality from Hodgkin's disease in western and eastern Europe. Br J Cancer2002;87:291–3.
9. Bosetti C, Levi F, Ferlay J, et al. The recent decline in mortality from Hodgkin lymphomas in central and eastern Europe. Ann Oncol. 2009;20:767–74.
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LH: ASPECTOS HISTOLÓGICOSDra. Marie Laure García
Jefe de la Sección de Hemopatología. Instituto Anatomopatológico Dr. José O’Daly. Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas
Introducción
El Linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia linfoproliferativa clonal, originada de linfocitos B del centro germinal, que típicamente compromete ganglios linfáticos y se caracteriza morfológicamente por la presencia de células linfoides grandes aisladas (células de Hodgkin) o células multinucleadas (células de Reed Sternberg) las cuales son una minoría (0,1%-2%) de la población celular del tejido afectado, en un fondo inflamatorio no neoplásico, que puede ser variable para cada subtipo de linfoma.
Estudios biológicos y moleculares realizados en los últimos 30 años, han demostrado que el LH comprende dos entidades diferentes: Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular (LHPLN) y el Linfoma de Hodgkin clásico (LHc). Estas dos entidades difieren, tanto en las características clínicas de presentación como en el comportamiento biológico, características morfológicas y del componente celular del fondo que rodea las células neoplásicas. Por otra parte, y más importante aún, es la distinción de estas dos entidades en virtud del inmunofenotipo de las células neoplásicas y la preservación o no de la expresión de genes típicos del linfocito B.
Clasificación
Con base en sus características clínicas, morfológicas, biológicas e inmunofenotípicas los linfomas de Hodgkin se clasifican de la siguiente forma:
Linfoma de Hodgkin Clásico (LHc):
1. Linfoma de Hodgkin nodular esclerosante (LHNE). 2. Linfoma de Hodgkin celularidad mixta (LHCM). 3. Linfoma de Hodgkin rico en linfocitos (LHRL). 4. Linfoma de Hodgkin depleción linfocitaria (LHDL). Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular (LHPLN).
Nodular Esclerosante
Morfológicamente patrón nodular.
Septos conectivos densos gruesos que delimitan los nódulos así como también engrosamiento fibroso de la cápsula ganglionar.
Células de Hodgkin y/o de Reed Sternberg (HRS) dispersas en las áreas más celulares, con abundante citoplasma, muchas de las cuales muestran retracción característica de su citoplasma formando células “lacunares”.
Fondo inflamatorio constituido por abundantes histiocitos y polimorfonucleares eosinófilos. También se observan plasmocitos y algunos linfocitos.
Algunos casos pueden acompañarse de necrosis e inflamación granulomatosa.
Debido a su variabilidad morfológica amplia, se ha intentado establecer una subclasificación morfológica con fines pronósticos. La más empleada es la de dos grados propuesta por la British National Lymphoma Investigation (BNLI). De acuerdo con la cual, se clasifica en grado II si:
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1. Más del 25% de los nódulos muestran pleomorfismo o depleción linfocitaria, o
2. Más del 80% de los nódulos muestran variante fibrohistiocítica o de depleción linfocitaria, o si,
3. Más del 25% de los nódulos muestran numerosas células pleomórficas o anaplásicas, sin depleción linfocitaria.
No es obligatoria para propósitos clínicos.
Linfoma de Hodgkin clásico Celularidad Mixta
Está asociado en al menos 75% con el VEB y es la variedad de Linfoma de Hodgkin más frecuente en los pacientes VIH+.
Patrón difuso o focalmente nodular.
Puede existir fibrosis pero no se observan los septos conectivos densos descritos en la variedad nodular esclerosante.
Las células HRS son típicas y se encuentran en un fondo inflamatorio mixto donde puede predominar un componente como los eosinófilos o los histiocitos, éstos últimos predominan en las variantes asociadas con la infección por VEB y pueden formar agregados o granulomas.
Linfoma de Hodgkin clásico Rico en Linfocitos
Da cuenta del 5% de todos los linfomas de Hodgkin clásicos.
Existen dos patrones: El patrón nodular, que es el más común o el difuso, que es raro.
Presencia de células HRS dispersas en un fondo constituido exclusivamente por linfocitos pequeños, típicos. No hay eosinófilos o neutrófilos.
Los nódulos están compuestos por linfocitos pequeños que rodean centros germinales excéntricos que muestran transformación regresiva. Las células HRS se encuentran en los nódulos fuera de los centros germinales.
Linfoma de Hodgkin clásico Depleción Linfocitaria
Es la variante más infrecuente (<1%) caracterizada por la presencia de abundantes células HRS y relativamente escaso fondo inflamatorio no neoplásico.
Patrón típicamente difuso.
Predominio evidente de células grandes neoplásicas.
Fondo depletado de linfocitos y otras células inflamatorias. Las células HRS pueden tener morfología anaplásica y tener patrón sarcomatoide.
Puede acompañarse de un fondo fibroso difuso, sin embargo no se aprecian septos conectivos densos característicos del LHNE.
Linfoma de Hodgkin Predominio Linfocítico Nodular
Representa el 5% de todos los Linfomas de Hodgkin.
Compromete por lo general un solo ganglio o grupo ganglionar.
Compromiso total o parcial del ganglio, de patrón nodular o nodular/difuso.
Los nódulos están constituidos por células grandes con núcleos poli lobulados denominadas células “LP” en un fondo constituido por linfocitos pequeños e histiocitos, así como abundantes células dendríticas foliculares cuyos procesos rodean las células neoplásicas.
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Aspectos inmunohistoquímicos. InmunofenotipoLinfomas de Hodgkin Clásicos (LHc)
Las células HRS expresan CD30 (forma parte del factor de necrosis tumoral, miembro de la superfamilia de las citoquinas). Expresado en 85%-90% de los casos y el CD15 (Ag de la granulopoyesis tardía), en un 75%-85% de los casos.
Son usualmente negativos para el CD45 (antígeno leucocitario común).
No suelen expresar CD20, que está presente en una minoría de los casos (20%).
El factor activador específico del linfocito B PAX5 se expresa hasta en un 95% de los casos, demostrándose su origen B, sin embargo la expresión inmunofenotípica de este marcador es más débil que la observada en los linfocitos B reactivos.
El factor de transcripción específico de las células plasmáticas IRF/MUM-1 es consistentemente positivo en las células HRS.
Las células HRS infectadas por VEB expresan LMP1 y EBNA-1 sin EBNA-2, un patrón característico de latencia tipo II de la infección por este virus.
Ausencia en un 90% de expresión de factor de transcripción OCT-2 y del coactivador BOB-1. La mayoría de las células neoplásicas expresan el factor nuclear de proliferación Ki-67.
El fondo reactivo de linfocitos en el LHC a excepción del LHRL es predominantemente de linfocitos T las cuales expresan CD4. En el caso del LHRL nodular está caracterizado por el predominio de linfocitos B foliculares con células del manto expandidas con una fina trama de células dendríticas CD21+.
Linfoma de Hodgkin Predomino Linfocítico Nodular (LHPLN)
Las células LP expresan CD20 y CD45. No expresan CD30 ni CD15, rasgo que las distingue del LHc. El fondo está constituido por abundantes linfocitos B pequeños que expresan CD20, pero, característicamente se encuentran rodeadas por linfocitos T (CD45 Ro) no neoplásicos, típicamente CD4. Las células LP se encuentran en un fondo constituido por una malla de células dendríticas foliculares que marcan CD21.
Factores pronósticos
El subtipo histológico tiene poco valor pronóstico.
La presencia de eosinofília marcada, la ausencia de expresión de CD15, la expresión de BCL-2 y la presencia de un número incrementado de linfocitos T citotóxicos en el fondo inflamatorio han sido asociados con peor pronóstico mientras que, la presencia de células dendríticas foliculares con mejor pronóstico. El impacto pronóstico de la presencia de VEB y la expresión de CD20 es más controversial y puede estar sujeta al grupo etario.
En el caso de los Linfomas de Hodgkin Predominio Linfocítico Nodular, las variantes nodulares tienen mejor pronóstico mientras que variantes donde las células LP se encuentran fuera de los nódulos o variantes más difusas, tienen un pronóstico peor.
Compromiso extraganglionar
El criterio para el diagnóstico de compromiso extraganglionar está dado, en parte por el antecedente diagnóstico de LHc en el paciente, por lo que esta información es vital para el patólogo que recibe la biopsia.
15
En el hígado y la médula ósea, la presencia de infiltrado inflamatorio mixto con células grandes atípicas ocasionales se considera suficiente para el diagnóstico de infiltración, ya que no es frecuente o sencillo observar células HRS en pequeños focos o biopsias pequeñas.
La presencia de expresión de CD15 y/o CD30 favorece mucho más el diagnóstico.
En el hígado el infiltrado usualmente compromete los espacios porta, mientras que en la médula ósea se asocia con parches irregulares de fibrosis medular.
En contraste con los pacientes que tienen diagnóstico previo de LHc, debe tenerse especial precaución al establecer el diagnóstico de LHc en sitios extraganglionares en pacientes de novo y, la subclasificación en estos sitios no suele ser posible, por lo que es de vital importancia la información clínica pertinente al patólogo acerca del antecedente de LHc cuando se envían muestras de sitios extranodales para estadificación.
Linfoma de Hodgkin: Diagnóstico inmunofenotípico (panel básico):
LHc LHPLN
Inmunofenotipo CD30 (>90%)
CD15 (75%-85%) CD20 (20%)
Fondo predominante de linfocitos T CD3+, CD4+, CD45Ro+ CD45+ CD20+ CD15- CD30- CD21+ en CDF Mensajes Clave
La información clínica pertinente, edad del paciente y antecedentes previos de linfoma, es información VITAL a incluir para el servicio de anatomía patológica.
La biopsia debe ser EXCISIONAL, salvo casos especiales en los que se puede considerar hacer la biopsia por punción con aguja gruesa (trucut, en general más de un fragmento).
NUNCA se hará diagnóstico morfológico con citología por punción-aspiración con aguja fina. El panel mínimo diagnóstico requiere: CD20, CD15, CD30 y un marcador T (CD45Ro, CD3 o CD4). El LHPLN frecuentemente demanda un panel de anticuerpos más amplio por lo que frente a esta
variedad histológica, sugerimos revisión central (Caracas) por hemopatología (Consenso Venezolano 2016).
Casos especiales, como el linfoma no Hodgkin primario de mediastino, con características intermedias entre LHc y linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDCGB), casos no clasificables o no concluyentes, deben ser enviados a revisión central (Caracas) por hemopatología.
Linfomas de Hodgkin extraganglionares:
En pacientes con diagnóstico conocido de LHc con infiltración de MO evidente, (células HRS en áreas de fibrosis medular con el fondo característico), no requeriría estudio de inmunohistoquímica (IHQ) confirmatorio.
Casos de fibrosis medular con el fondo característico, pero con ausencia de células HRS, debe hacerse estudio de IHQ para intentar identificar estas células.
Casos con diagnóstico inicial de LHc en MO, bazo, hígado u otro sitio extraganglionar, debe acompañarse de estudio de IHQ confirmatorio siempre.
Referencias
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16
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LH: ASPECTOS CLÍNICOSDr. Marcos Di Stefano
Jefe del Servicio de HematologÍa y Banco de Sangre del Hospital Domingo Luciani. IVSS Hospital de Clínicas Caracas
Jefe de Servicio de Hematología del Centro Médico Docente la Trinidad. Caracas
Introducción
El Linfoma de Hodgkin (LH) debe su nombre al médico inglés Thomas Hodgkin, y a los investigadores Sternberg y Reed en los albores del siglo XX, les correspondió el privilegio de detallar las características de las células malignas.1
Considerada una neoplasia linfoide. El LH clásico se clasifica en cuatro grupos a partir de la
conferencia de Rye en 1966.1
El diagnóstico de LH se realiza a través del estudio histológico de un ganglio linfático en más del 90% de los pacientes y la localización más frecuente es la supra diafragmática, sobre todo en la región cervical.1-4
Para el 2016 la Sociedad Americana contra el Cáncer calculó que se diagnosticaron aproximadamente 8.500 nuevos casos por año y se calcularon 1.120 muertes por año a causa de esta enfermedad.
El Linfoma de Hodgkin clásico (LHc) representa el 95% de todos los casos de LH en los países desarrollados, puede ocurrir tanto en niños (10%-15%) como en adultos (90%-95%),
más frecuente en hombres que en mujeres y tiene 4 subtipos.2,5,6
Esclerosis nodular (LHc EN)
Representa alrededor del 60% al 80% de los casos.
Se divide en grado I y II, con características morfológicas y pronósticas diferentes.
Más frecuente en adolescentes y adultos jóvenes, aunque puede presentarse en personas de cualquier edad.2,7,8
Celularidad Mixta (LHc CM)
Representa alrededor del 15% al 30% y se presenta principalmente en adultos mayores de 55 años. Puede originarse en cualquier ganglio aunque ocurre con más frecuencia en los
ganglios supra diafragmáticos.2,3
Rico en Linfocitos (LHc RL)
Representa el 5% de los casos, más común en hombres que en mujeres.
Por lo general se presenta en la región supradiafragmática (generalmente ganglios en el cuello y en la axila). La presentación abdominal es infrecuente y requiere revaloración diagnóstica y descarte de transformación a linfoma no Hodgkin difuso de linfocitos B grandes (LNH DCG) es decir, síndrome de Richter.
18
Depleción Linfocitaria (LHc DL)Representa menos del 1% de los casos.
Principalmente en personas de edad avanzada y generalmente al ser detectado se encuentra en estadios avanzados con afectación supra e infra diafragmática que pueden comprometer
bazo, hígado y médula ósea, tiene un pronóstico desfavorable.2
Factores de Riesgo
Existen factores de riesgo que hacen que una persona sea más propensa a padecer la enfermedad, pero el tener uno o incluso varios factores de riesgo no significa que definitivamente padecerá la enfermedad y si la tiene, es muy difícil saber cuándo pudieron haber contribuido esos factores.1
Entre ellos tenemos, infección por el virus de Epstein Barr (VEB), edad, sexo, origen racial o
étnico, antecedentes familiares, condición socioeconómica e infección por VIH.1
Signos y Síntomas
El LH puede presentarse en forma sintomática o asintomática.1
Los signos y síntomas más frecuentes son aumento de volumen de los ganglios linfáticos. La localización más frecuente de inicio es la cervical izquierda (60%-70%), luego supraclavicular o mediastinal, axilar en un 25% de los casos y menos frecuentemente retroperitoneal e inguino-femoral, entre un 5% a 15%. Las adenopatías abdominales en general se presentan en las recidivas de la enfermedad. Compromiso mediastínico es muy frecuente, en el 60% de los casos y esplénico sólo en el 35% de los casos.
Generalmente los ganglios no producen dolor a menos que hayan compromiso compresivo (30% casos), dolor posterior a la ingesta de bebidas alcohólicas (signo de Holster) es
infrecuente pero cuando ocurre es muy típico de LH.13
Síntomas B: Sudoración nocturna profusa, febrícula vespertina >38 ºC, pérdida de peso de al
menos 10% de su peso basal en menos de 6 meses.13,14
Prurito, fatiga y pérdida del apetito son menos frecuentes. Prurito, 1 de cada 8 pacientes diagnosticados.
Tos, dificultad para respirar, dolor en el pecho, asociado con compromiso mediastínico de la enfermedad.
La enfermedad cursa con déficit de la inmunidad celular lo que predispone a tuberculosis, infecciones fúngicas y víricas.14
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Sistema de ClasificaciónConferencia Internacional de Linfomas Malignos. Modificación de la clasificación por
estadios realizada en Ann Arbor
Estadio Área afectada Extraganglionar (E)
I Nódulo único o grupo de nódulos en una única región corporal
Lesión extraganglionar única, sin compromiso ganglionar
II Grupos ganglionares múltiples en un mismo lado del diafragma
Estadio I y II con compromiso ganglionar extendido, con compromiso extraganglionar limitado por continuidad
II voluminosa*
Grupos ganglionares múltiples en un mismo lado del diafragma con enfermedad voluminosa >10 cm
N/A
III Grupos ganglionares múltiples a ambos lados del diafragma, ganglios por encima del diafragma con afectación esplénica
N/A
IV Afectación extraganglionar múltiple, no continua N/A
A/B Síntomas B: Pérdida de peso ≥10%, fiebre,
sudoración nocturna
N/A
*Estadios I y II voluminosos se consideran enfermedad limitada o avanzada de acuerdo con los factores pronósticos. II-B-X mediastinal es considerada enfermedad avanzada.
Tasas relativas de supervivencia a 5 años, con base en la clasificación del US National Cancer Institute, 8.000 personas diagnosticadas con LH entre 1988 y 2001:
Estadio I: 90%
Estadio II: 90%
Estadio III: 80%
Estadio IV: 65%
Mensajes Clave
Realizar tomografía computarizada por emisión de positrones (PET/CT) de cuerpo entero para el estadiaje inicial (pre-tratamiento), siempre que sea posible.
Tomografía computarizada (TC) de cuello, tórax abdomen y pelvis doblemente contrastada (contraste oral y contraste endovenoso), si PET/CT no es posible.
Punción/aspiración y biopsia de médula ósea, en el diagnóstico inicial, solo en pacientes con estadios avanzados, o si hay pancitopenia. No se requiere en estadios tempranos (I, II A o B). La investigación de infiltración tumoral en la médula ósea no es necesaria, si el PET/CT inicial es negativo en ese órgano.
Ecocardiograma, péptido natriurético de origen cerebral (BNP), troponina. Circunstancias especiales en adulto joven, hipertensos, diabéticos y adultos mayores.
Indispensable hematología, VSG, transaminasas, LDH, albúmina, serología hepatitis B y C, y VIH, funcionalismo hormonal femenino y masculino, espermatograma. Evaluación por especialista en fertilidad y criopreservación del semen dependiendo del caso.
Determinación del estado funcional del paciente (performance status), presencia de síntomas B.
20
Establecer factores de riesgo relacionados con la enfermedad: Tempranos Favorables.
Tempranos Desfavorables. Estadios Avanzados.
Firma consentimiento informado sobre riesgos.
Adultos mayores o pacientes con riesgo alto de toxicidad por bleomicina, evaluación pulmonar previa.
Referencias
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clínico-biológicos y terapéuticos. Acta Méd 1989;3:97-135.
14. Diehl V. Proceedings of the Third International Symposium on Hodgkin’s Lymphoma. Ann Oncol 1996;7(Supp4):55-61.
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LH: FACTORES PRONÓSTICOS EN ESTADIOS LOCALIZADOS y AVANZADOSDr. Joaquín Inaty Lamillo
Médico Hematólogo. Instituto Clínico La Florida/Unidad de Quimioterapia, Clínica Briceño Rossi. Caracas
Los pacientes con Linfoma de Hodgkin (LH) y enfermedad localizada (estadios I y II), pueden tener factores de riesgo desfavorables. Estos estadios tempranos se han dividido en estadio
localizado de riesgo favorable y estadios localizados de riesgo desfavorable.1
La tabla 1 (ver Tabla Nº 1. Apéndice) muestra las definiciones de riesgo. Los pacientes con estadio clínico (EC) I y II serán estadios desfavorables si cumplen al menos 1 de los factores
que señalan los diferentes grupos de trabajo.1
Dentro del sistema GHSG, los pacientes con EC I y II con gran masa mediastinal o ≥1 lesión extraganglionar se consideran estadios avanzados.
Pacientes con nuevo diagnóstico de LH, estadios tempranos fueron incluidos en el estudio GHSG HD10 para estadios favorables y en el GHSG HD11 para desfavorable. La definición de grupo de riesgo desfavorable por GHSG, EORTC y NCCN tuvieron peor sobrevida libre de
progresión (SLP) y sobrevida global (SG), comparados con los pacientes de riesgo favorable.1
El Internacional Prognostic Factors Project (IPFP) para LH avanzado desarrolló un score pronóstico de 7 factores independientes para nuevos pacientes. Asignándoles 1 punto a cada factor. IPFP score 0, SG a los 5 años de 89% y SLP de 84%, e IPFP mayor de 4 con SG de
61% y SLP de 51%.2 Tendremos estadios avanzados favorables hasta 3 factores y
desfavorables con >4 factores.
International Prognostic Factors Project: 1) Albúmina <4 g/dL; 2) Estadio IV; 3) Hemoglobina <10,5 g/dL; 4) Leucocitosis ≥15.000/mm3; 5) Linfopenia absoluta <600/mm3; 6) Sexo Masculino; 7) Edad ≥45 años.
Varios estudios han demostrado que la tomografía computarizada por emisión de positrones (PET/CT) identifica con más exactitud los estadios en LH comparada con la tomografía computarizada (TC) convencional, aunque solo permitió reclasificar el 10%-15% de estadios
tempranos a estadios avanzados.3
Comparando PET/CT con la TC convencional en la estadificación de los linfomas, se ha
descrito una sensibilidad del 94% y 88% y una especificad del 100% y 86%, respectivamente.4
Al finalizar el tratamiento, el PET/CT es capaz de distinguir entre fibrosis o necrosis en una masa residual. Pero su uso temprano (interino) posee mayor impacto en el pronóstico de sobrevida.5
La aplicación más atractiva de una estrategia de respuesta adaptada al PET/CT en estadios tempranos en LH es probablemente la reducción de la terapia para pacientes con un PET/CT interino negativo, mientras que modificar y/o aumentar el tratamiento puede ser más retador
debido al modesto “valor predictivo positivo” del PET/CT interino.6
Le Roux y colaboradoresdemostraron que el bajo valor predictivo positivo indica el impacto
negativo que tiene la terapia de intensificación sobre el valor predictivo del PET/CT interino.7
EORTC H10 evaluó si podía ser omitida la radioterapia sobre la zona afectada (involved field, IF) sin comprometer la SLP en pacientes con LH estadios I y II, grupo favorable y desfavorable, con PET/CT después de 2 cursos con ABVD, comparado con la modalidad combinada. Se concluyó que la modalidad de tratamiento combinado resulta en menos
22
progresiones tempranas en LH estadios I y II, a diferencia del grupo a quien se le omitió la
radioterapia, aunque los resultados fueron excelentes en ambos grupos.8
En el estudio RAPID, a los pacientes con LH estadios tempranos, se les realizó un PET/CT después de 3 ciclos con ABVD. Pacientes PET/CT negativos fueron randomizados a radioterapia zona comprometida u observación. El grupo PET/CT positivo recibió 1 ciclo de ABVD y radioterapia IF. Después de 3 años de seguimiento, la SLP y la SG fue 85,9% y 93,9%, respectivamente, para los pacientes PET/CT positivos. Para los pacientes PET/CT negativo, la SLP fue 90,7% para el grupo observación y 97% para el grupo que recibió
radioterapia a zona comprometida.9
En LH avanzado, la respuesta medida por TC puede ocurrir con retardo y las masas
residuales pueden permanecer varios meses después de la terapia.10
El papel de la radioterapia en LH estadios avanzados fue evaluado en el estudio HD15. La radioterapia guiada por el PET/CT después de 6 ciclos con BEACOPP escalado fue más efectiva y menos tóxica que 8 ciclos de BEACOPP. El valor predictivo negativo del PET/CT, a
los 12 meses, fue 94,1%.11
En el estudio GHSG HD15, trescientos dieciocho (38%) pacientes mostraron masas residuales en la TC >2,5 cm después de finalizar la quimioterapia y 79% de estos tuvieron PET/CT negativo. Sin radioterapia, la respuesta no fue inferior comparada con los pacientes
que alcanzaron RC post quimioterapia.12
Teniendo en cuenta el alto valor predictivo negativo y la buena correlación con el pronóstico de la valoración PET/CT interino, se toma cada vez más en consideración sus resultados para decidir limitar el número de ciclos de quimioterapia en paciente respondedores o mejorar el
pronóstico cambiando a terapias más agresivas en pacientes con pobre respuesta.13
En dos grandes metanálisis, PET/CT al final de la terapia, mostró un alto valor predictivo
negativo y un subóptimo valor predictivo positivo.14
Recientemente se han descrito marcadores biológicos, sin embargo no hay consenso sobre la
mejor manera de incorporarlos a los factores de riesgo ya aceptados.15
Pacientes con CD68 positivo, score 1 (<5% células positivas), tendrán SLP no alcanzada a los 16,4 años, pero el 62,5% con score 3 (>25% células positivas) fracasarán a terapias de segunda línea. Pacientes con LH estadios I y II con menos del 5% de células CD68 positivas
tendrán una sobrevida específica de enfermedad del 100%.15,16
La presencia de CD20 en el infiltrado inflamatorio se ha relacionado con mejor SLP y SG, sin embargo, su presencia en células de Reed-Sternberg es controversial. Datos recientes sugieren que un elevado número de linfocitos B infiltrantes CD20 positivo junto con una baja
expresión de CD68 puede identificar pacientes con LH muy favorable.16
La presencia de MPP1, en más del 1% de las células, predice una reducida SLP porque está
relacionada con fracaso al tratamiento.15
Se han descrito otros marcadores pronósticos pero ninguno tiene el poder, tanto al diagnóstico como durante la recaída, como el CD68. Estos incluyen sCD30, IL-10, FNT α, BAFF (factor activador de linfocitos B), TARC (timo y quimioquina reguladores de activación) y VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) cuyos niveles elevados se han relacionado con mayor riesgo de recaídas y SLP y SG cortas.17 Además, la alta expresión de p53 y BCL-2 se
23
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24
LH: EVALUACIÓN POR IMÁGENES. TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA (TC) e IMAGEN POR RESONANCIA MAGNÉTICA (IRM)Dra. Ana Gascue
Médico Adjunto al Servicio de Radiología del Centro Médico de Caracas y de la Clínica El Ávila. Caracas Objetivo de las imágenes
Definir la extensión local de la enfermedad clínicamente evidente. Buscar enfermedad oculta.
Modalidades primarias
Tomografía computarizada por emisión de positrones (PET/CT), TC. Otras, rayos X, ultrasonido, IRM.
Evaluación inicial
El estudio de PET/CT sigue siendo el estándar para la evaluación inicial, seguimiento y
valoración de la respuesta final en las enfermedades linfoproliferativas.1
La TC tiene alta resolución espacial, categoriza las linfadenopatías por morfología y tamaño y suele ser el estudio clásico inicial de un paciente con alta sospecha clínica de linfoma, a veces, antes incluso de ser diagnosticado como tal.
La evaluación clásica debe ser una tomografía de cuello, tórax, abdomen y pelvis técnicamente correcta. Opacificación previa del tubo digestivo, antes y después de la administración de medio de contraste yodado intravenoso.
El contraste intravenoso es importante para diferenciar correctamente ganglios de estructuras vasculares adyacentes y fundamentalmente para aumentar la sensibilidad del método en el compromiso focal de vísceras sólidas, hígado, bazo, riñones. Así como diferenciar ganglios de intestino, evaluar trombosis o compresión de vasos centrales o mediastinales.
Usar preferentemente equipos helicoidales del mayor número de cortes disponible y producir en lo posible, reconstrucciones adecuadas para demostrar en forma concluyente la distribución y el tamaño de las lesiones para futuras comparaciones.
La TC es el método preferido para planificación de radioterapia.
Rayos X de tórax
Es más económica y accesible, no añade información adicional a la TC, tiene el riesgo de no identificar adenopatías en algunas localizaciones, por ejemplo subcarinales. Sin embargo, continuará teniendo situaciones especiales y eventuales en las que podría ser útil.
Ultrasonido
Tiene un rol limitado, sirve como guía de biopsia, es la modalidad primaria frente a la sospecha de un linfoma testicular.
IRM
No es rutinariamente usada para evaluación inicial o estadiaje, su precisión es similar a la de la TC, detecta las linfadenopatías por tamaño así como también la afectación de vísceras sólidas.
25
Al igual que en tomografía, podemos usar el efecto contraste. Es superior a la TC en compromiso del SNC y la médula ósea. Inferior a la TC en el tórax.
RM de cuerpo entero
Con técnicas de difusión, son alternativas libres de radiación, sobre todo para los niños y en los estudios repetidos control y se están realizando cada vez más estudios comparativos con el PET/CT.
Estadiaje
Define la localización y extensión de la enfermedad. Sugiere información pronóstica, provee una línea de base para comparación entre estudios.
PET/CT es el standard para linfomas ávidos de 18Flúordeoxiglucosa (FDG).
TC está indicado para histologías de linfomas no ávidos de FDG.
Respuesta al tratamiento
PET/CT de elección, sobre todo final.
TC para evaluar respuesta quedaría solo para linfomas con poca o baja avidez de FDG o regiones del mundo donde no hay disponibilidad de PET/CT.
TC en nuestros países aún puede tener vigencia para evaluar la respuesta rápida al tratamiento y podría sustituir parcialmente al PET/CT interino.
Seguimiento
Elección: PET/CT.
Cuando hay signos imagenológicos muy confiables de respuesta completa (sobre todo en LH) quizás los seguimientos pudieran realizarse con TC así como en países con bajos recursos. Cuando los cambios evidenciados por TC sugieren fibrosis, aun estando el paciente
asintomático y clínicamente bien, sin duda el PET/CT es mandatario.
TC será el método de elección en la mayoría de las complicaciones durante el tratamiento de estos pacientes.
Criterios de respuesta basada en TC (resumen)
Remisión Completa
Nódulos blanco (target) (medibles) regresan ≤1,5 cm en longitud mayor. No hay
enfermedad en sitios extra linfáticos. Respuesta Parcial
Disminución ≥50% de los nódulos blanco (target) nodales o extranodales. Enfermedad Estable
<50% de disminución de tamaño sin criterios de enfermedad progresiva. Enfermedad Progresiva
Aumento ≥50%,
Aumento de 0,5 cm para ganglios menores de 2 cm y de 1 cm para ganglios mayores de 2 cm.
26
Sin esplenomegalia, aumento de 2 cm en longitud.
Breves comentarios sobre IRM de cuerpo entero con difusión
No mide metabolismo de glucosa.
Deriva del movimiento de las moléculas del agua en los espacios intra y extracelular e intravascular.
Información funcional.
Los tumores malignos aumentan su celularidad, núcleos más grandes, proteínas
macromoleculares, menos espacio extracelular.2
La difusión de moléculas de agua se restringe.
Se disminuyen los valores de coeficientes de difusión aparentes (ADC), valores que se
comparan en tablas.3
Con el avance tecnológico ha emergido como una alternativa al FDG PET/CT
Es un método altamente sensitivo para diagnóstico inicial y seguimiento de pacientes con linfoma.4
No usa radiación ionizante. Más económico.
Excelente correlación con PET/CT.
En linfoma el movimiento browniano del agua se restringe debido al aumento de la celularidad tisular.
Elevada relación núcleo-citoplasmática.
Relativa alta intensidad de señal en
imágenes ponderadas por difusión (diffusion
weighted imaging o DWI)
comparada con el tejido normal.Cuantifica valores de ADC que pueden valorar respuesta al tratamiento, así como distinguir ganglios linfáticos benignos de malignos.
Resultados de meta análisis dan sensibilidad similar para detectar enfermedad ganglionar y extra ganglionar, extrema sensibilidad para ganglios pequeños, falsos positivos en ganglios inguinales y axilares. Con criterios de tamaño la sensibilidad-especificidad fue de
90% y 94%.5
Con criterios de valores de ADC, sensibilidad 81%, especificidad 100%.
Para definir el rol definitivo de este método en la práctica clínica deberán hacerse más estudios comparativos en el futuro, pero es una alternativa para el manejo de pacientes con linfoma.
Mensajes Clave
En ausencia de PET/CT, la TC puede utilizarse como estrategia para estadiaje inicial, evaluación interina y final. Sin embargo, al finalizar tratamiento es altamente recomendable y prácticamente mandatorio realizar un PET/CT.
Las evaluaciones sucesivas por imágenes deben ser siempre COMPARATIVAS con la previa. Las TC sucesivas requieren en lo posible el mismo equipo de imágenes y el mismo
observador.
La IRM de cuerpo entero con difusión es una nueva técnica que puede utilizarse para definir enfermedad residual activa vs. fibrosis, así como para sustituir evaluación final de tratamiento siempre que el PET/CT no sea posible.
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En casos sin contraste oral o endovenoso para una TC, es preferible la IRM de cuerpo entero con difusión de cuello, tórax, abdomen y pelvis según sea el caso.
En imágenes, hoy día la IRM con difusión final es lo más equivalente al PET/CT.
Referencias
1. Cheson BD, Fisher R, Cavalli F, Schwartz L, Zucca E, Lister A, et al. Recommendations for initial evaluation, staging and response assessment of Hodgkin and non Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. Journal of Clinical Oncology. 2014; 31(27):3.059-3.068.
2. Johnson SA, Kumar A, Matasar MJ, Schöder H, Rademaker J. Imaging for Staging and Response Assessment in Lymphoma. Radiology. 2015; 276(2):323-38.
3. Lozano P, Castrillo L, Baquero M, Viros D, Pelegri L, Calaf F. Hallazgos RM con secuencia difusión y mapa ADC en patología cervical ORL, inclusión en protocolo de estudio. 31º Congreso de la Sociedad Española de Radiología Médica (SERAM), 25-28 de mayo de 2012. Poster #S-0472 DOI: 10.1594/seram2012/S-0472
4. López-Guillermo A. Nuevas recomendaciones para estadificación y evaluación de la respuesta al tratamiento de los linfomas. VIII curso GOTEL de formación en Linfomas. Málaga, España 2015. http://www.grupolinfomas.es/wp-content/uploads/2015/05/s1-viernes-alg-lugano.pdf
5. Regacini R, Puchnick A, Shigueoka DC, Lared W, Lederman HM. Whole-body diffusion-weighted magnetic resonance imaging versus FDG-PET/CT for initial lymphoma staging: systematic review on diagnostic test accuracy studies. Sao Paulo Med J. 2015 Mar-Apr; 133(2):141-50.
