Impacto de la cápsula endoscópica en el abordaje de la enfermedad de Crohn

UNIVERSIDAD PÚBLICA DE NAVARRA

Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud

Impacto de la Cápsula Endoscópica en el abordaje de la Enfermedad de Crohn

Alfonso Elosua González

Pamplona, 2022

https://doi.org/10.48035/Tesis/2454/44694 © Todos los derechos reservados

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UNIVERSIDAD PÚBLICA DE NAVARRA

Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud

Impacto de la Cápsula Endoscópica en el abordaje de la Enfermedad de Crohn

Autor

Alfonso Elosua González

Directores

Dr. Óscar Nantes Castillejo Dr. Ignacio Fernández-Urién Sainz

Pamplona, junio, 2022

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D. Óscar Nantes Castillejo, Doctor en Medicina y Cirugía del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital Universitario de Navarra y D. Ignacio Fernández-Urién Sainz, Doctor en Medicina y Cirugía del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital Universitario de Navarra

CERTIFICAN

Que D. Alfonso Elosua González, graduado en Medicina, ha realizado bajo su dirección el trabajo titulado “Impacto de la cápsula endoscópica en el abordaje de la enfermedad de Crohn”

Revisado el presente trabajo, damos conformidad para su presentación y defensa como tesis con el fin de obtener el grado de Doctor.

Pamplona, a 6 de junio de 2022

Dr. Óscar Nantes Castillejo Dr. Ignacio Fernández-Urién Sainz

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AGRADECIMIENTOS

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A mi familia y en especial a Amaia, por acompañarme en este camino

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Agradecimientos

Antes de comenzar quiero expresar mi agradecimiento a todos aquellos que han sido para mí esenciales, tanto en este trabajo de investigación como, por su influencia, en el proceso que me ha llevado a ser el médico que soy hoy.

→ A Amaia, por ser un apoyo fundamental a lo largo de todos estos años, por ser la mejor compañera de vida y entregarme su amor incondicional.

→ A mi familia y en especial a mis padres, por haberme educado en la cultura del coraje y el esfuerzo, por perdonarme todos los fallos cometidos y haber ayudado a convertirme en la persona que soy hoy.

→ A Óscar, por haber sido mi mentor a lo largo de mi formación, desde mis inicios como residente. Por todo el tiempo que has dedicado en que crezca tanto profesional como personalmente con paciencia, sinceridad y cariño. Por todo ello, gracias.

→ A Iñaki, por haberme introducido en el mundo de la cápsula endoscópica, por ser mi coach durante estos años y por abrirme puertas en el mundo de la investigación.

→ A Cristina, por haberme ayudado a descubrir la Enfermedad Inflamatoria Intestinal a través de su historia natural y por todas las horas compartidas orientando, investigando y aprendiendo de nuestros pacientes.

→ A María, por ser una gran amiga y un fiel apoyo. Gracias por haberte involucrado desinteresadamente en esta tesis cuando más te necesitaba.

→ A mis compañeros de Digestivo del Hospital Universitario de Navarra, por darme la mejor formación posible durante la residencia. En especial a la unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, por haberme hecho sentir uno más. A la unidad de cápsula endoscópica por haber hecho posible con su esfuerzo la realización de los trabajos que componen esta tesis.

→ A mi familia política, por haber contribuido a hacer de Navarra mi nuevo hogar, acogiéndome con los brazos abiertos.

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→ A todos los miembros de la unidad de Digestivo del Hospital García Orcoyen, mi segunda casa, en la que he podido crecer como médico en un ambiente de cariño y compañerismo.

→ A Maria Rosa, por haberme animado desde el principio en la carrera científica e investigadora.

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ÍNDICE

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Índice

INTRODUCCIÓN - 19 -

Enfermedad de Crohn ... - 20 -

Historia de la enfermedad de Crohn ... - 20 -

Epidemiología de la EC en Europa, España y la Comunidad Foral de Navarra ... - 26 -

Características clínicas de la EC ... - 27 -

Historia natural y cambio en los objetivos terapéuticos ... - 30 -

Enfermedad de Crohn de intestino delgado proximal... - 32 -

A modo de resumen ... - 34 -

Cápsula endoscópica ... - 35 -

Historia de la cápsula endoscópica ... - 35 -

¿En qué consiste hoy en día un procedimiento con CEID? ... - 43 -

Indicaciones de la Cápsula Endoscópica ... - 45 -

Contraindicaciones de la cápsula endoscópica ... - 45 -

Complicaciones de la cápsula endoscópica ... - 46 -

Cápsula Patency

y otras pruebas de permeabilidad de la luz intestinal ... - 48 -

Uso de la cápsula endoscópica en la Enfermedad de Crohn ... - 50 -

Nuevo modelo de cápsula panentérica: Pill Cam

Crohn’s ... - 56 -

Justificación del estudio ... - 58 -

HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS - 59 -

Hipótesis de trabajo ... - 60 -

Objetivos del trabajo ... - 60 -

Objetivo primario ... - 60 -

Objetivos secundarios ... - 60 -

COMPENDIO POR PUBLICACIONES - 62 -

Tesis doctoral por compendio de publicaciones ... - 63 -

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PRIMER ARTÍCULO - 64 -

Uso de la Cápsula endoscópica en Enfermedad Inflamatoria Intestinal en práctica clínica en España. Resultados de una encuesta nacional. - 64 -

Abstract ... - 65 -

Introducción... - 66 -

Métodos ... - 67 -

Resultados ... - 68 -

Disponibilidad de la técnica ... - 68 -

Indicaciones de la CEID en EII ... - 69 -

Valoración de la permeabilidad intestinal ... - 70 -

Preparación intestinal ... - 71 -

Formación en cápsula endoscópica ... - 71 -

Discusión ... - 73 -

Conclusión ... - 76 -

Referencias ... - 76 -

SEGUNDO ARTÍCULO - 79 - Does capsule endoscopy impact clinical management in established Crohn’s Disease? - 79 -

Abstract ... - 80 -

Introducción... - 81 -

Pacientes y métodos ... - 82 -

Patients and study design ... - 82 -

Group classification ... - 82 -

Definitions ... - 82 -

SBCE procedure ... - 83 -

Statistical Analysis ... - 83 -

Ethical considerations ... - 84 -

- 13 -

Resultados ... - 84 -

Patients included and basal characteristics... - 84 -

Completeness of examinations and cleanliness ... - 84 -

Disease activity and extent ... - 86 -

Change in disease management ... - 86 -

Predictive factors of therapeutic change ... - 88 -

Adverse events ... - 89 -

Discusión ... - 89 -

Conclusión ... - 92 -

Referencias ... - 92 -

TERCER ARTÍCULO - 95 - Monitoring endoscopic postoperative recurrence in Crohn’s disease after an ileocecal resection. Does capsule endoscopy have a role in the short and long term? - 95 -

Abstract ... - 96 -

Introducción... - 97 -

Material y métodos... - 98 -

Patients and study design ... - 98 -

Definitions and outcome assessment ... - 98 -

SBCE procedure ... - 98 -

Statistical Analysis ... - 99 -

Ethical considerations ... - 99 -

Resultados ... - 99 -

Patient classification and clinical characteristics ... - 99 -

Capsule endoscopy performance and safety ... - 101 -

Monitoring POR in patients without POR ... - 101 -

Evaluation of disease activity in patients with previous POR... - 102 -

Correlation between significant recurrence and inflammation biomarkers ... - 103 -

Therapeutic impact of SBCE findings ... - 103 -

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Discusión ...- 104 -

Conclusiones ...- 106 -

Referencias ...- 107 -

CUARTO ARTÍCULO - 110 - Panenteric capsule endoscopy identifies proximal small bowel disease guiding upstaging and treatment intensification in Crohn's disease: A European multicentre observational cohort study - 110 -

Abstract ...- 111 -

Key Summary ...- 112 -

Introducción...- 113 -

Objetivos ...- 113 -

Métodos ...- 114 -

Ethical considerations ... - 115 -

Resultados ...- 116 -

Disease activity and extent ... - 116 -

Comparison with non-invasive markers ... - 117 -

Change in management ... - 118 -

Completeness of examinations ... - 118 -

Discusión ...- 119 -

Conclusión ...- 122 -

Referencias ...- 122 -

CONCLUSIONES - 124 -

Conclusiones finales ...- 125 -

Respecto a la disponibilidad y uso de la cápsula en nuestro medio ... - 125 -

Respecto al objetivo principal de impacto diagnóstico ... - 126 -

Respecto al objetivo principal de impacto terapéutico ... - 126 -

Respecto a la valoración de la recurrencia postquirúrgica ... - 127 -

Respecto al uso de la PillCam

Crohn’s ... - 127 -

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REFERENCIAS - 128 -

ANEXO: ACTIVIDAD CIENTÍFICA RELACIONADA CON LA TESIS - 136 -

Comunicaciones en Congresos...- 137 -

Ámbito Internacional ... - 137 -

Ámbito Nacional ... - 138 -

Publicaciones en Revistas ...- 139 -

Internacionales ... - 139 -

Nacionales ... - 139 -

ANEXO: HOJAS DE INFORMACIÓN AL PACIENTE - 140 -

Cápsula endoscópica de intestino delgado ...- 141 -

Cápsula endoscópica PillCam

Crohn’s/COLON...- 143 -

ANEXO: CONSENTIMIENTO INFORMADO - 148 -

Procedimiento de Cápsula Endoscópica ...- 149 -

Participación en el estudio ...- 151 -

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ABREVIATURAS

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Abreviaturas

ADA: Adalimumab

AGA: American Gastroenterology Association AINE: Antiinflamatorio no esteroideo CCD: Charge coupled devices

CDAI:Crohn’s Disease Activity Index

CDEIS: Crohn’s Disease Endoscopic Activity Index

CECDAI: Capsule Endoscopy Crohn’s Disease Activity Index CEID: cápsula endoscópica de intestino delgado

CDAI: Crohn’s Disease Activity Index

CEST: Capsule Endoscopy Structured Terminology CM: curación mucosa

CMO: Complementary metal-oxide semiconductor CP: Cápsula Patency ^®

CPF: calprotectina fecal CU: Colitis ulcerosa

DDW: Digestive Diseases Week DR3: Data Recorder 3

EC: Enfermedad de Crohn

ECCO: European Crohn’s and Colitis Organization EII: Enfermedad inflamatoria intestinal

enteroRM: Enterografía por resonancia magnética EPA: Enfermedad perianal

ESGAR: European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology

GETAID: Groupe d'Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif GETECCU: Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa HDOO: hemorragia digestiva de origen oscuro

HR: hazard ratio

ICCE: International Conference on Capsule Endoscopy ID: intestino delgado

IFX: Infliximab

LED: light emission diode, diodo emisor de luz LS: Lewis Score, índice de Lewis

MCL: most common lesion MSL: most severe lesion

- 18 - MTX: Metrotexate

NCCDS: National co-operative Crohn’s Disease Study OR: odds ratio

PCC: PillCam Crohn’s PCR: proteína C reactiva

RFID: radiofrecuency identification RM: resonancia magnética

RPQ: recurrencia postquirúrgica

STRIDE: Selecting Therapeutic targets in IBD T2T: Treat to Target

TC: Tomografía computerizada

TNFα: Tumor Necrosis Factor α, factor de necrosis tumoral α UST: Ustekinumab

VDZ: Vedolizumab

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INTRODUCCIÓN

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Enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica que cursa con brotes de actividad inflamatoria y puede afectar al tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano, en ocasiones asociando manifestaciones extraintestinales. Surge de la interacción de factores genéticos y ambientales, sin poder precisar hasta el momento la etiología¹, y está asociada con un mayor desarrollo socioeconómico de un país. Con una clínica heterogénea que no siempre se correlaciona con la actividad inflamatoria, su manejo diagnóstico-terapéutico supone un reto en la práctica clínica de las unidades de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII). Comenzaremos con la EC para posteriormente evaluar el papel de la cápsula endoscópica de intestino delgado (CEID) en el abordaje de esta enfermedad.

Historia de la enfermedad de Crohn

Descubrimiento y definición (Edad antigua – 1932)

Aunque el artículo de referencia en el que se describe la enfermedad fue el publicado por Crohn y sus colaboradores en 1932, previamente otros autores han descrito en la literatura casos que se corresponden muy probablemente con EC². Entre ellos se incluyen las narraciones de Morgagni en 1769 y Dalziel en 1913.

La primera descripción completa de EC probablemente pertenezca a Giovanni Batista Morgagni quien ha sido bautizado como el “padre de la anatomía patológica”. Dentro del tratado The Seats and Causes of Diseases de 1761 relata el caso de un varón de 20 años que falleció tras un proceso crónico de fiebre, dolor abdominal y diarrea sanguinolenta. En la autopsia se demostró inflamación transmural en íleon terminal en el que se apreciaron una estenosis, una perforación y fistulización hacia colon³

La primera serie de casos de pacientes con EC fue publicado en el British Medical Journal ⁴ por el cirujano escocés Thomas Kennedy Dalziel en 1913. Expuso 9 casos en los que el estudio histológico demostraba eosinófilos, células gigantes y granulomas en ausencia de agente infecciosos. Dalziel describió el intestino con “una consistencia y suavidad de una anguila en estado de rigor mortis”. Dos casos fueron fatales debido a una enfermedad extensa y a la presencia de estenosis. El resto de los casos tenían una enfermedad localizada tratada de forma exitosa con cirugía, ya que, no dudaron en resecar grandes porciones de intestino. Un aspecto relevante es que Dalziel ya afirmó que la enfermedad podía afectar al colon, algo que en el artículo de Crohn no se mencionó. Respecto al

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nombre de la enfermedad Dalziel escribió “mis amigos los patólogos prefieren llamarlo enteritis hiperplásica”⁴.

El artículo de referencia que identificó la EC al mundo fue escrito por el gastroenterólogo Burrill B.

Crohn junto con los patólogos Leon Ginsburg y Gordon D. Oppenheimer y fue publicada en octubre de 1932 en el Journal of the American Medical Association. Describieron una nueva entidad a la que denominaron “ileitis regional” en 14 pacientes jóvenes, de entre 17 y 52 años, que presentaron diarrea, fiebre, anemia, síndrome constitucional y dolor en fosa iliaca derecha. Las piezas quirúrgicas contenían lo que denominaron “inflamación necrotizante y cicatrizante” que se correspondía con inflamación segmentaria y transmural en la que se apreciaban granulomas, úlceras lineales y un aspecto macroscópico en empedrado. Los autores clasificaron a los pacientes en 4 grupos:

inflamación aguda, enteritis ulcerosa, estenosis y fase fistulosa. Resulta llamativa la vigencia que tiene dicha clasificación, ya que fueron capaces de describir desde el inicio los diferentes patrones en los que a día de hoy clasificamos a nuestros pacientes con EC: inflamatorio, estenosante y penetrante.

Fragmento de la primera página del artículo que describió la EC en 1932

Pese a su fama el artículo ha sido sujeto de controversia. El epónimo de EC se ha adscrito a Crohn por un acúmulo fascinante de circunstancias. Según Ginzburg⁵ fueron él y Oppenheimer quienes identificaron el patrón de la enfermedad en 12 casos, todos pacientes de A.A.Berg, cirujano del mismo hospital, el Mount Sinai de Nueva York. Aparentemente Ginzburg y Oppenheimer escribieron la mayoría del manuscrito queriendo añadir el nombre de Berg como autor, que rechazó puesto que no había estado involucrado en el proyecto desde el inicio. En un intento de aumentar el número de casos, contactaron con Crohn a través del patólogo Paul Klemperer. Le dieron el manuscrito a Crohn, de quien no volvieron a oír hasta que fue publicado con dos casos adicionales y el nombre de Crohn en primer lugar. Sin embargo, Crohn probablemente no esperaba que el epónimo le perteneciera a él porque el artículo ya proponía un nombre para la enfermedad (enteritis regional). No está claro si

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Crohn envió el manuscrito con su nombre primero pero por aquella época la política de la revista era que el orden de autores fuera alfabético según el apellido⁶.

Entendiendo y dando a conocer una nueva enfermedad (1932 – 1956)

Durante las décadas de 1930 a 1950 se describió que la EC podía ocurrir a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, describiéndose casos en el esófago⁷, estómago⁸, duodeno y yeyuno⁹. El hecho de que la enfermedad se pudiera dar en todo el intestino probablemente dificultó la aceptación del término de “enteritis regional” propuesto inicialmente por Crohn, lo que sin duda favoreció la adopción del epónimo para referirse a la enfermedad.

Se describieron casos en pacientes con edades más extremas, comprendidas entre 10 y 80 años¹⁰. Fue en este periodo cuando Charles Wells por primera vez relaciona la EC con lesiones salteadas o skip lesions, una afectación discontinua en la que áreas inflamadas se intercalan con áreas de intestino sano.

Este rasgo es característico de la EC y la permite diferenciarla de otras enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa en la que la afectación inflamatoria es continua.

En 1956 ocurrió un hecho que hizo de la EC pasara a ser una enfermedad relativamente conocida por la sociedad: la intervención quirúrgica del presidente de los Estados Unidos Dwight D.

Eisenhower. Durante su vida había padecido de dolores abdominales que llevaron en 1923 a una apendicectomía sin complicaciones. Fue en mayo de 1956 cuando tras otro episodio de síntomas fue diagnosticado de EC. Tras comenzar con un cuadro compatible con obstrucción intestinal se inició tratamiento conservador con sonda nasogástrica y conforme su condición empeoraba los médicos se plantearon el diagnóstico diferencial entre obstrucción intestinal por adherencias postquirúrgicas o brote de EC. Finalmente se intervino al 34 presidente de los Estados Unidos el 9 de junio. Tras una laparotomía media y después de lisar las adherencias, encontraron 30-40 cm de íleon terminal engrosado, indurado y contraído como resultado de la EC, la causa de la obstrucción. No observaron afectación inflamatoria activa y eligieron evitar la obstrucción con una derivación mediante ileocolostomía en lugar de resecar el intestino afectado. El bypass intestinal era una operación común en la década de 1950, pero la elección, sin embargo, precipitó mucha controversia entre los médicos que creían que dejaba al presidente en un mayor riesgo de recurrencia¹¹. La recuperación fue buena, sin embargo, su convalecencia prolongada complicó las relaciones internacionales y probablemente contribuyó a la crisis de 1956 de Suez entre Egipto, Israel, Gran Bretaña y Francia. Dado que todos los periódicos de tirada nacional e internacional se hicieron eco de su intervención, la EC pasó de ser enfermedad recién descubierta y solo conocida por la comunidad científica a una enfermedad conocida por toda la sociedad.

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Los primeros tratamientos médicos efectivos para la enfermedad (1957 – 1997)

En la primera mitad del siglo XX, el tratamiento de la EC se limitaba a tratamiento conservador e intervenciones quirúrgicas para las complicaciones de la enfermedad¹². El descubrimiento del cortisol por parte de Hench y colaboradores en 1949 llevó a algunos de los primeros investigadores a probar su potencial en la EC¹³. En el primer ensayo clínico no controlado, publicado por Jones y Lennard- Jones en 1966, 22 de 30 pacientes con EC respondieron inicialmente a un tratamiento con corticoides o corticotrofina, pero sólo 7 de 30 permanecieron en “buena salud” mediante la terapia de mantenimiento con esteroides¹⁴. Poco después, los resultados anteriores se confirmaron en otros ensayos clínicos no controlados^15,16.

Posteriormente, varios estudios piloto a principios de los años setenta sugirieron el potencial de la azatioprina y la sulfasalazina para el tratamiento de la EC^17,18. Aunque debemos estar agradecidos a aquellos investigadores clínicos pioneros porque revolucionaron el tratamiento de la EC dichos estudios presentaban un pequeño tamaño muestral, se caracterizaban por una evaluación muy heterogénea y, a menudo, ambigua de la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. El primer estudio a gran escala controlado con placebo y multicéntrico fue el National Co-operative Crohn's Disease Study (NCCDS) en 1971 para investigar la seguridad y eficacia de la prednisolona, Sulfasalazina y azatioprina en EC¹⁹. El mismo grupo de estudio desarrolló el Crohn’s Disease Activity Index (CDAI).

El CDAI tenía como objetivo hacer que la evaluación clínica fuera reproducible y cuantificable y permitía un verdadero análisis estadístico²⁰.

La evidencia más convincente de la eficacia de la azatioprina para mantener la remisión en la EC fue un ensayo publicado en The Lancet en 1978 por O'Donoghue y colaboradores²¹.Cincuenta y un pacientes con EC en “buena salud” mientras tomaban azatioprina durante al menos seis los meses se asignaron a un grupo que continuó con azatioprina o a un grupo en el que se sustituyó la azatioprina por placebo²¹. Al año, el 41% del grupo de placebo recayó en comparación con el 5% del grupo que continuó con azatioprina.

A principios de los años ochenta, se desarrollaron varias clasificaciones clínicas y clínico-bioquímicos para cuantificar la actividad inflamatoria en EC. Excepto por el índice Harvey Bradshaw, desarrollado en 1980, (ref 24) ninguno de ellos realmente sobrevivió. En 1984 se fundó en Francia el Groupe d'Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif (GETAID) Este grupo fue el primero en desarrollar un sistema de puntuación endoscópica para EC, el Crohn’s Disease Endoscopic Activity Index

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(CDEIS)²² y poco después publicó su primera aplicación práctica en un ensayo controlado en pacientes con EC activa que comenzaron con corticosteroides²³.

En 1994 Rutgeerts y cols. publicaron los resultados de un ensayo que comparó la eficacia de una preparación de budesonida de liberación ileal controlada con prednisolona sistémica en 176 pacientes con EC con enfermedad ileal o ileocecal activa²⁴. El resultado negativo (no superioridad de la budesonida de liberación controlada) se interpretó erróneamente como una prueba de equivalencia entre los dos fármacos. Sin embargo, otros estudios confirmaron la efectividad y el perfil de seguridad favorable de la budesonida en comparación con los corticoides sistémicos. Actualmente la European Crohns and Colitis Organization (ECCO) establece que la budesonida oral debe ser el tratamiento de elección en la ileitis de Crohn leve.

Otro de los inmunosupresores usados hoy en día, el metrotexate (MTX) fue investigado en la década de los 90. En 1995 se publicó el primer ensayo en 141 pacientes²⁵ que demostró su utilidad. Algo de especial interés sobre este estudio fue que siendo plenamente conscientes de los efectos secundarios asociados con el tratamiento a largo plazo con corticosteroides, los investigadores introdujeron por primera vez en el diseño del estudio la remisión sin corticosteroides como la medida de resultado.

Cinco años después, el North American Crohn's Study Group publicó un ensayo de mantenimiento con metotrexato²⁶.

En la segunda mitad de los años 90 comenzaron los estudios piloto sobre el uso de antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), dando lugar a la utilización de fármacos que revolucionaron el tratamiento, el curso de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes.

La era biológica (1997 – presente)

El primer ensayo controlado con placebo de un anticuerpo frente al factor de necrosis tumoral (TNFα) fue publicado en el New England Journal of Medicine en 1997 por Targan y colaboradores²⁷ en el que evaluaron el uso de infliximab (IFX) en 108 pacientes con EC, concluyendo que una sola infusión de IFX fue un tratamiento eficaz a corto plazo (12 semanas) en el 41% de pacientes con EC moderada-grave resistente al tratamiento.

El IFX fue el primer fármaco biológico que se aprobó en Europa en 1999. Los fármacos biológicos son moléculas de gran tamaño formadas por proteínas producidas por organismos vivos, por lo que en la síntesis se admite una cierta variabilidad en la composición. A continuación, se aprobarían otros

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fármacos biológicos tras demostrar su efectividad tanto en la inducción como en el mantenimiento de la respuesta en pacientes con actividad moderada-grave y fracaso o intolerancia a tratamientos previos.

Entre los biológicos anti-TNFα aprobados en la EC destaca, junto con el IFX, el adalimumab (ADA) anticuerpo monoclonal totalmente humanizado (a diferencia del IFX que era quimérico), de administración subcutánea. Seguidamente aparecieron otros biológicos con diferentes mecanismos de acción como el vedolizumab (VDZ) un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que inhibe el heterodímero α4β7 impidiendo la adhesión de los leucocitos a MAd-CAM-1, molécula de adhesión del endotelio del intestino delgado y el colon. El ultimo biológico aprobado hasta el momento es el ustekinumab (UST) que es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la subunidad p40 de las interleucinas 12 y 23. En el gráfico se detallan el nombre de los estudios pivotales y el año de autorización para su uso en Europa.

Como vemos, el ritmo al que está evolucionando la EC en los últimos 20 años es frenético, con la aparición de estos fármacos con diferentes mecanismos de acción. Tanto los estudios pivotales para su autorización como los estudios en práctica clínica real y los registros de seguridad postcomercialización (incluyendo estudios dedicados a mujeres embarazadas y recién nacidos expuestos a biológicos) nos aportan evidencia de la eficacia y seguridad de estos fármacos. Su eficacia ha hecho que nos planteemos objetivos terapéuticos cada vez más exigentes e incluso, como veremos luego, nos planteemos el modificar la historia natural de la enfermedad²⁸.

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Epidemiología de la EC en Europa, España y la Comunidad Foral de Navarra

La incidencia y la prevalencia de la EC está sujeta a considerables variaciones tanto entre diferentes regiones geográficas como dentro de ellas por los criterios empleados y los métodos diagnósticos.

Desde los primeros estudios centrados en la epidemiología se ha visto que la EC es más común en los países industrializados²⁹.

La incidencia de EC en Europa oscila entre 0.5 y 10.6 casos por 100 000 habitantes/año³⁰. Las tasas de incidencia más altas se observan en los países escandinavos y el Reino Unido, mientras que las más bajas se observan en el sur y el este de Europa, lo que sugiere un gradiente noroeste/sureste en la incidencia. Si bien hay múltiples estudios a nivel europeo sobre los nuevos casos (incidencia), cuando nos preguntamos sobre cuántos pacientes viven con EC en nuestro medio encontramos que los datos de prevalencia de la enfermedad son escasos. A nivel europeo la prevalencia de EC varía entre 1.5 y 213 casos por 100 000 habitantes^31,32, con una mayor prevalencia en los países del norte.

Si extrapolamos estos datos a la población europea total se estima que puede haber hasta 1.6 millones de personas con EC en Europa. Dado que la incidencia está aumentando o se mantiene estable en prácticamente todas las regiones del mundo, se espera que la prevalencia aumente aún más debido a la edad temprana de aparición y la baja mortalidad³³.

Si nos centramos en nuestro país, recientemente se ha publicado el estudio prospectivo a gran escala EpidemIBD que incluye todos los pacientes ≥18 años diagnosticados de EII en 108 hospitales españoles durante el año 2017³⁴. Establecieron una incidencia de EII de 16 casos por 100 000 habitantes/año de los cuales correspondían a EC 7.4 casos por 100 000 habitantes/año. De nuevo nos encontramos con una dificultad para conocer la prevalencia real de la enfermedad en nuestro medio, ya que no disponemos de un registro oficial de pacientes.

Con respecto a la Comunidad Foral de Navarra, en 2007 Arin y cols³⁵ publicaron un estudio de incidencia entre el año 2001-2003, incluyendo pacientes adultos y pediátricos llegando a diagnosticar 102 casos de EC lo que supuso una incidencia de 5.8 (3.99-8.14) casos por 100 000 habitantes/año.

Gracias al estudio EpidemIBD disponemos de datos más recientes de nuestro área, con una incidencia en Navarra de 7.1 casos de EC por 100 000 habitantes/año. En vista a los datos presentados podemos ver que la EC es una enfermedad cada vez más frecuente a nivel mundial y en nuestro medio.

- 27 - Características clínicas de la EC

Conceptos básicos y Clasificación de la enfermedad

La EC es una enfermedad que se caracteriza por su heterogeneidad. La EC puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal, desde la boca hasta el ano, siendo la afectación típicamente transmural y parcheada. El íleon terminal es el segmento más frecuentemente afectado. Aunque los síntomas varían en función de la edad de presentación, la localización y el comportamiento; los síntomas más frecuentes en líneas generales son la diarrea, el dolor abdominal y la pérdida de peso;

si bien cada uno de ellos pueden ser variables y atípicos. Los síntomas sistémicos de malestar general, anorexia y fiebre también son frecuentes; si bien su ausencia no nos descarta la presencia de EC¹. A día de hoy no hay un patrón oro para el diagnóstico de la EC¹. En 1989 Lennard-Jones y cols³⁶ establecieron unos criterios que permiten definir en un paciente la presencia de EC, basándose en criterios clínicos, radiológicos, endoscópicos y anatomopatológicos.

La localización de las lesiones se suele mantener estable a lo largo de la evolución, lo que subraya la importancia de realizar un correcto estudio de extensión en el momento del diagnóstico. Sin embargo, las lesiones presentes a nivel de la pared intestinal como úlceras, estenosis o fístulas tienden a progresar³⁷. Este es un hallazgo consistente en las diferentes cohortes ^{38, 39} en las que el patrón inflamatorio progresa con los años a fenotipos más complicados como son el estenosante o penetrante. Disponemos además de datos recientes en Navarra derivados de la cohorte de pacientes diagnosticados entre 2001-2003. El porcentaje de patrones complicados había pasado del 35% al debut al 57% a los 15 años tras el diagnóstico. El comportamiento progresivo de las lesiones junto con la variabilidad en la localización de las mismas provoca que el resultado final sea una enfermedad muy heterogénea desde el punto de vista clínico tanto entre pacientes, como a lo largo de la evolución de un mismo enfermo.

Dada la gran variabilidad en la presentación es necesario poder clasificarla. En 1991 un grupo internacional de expertos reunidos en Roma proponen la primera clasificación de la EC teniendo en cuenta la localización de las lesiones, los antecedentes de cirugía y el patrón de presentación. Dentro de los patrones se encuentran el inflamatorio, el estenosante y el fistulizante. El patrón estenosante se definía por la presencia de estenosis en el tracto gastrointestinal infranqueable con el endoscopio, asociada a una dilatación preestenótica en una prueba de imagen o con clínica suboclusiva secundaria.

El patrón fistulizante incluía las masas inflamatorias, los abscesos o las fístulas intraabdominales.

Ambos patrones se consideraban complicados en comparación con el patrón inflamatorio. En 1998 en Viena se renueva esta clasificación incluyendo por primera vez la edad al diagnóstico. Esta clasificación de Viena fue posteriormente revisada en 2005 en Montreal⁴⁰ haciendo pequeñas

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modificaciones y manteniendo las 3 grandes categorías de edad (A), localización (L) y comportamiento o patrón (B).

Clasificación de Montreal

A2: entre 17 y 40 años A3: mayor de 40 años Localización (L) L1: ileal

L2: colónico L3: ileocolónico

(+L4): tracto gastrointestinal superior

Patrón (B) B1: inflamatorio

B2: estenosante B3 penetrante

(+p) enfermedad perianal

En la actualidad la clasificación de Montreal es utilizada tanto en investigación como en la práctica clínica diaria habiendo demostrado una excelente concordancia interobservador. Para clasificar a los pacientes se asigna la localización más extensa o el patrón más agresivo objetivado antes de la primera intervención quirúrgica. La clasificación ayuda a los gastroenterólogos, al menos parcialmente, a establecer grupos de pacientes con pronósticos y necesidades terapéuticas distintas. Por ejemplo, la población pediátrica (A1) precisa de mayor consumo de inmunosupresores o cirugía o los pacientes con enfermedad perianal (EPA) tienen una evolución más agresiva siendo candidatos a tratamientos más intensivos desde el inicio.

Correlación entre clínica y actividad inflamatoria endoscópica

Los síntomas clínicos en la EC son poco específicos y por tanto no reflejan fielmente ni la presencia ni la gravedad de las lesiones inflamatorias a nivel digestivo⁴¹.

Por un lado tendremos a pacientes con síntomas como diarrea, pérdida de peso o dolor abdominal en los que la evaluación endoscópica no demuestra lesiones compatibles con actividad inflamatoria de la EC. Estos síntomas pueden deberse a otras entidades coexistentes como puede ser la malabsorción de sales biliares, la malabsorción de carbohidratos o el síndrome de intestino irritable.

De hecho, en un estudio de 2017 con una cohorte de 6309 pacientes con EII se vio un solapamiento con síndrome de intestino irritable de hasta el 20%⁴². La única oportunidad que tiene un paciente de

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recibir un tratamiento adecuado es haber llegado previamente a un diagnóstico correcto. Esta idea cobra especial importancia en los pacientes con síntomas en los que deberemos hacer un correcto diagnóstico diferencial. “En un paciente con EC, no todos sus síntomas se deben a actividad inflamatoria de su EC”.

En el otro extremo tenemos a los pacientes clínicamente asintomáticos, pero con persistencia de lesiones endoscópicas. Las limitaciones del índice clínico CDAI como marcador de actividad clínica se confirmó desde los primeros inicios en los que se usaron índices endoscópicos de actividad. En el estudio inicial de GETAID sobre el uso de esteroides mostró que sólo el 13% de los pacientes en remisión clínica (CDAI < 150) en terapia con corticosteroides también estaban en verdadera remisión endoscópica (definida como la "ausencia de cualquier lesión" o la "presencia de solo lesiones curadas")²³.

Detectar estos pacientes con actividad inflamatoria pese a estar asintomáticos es de especial importancia ya que la desaparición de las lesiones intestinales y la consecución de la curación mucosa (CM) endoscópica se asocia a una evolución más favorable de la enfermedad, con menos probabilidad de complicaciones penetrantes, hospitalización o cirugía⁴³.

En vista de lo previamente mencionado nuestras decisiones no podrán basarse únicamente en la clínica del paciente sino en datos objetivos de actividad inflamatoria, de manera que nos permitan ajustar nuestros objetivos terapéuticos.

Biomarcadores. Proteína C reactiva y Calprotectina fecal

Dado que la endoscopia es la única forma de poder asegurar el estado de la mucosa y no está exenta de riesgos, se han evaluado diferentes biomarcadores como posibles indicadores indirectos de la CM.

Los más estudiados en este sentido han sido la proteína C reactiva (PCR) y la calprotectina fecal (CPF).

La PCR ha demostrado una buena correlación con la actividad de la enfermedad. Sin embargo, alrededor del 32% de los pacientes con EC tienen un nivel de PCR normal incluso en presencia de lesiones endoscópicas graves⁴⁴. Además, la correlación entre el nivel de PCR y la evaluación de la inflamación sistémica y las lesiones de las mucosas es subóptima⁴⁵. En un metanálisis publicado en 2015 por Mosli y cols⁴⁶ concluyeron que la PCR era menos sensible que la CPF para la detección de actividad inflamatoria.

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La CPF es la principal proteína citosólica de los neutrófilos y es liberada en fases muy precoces del proceso inflamatorio, siendo su concentración en heces directamente proporcional a la presencia de neutrófilos en la luz intestinal. La concentración se correlaciona con la actividad endoscópica, se asocia con la respuesta clínica y endoscópica al tratamiento^47,48. Además el nivel de CPF tiene valor pronóstico a corto plazo por su alto valor predictivo negativo⁴⁹. Sin embargo, la principal desventaja de la CPF es la presencia de falsos positivos. Por ejemplo tanto los antiinflamatorios no esteroideos como los inhibidores de la bomba de protones pueden elevarla⁵⁰ así como cualquier condición inflamatoria del intestino tales como infecciones entéricas o diverticulitis ^51,52.

Una controversia en relación con la CPF es su validez como marcador de actividad endoscópica en afectación exclusivamente de ID. En los estudios iniciales la exploración del ID fue por ileocolonoscopia y por tanto incompleta, comprometiendo su rendimiento^53–55 . Estudios posteriores con enteroscopia^56,57, enteroRM⁵⁸ y cápsula endoscópica^59,60 sugieren que es fiable aunque en menor medida que en la enfermedad cólica. Sin embargo, aún son pocos los pacientes incluidos en los estudios y no permiten establecer conclusiones definitivas sobre la enfermedad exclusivamente localizada en el ID.

En vista a lo previo, aunque los biomarcadores pueden ser un indicador de la actividad inflamatoria que nos pueden ayudar a tomar decisiones terapéuticas, no sustituyen hoy en día a la valoración endoscópica del tracto gastrointestinal.

Historia natural y cambio en los objetivos terapéuticos

Progresión del daño intestinal

Como hemos mencionado previamente, a lo largo de los años en las diferentes cohortes, un porcentaje significativo de pacientes progresan a fenotipos estenosantes y penetrantes. Pese a que la EC es una enfermedad que cursa en brotes de actividad inflamatoria, el daño a nivel intestinal es acumulativo. Con la aparición de estenosis, inicialmente inflamatorias que, tras el proceso de cicatrización se pueden convertir en fibróticas, comienza el daño a nivel intestinal que no siempre regresa tras el control de la inflamación. Pariente y cols lo describieron gráficamente en el que ya se ha convertido en uno de los más conocidos diagramas en la EII, en un estudio en el que desarrollaban un score para la medición de dicho daño intestinal acumulado⁶¹.

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Teóricamente, el diagnóstico precoz de la enfermedad consiguiendo un control de los brotes de actividad inflamatoria antes de que se produzcan esas complicaciones como estenosis o abscesos lograría evitar ese daño acumulativo. Fue entonces cuando se empezó a hablar de la “ventana de oportunidad” en la que deberemos actuar para prevenir resultados desfavorables a largo plazo como el daño intestinal y la discapacidad.

Modificado de Pariente y cols⁶¹ sobre la progresión del daño digestivo y la inflamación en un paciente teórico con EC

Cambio en los objetivos terapéuticos: la búsqueda de la curación mucosa

A lo largo de los últimos años los objetivos en los ensayos clínicos han ido variando, siendo cada vez más estrictos. Desde el estudio en 1997 de Targan²⁷ cuyo objetivo era la respuesta clínica se progresó en el estudio ACCENT⁶² de 2002 que buscaba la respuesta clínica y además la remisión. Los estudios CLASSIC-I⁶³ y CHARM⁶⁴ buscaron no sólo que el paciente mejorara sino la remisión clínica y en 2010, JF Colombel y cols publican el estudio SONIC⁶⁵ con la remisión libre de corticoides como resultado. El siguiente paso, la curación mucosa (CM) se planteó como objetivo primario por primera vez en el estudio EXTEND de 2012 de Rutgeerts y cols ⁶⁶.

Tras el advenimiento de nuevos tratamientos biológicos eficaces, se podrían buscar objetivos más estrictos en nuestros pacientes en práctica clínica habitual. En 2015, un comité de 28 especialistas ideó el primer consenso de manejo de la EII Selecting therapeutic targets in IBD (STRIDE), que se basó en objetivos tanto clínicos como endoscópicos⁶⁷. Aquí es donde nació el concepto de “treat to target”

(T2T) para la EII (término que se concibió en reumatología).

Preclínica Clínica

Daño digestivo Actividad inflamatoria(CDAI, PCR)

Cirugía

Inicio de la

enfermedad Diagnóstico Enfermedad

precoz Estenosis

Fístula/Absceso

Estenosis

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La estrategia treat-to-target implica la identificación de un objetivo predefinido que se perseguirá con el tratamiento adecuado, con un seguimiento y una optimización estrictos. En el caso de que con la monitorización detectemos que no hemos conseguido nuestro objetivo, intensificaremos el tratamiento. Por supuesto, el objetivo deberá ajustarse a las características del paciente incluyendo su comorbilidad y expectativas de vida.

En la última revisión del consenso, el STRIDE-II⁶⁸, la respuesta clínica es un objetivo o target inmediato, la remisión un objetivo a medio plazo, como la normalización de biomarcadores. Un estudio clásico que demuestra los beneficios de la estrategia T2T es el estudio CALM que mostró una tasa de remisión endoscópica a las 48 semanas del 45,9% en control estricto (el que utiliza marcadores objetivos de infamación, lo que les permite optimizar el tratamiento si no se consigue el objetivo) frente al 30,3 % en control estándar (basado solo en lograr objetivos clínicos)⁶⁹.

Sin embargo, el consenso considera que la remisión clínica y la normalización de biomarcadores son insuficientes para ser usados como objetivos a largo plazo donde entraría la CM, ya que ésta se ha asociado a múltiples beneficios en la EC⁷⁰:

- Predice la remisión clínica a largo plazo - Prolonga la remisión libre de corticoides - Reduce la necesidad de ingreso hospitalario - Reduce la necesidad de cirugías

- Reduce las complicaciones penetrantes de la EC - Mejora la calidad de vida

En el consenso aún no se recomienda la curación histológica o curación transmural como objetivos a alcanzar, aunque sí podrían ser usados para representar un mayor grado de mejoría en pacientes con CM.

Enfermedad de Crohn de intestino delgado proximal

Relevancia de la afectación del ID en la EC

El intestino delgado (ID) está afectado en el 40-60% de los pacientes con EC⁷¹. Estudios clásicos demostraron que casi 2/3 de los pacientes tienen lesiones mucosas en yeyuno o íleon no conocidas antes de la cirugía y detectables en una enteroscopia intraoperatoria hasta el ángulo de Treitz⁷². Estudios más recientes muestran que en general más de la mitad de los pacientes con EC ileal tienen

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una afectación proximal del intestino delgado, siendo la localización más frecuente el íleon proximal (67%), seguido del yeyuno proximal (53%) y del duodeno (32%)^73,74. Dicha afectación proximal tiene implicaciones en el pronóstico de nuestros pacientes.

En la EC la presencia de lesiones en el tracto gastrointestinal alto supone un mayor riesgo (HR 1.54)⁷⁵ de desarrollar un fenotipo estenosante (B2) y se asocia a mayores requerimientos quirúrgicos. Lazarev y cols⁷⁶ en 2013 confirmaron con 2105 pacientes que la afectación proximal, y en concreto la afectación yeyunal añadida a la ileal frente a la exclusivamente ileal, se asociaba a un incremento en el riesgo de patrón estenosante y múltiples cirugías abdominales.

La exploración del ID proximal

Anteriormente el estudio del ID se basaba en pruebas radiológicas. Los estudios con bario han sido el pilar de las imágenes del ID en la EC hasta los últimos años, cuando la tomografía computerizada (TC) y la enteroRM las han reemplazado gradualmente como las pruebas de imagen de elección.

Estas dos últimas nos aportan valiosa información sobre el proceso extramural identificando fístulas, estenosis y abscesos⁷⁷.

Tránsito baritado en un paciente con enfermedad de Crohn

La TC tiene la limitación de la radiación ionizante que cobra especial interés en una población de pacientes con una enfermedad crónica y, por tanto, que precisen exploraciones repetidas⁷⁷. La enteroRM se ha posicionado como la técnica de imagen de elección ya que permite una buena caracterización de la inflamación con una gran representación anatómica, pero su disponibilidad hace que sólo se pueda hacer de forma programada y no urgente⁷⁷. En los últimos años la ecografía intestinal está ganando protagonismo dada su gran disponibilidad y su perfil de seguridad, con la desventaja de tener un rendimiento muy explorador dependiente⁷⁸. Todas estas pruebas nos

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aportarán valiosa información del proceso inflamatorio transmural, pero sigue siendo muy relevante valorar directamente el tracto gastrointestinal de forma endoscópica.

El ID ha sido siempre más complejo de valorar endoscópicamente por sus características anatómicas dada su longitud, movilidad y disposición de las asas intestinales en el abdomen. Las pruebas iniciales endoscópicas como la enteroscopia de pulsión sólo se limitaba a los tramos más proximales⁷⁹ o se realizaba en el contexto de una intervención quirúrgica como en los estudios clásicos que hemos mencionado. Posteriormente apareció la enteroscopia asistida por balón (vía oral o anal), más invasiva, frecuentemente incompleta y no exenta de complicaciones.

Sin embargo, en 2000 aparece la cápsula endoscópica de intestino delgado (CEID) que revolucionará todo el estudio del ID hasta convertirse en una herramienta diagnóstica de primera línea por sus ventajas. Es una exploración poco invasiva que permite una visualización directa de la mucosa, completa en la mayoría de los casos y segura, con escasos efectos adversos. Vamos a adentrarnos en esta técnica a lo largo de los siguientes apartados, para ver qué puede aportar en el manejo de nuestros pacientes.

A modo de resumen

Intentando integrar todo lo mencionado hasta ahora vemos que la EC es una enfermedad crónica que cursa con brotes de inflamación, que no siempre se correlacionan con síntomas clínicos, en la que las lesiones progresan (estenosis, fístulas, abscesos) con acumulación de daño. La obtención de la curación de las lesiones mucosas (CM) se asocia a un mejor pronóstico de la enfermedad y es un objetivo terapéutico hoy en día con los nuevos fármacos biológicos. Los biomarcadores como la CPF tienen limitaciones para detectar la inflamación incipiente en ID y no sustituyen a la valoración endoscópica. Los estudios clásicos relacionan la afectación de ID (lejos del alcance de la endoscopia convencional) con mayor desarrollo de fenotipos complicados y requerimientos de cirugía, posiblemente porque no hayamos sido capaces de detectar esa inflamación persistente mucosa en ID hasta que ha dado la cara con complicaciones.

Con todo esto en mente, nos planteamos ¿qué impacto puede tener una exploración endoscópica poco invasiva en el manejo de estos pacientes?

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Cápsula endoscópica

Pese a que la gastroenterología tiene una historia relativamente corta, ha sido testigo de una revolución tecnológica en las últimas décadas. El desarrollo de la endoscopia flexible ha cambiado por completo la práctica clínica habitual, permitiendo el acceso visual, la toma de biopsias y la realización de procedimientos terapéuticos en el tracto gastrointestinal superior e inferior.

La evaluación del ID siempre fue más compleja por sus características anatómicas de longitud y movilidad, llegándose a considerar la “caja negra” del tracto gastrointestinal. La CEID fue aprobada en el año 2000 suponiendo un antes y un después en la evaluación del ID hasta tal punto que hoy se considera una herramienta diagnóstica de primera línea.

Historia de la cápsula endoscópica

La historia del desarrollo de la CEID comienza con una idea de finales del siglo XX que se pudo materializar en el siglo XXI y cuyos personajes principales son el israelí Gavriel Iddan y el británico Paul Swain.

Desarrollo del primer prototipo (1981-1993)

La historia se remonta a 1981 cuando Gavriel Iddan, un ingeniero israelí especializado en tecnología electroóptica se traslada durante un año a Boston, donde coincide con su compatriota y gastroenterólogo el Prof. Eitan Scapa. Fruto de las conversaciones que mantienen ese año el Prof.

Scapa introduce a Gavriel Iddan en el mundo de la endoscopia de fibra óptica, su funcionamiento y sus limitaciones, en especial la inaccesibilidad del ID.

No fue hasta su segundo encuentro en Estados Unidos en 1991 cuando Gavriel Iddan pensó seriamente en la forma de explorar endoscópicamente el ID. En esos 10 años la tecnología había avanzado de forma significativa, habiendo aparecido los dispositivos de carga acoplada o charge-coupled devices (CCDs). Estos dispositivos convierten la luz recibida en corriente eléctrica y fueron empleados por los principales fabricantes en el mundo de la endoscopia para desarrollar la generación de endoscopios que proyectaban las imágenes en un monitor, los videoendoscopios.

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La idea inicial fue dividir el endoscopio en unidades funcionales unidas por un fino cable: por un lado la cámara que sería ingerida por el paciente y por otro el endoscopio que procesaría las imágenes tomadas por la cámara. Dada la longitud del ID, esta idea fue rechazada. El siguiente paso fue eliminar el cable y sustituirlo por un transmisor que iría acoplado a la cámara.

En 1992, de vuelta a Israel comienza a trabajar en la idea de equipar a la cámara con un transmisor para realizar endoscopia inalámbrica. Se encuentra los primeros tres problemas. El primero era mantener limpia la lente de la cámara mientras era propulsada por el intestino delgado, el segundo la autonomía de las baterías y el tercero la necesidad del médico de estar frente a un monitor durante toda la exploración. Se había reunido con varios expertos en cámaras CCD y todos llegaron a la misma conclusión: la batería no duraría más de 10 minutos.

El primer problema lo solucionaron con una lente en forma elíptica que permitiría un roce con la pared del ID de manera que la fuera limpiando constantemente. Fabricaron un sistema óptico compatible con la lente elíptica, un CCD y una fuente de luz obteniendo las primeras imágenes, de una adecuada calidad. Posteriormente, realizaron un experimento simple con un pollo, en el que colocaron una antena transmisora dentro y una receptora fuera. Una vez que se ajustó la frecuencia se observó que el nivel de potencia que emitía el sistema era suficiente para que la imagen pudiera ser transmitida a través de los tejidos, permitiendo así una endoscopia inalámbrica.

El segundo problema se solucionó gracias a la aparición de una nueva generación de procesadores de imagen cuyo consumo era significativamente inferior con respecto a los CCDs, conocido como complementary metal-oxide semiconductor (CMO)⁸⁰. Además estos procesadores podrían llevar en un espacio reducido todo lo necesario para capturar y convertir imágenes.

El tercer problema encontró su solución tras un avance conceptual en el que se separó el dispositivo en 3 subsistemas: generador de imágenes/transmisor (cápsula), receptor/grabador y estación de trabajo. Esta separación eliminó la necesidad de que el paciente y el médico estuvieran cerca durante el examen de 8 horas. Se incorporó un sistema de matriz de antenas múltiples para garantizar una recepción de radio adecuada desde la cápsula a medida que se movía por todo el tracto gastrointestinal. La solicitud de patente inicial se presentó en enero de 1994.

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Primer prototipo de cápsula endoscópica. Tomado de ⁸¹

La investigación del equipo británico liderado por Paul Swain (1980-1996)

De forma paralela y sin conocer la investigación de Gavriel Iddan, el gastroenterólogo Paul Swain estuvo trabajando en un proyecto parecido en Londres. Su historia comienza en los años 80 en el que de la mano de un ingeniero londinense llamado Tim Mills desarrollaron diferentes sistemas para control de la hemorragia (con láser y radiofrecuencia), la ligadura de varices o la sutura endoscópica.

De especial interés fue su estudio de la medición del pH esofágico mediante una cápsula provista de radiotelemetría. Al suturar una de estas cápsulas a la mucosa pudieron hacer una medición de pH de forma inalámbrica durante un periodo prolongado de tiempo, consiguiendo por primera vez enviar información de lo que ocurría en el interior del tubo digestivo al exterior, sin necesidad de cables.

Paul Swain comenzó a sopesar la posibilidad de que esta información fueran imágenes.

Inicialmente los sistemas compuestos de cámaras y transmisores no eran de un tamaño suficientemente pequeño como para poder ser deglutidos. Sin embargo, haciendo acopio de cámaras utilizadas principalmente en espionaje que eran de pequeño tamaño y con transmisión de bajo nivel lumínico (que capturaban imágenes con intensidades lumínicas muy bajas, lo que suponía una ventaja para la cápsula endoscópica) lograron hacer los primeros estudios in vitro.

En 1994 Paul Swain fue invitado a la Digestive Diseases Week en Los Ángeles para hablar del papel de las microondas en la endoscopia digestiva. Además, los investigadores británicos divulgaron por primera vez, la posibilidad de emplear las microondas para la transmisión de imágenes a partir de una pequeña cámara instalada en una cápsula diminuta. El primer abstract sobre esta aplicación se publicó en Gut en 1994 con el título “An endorobot for flexible endoscopy: A feasibility study”⁸² tras ser presentado como póster en el Congreso de la British Society of Gastroenterology.

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En 1996 los ingleses comenzaron a probar sus primeros prototipos. Analizaron la transmisión de la imagen colocando el dispositivo en la pared abdominal de un voluntario sano y un receptor en la espalda, logrando imágenes en color. A continuación, realizaron el primer experimento “in vivo”

colocando el dispositivo (cámara + fuente de luz+ baterías + transmisor) en el estómago de un cerdo consiguiendo ver la apertura y cierre del píloro. Con ese dispositivo consiguieron 30 fotogramas/segundo con una duración de 20 minutos. El sistema aún no era deglutible por el tamaño de los procesadores y aunque el tamaño podría reducirse para que el sistema se pudiera tragar, el precio de su fabricación que estimaron desde la sección de electrónica del Departamento de Física Médica de la Universidad de Londres estaba fuera del alcance de los investigadores, 7000 libras esterlinas.

La unión de ambos grupos de investigación. (1997-1998)

En 1995 Gavriel Iddan presenta la idea de la cápsula endoscópica a Gavriel Meron, el director ejecutivo de una empresa que se dedicaba a fabricar cámaras para fibroendoscopios. En 1997 deciden fundar la empresa israelí Given Imaging Ltd (GastroIntestinal Video ENdoscopy), que se encargaría en el futuro de la fabricación y comercialización de la cápsula endoscópica.

Ese mismo año los fundadores conocen las investigaciones de Paul Swain y tras ponerse en contacto con él se ven en Birminghan (Reino Unido) durante la United European Gastroenterology Week. Tras la puesta en común del estado de su investigación, ambos grupos se sorprendieron de los avances del otro y decidieron trabajar juntos. Mientras que los israelíes habían avanzado mucho en la calidad de la imagen y habían empezado a trabajar con los dispositivos CMOs, los ingleses habían avanzado en el terreno de la tecnología inalámbrica y en el ensamblaje de la cápsula. El grupo británico decidió visitar las instalaciones de Yoqneam (Israel) y juntos trabajaron para desarrollar un prototipo definitivo que permitía obtener imágenes de calidad el tiempo suficiente como para explorar la totalidad de la mucosa del intestino delgado.

El grupo visitó en 1998 la FDA en Bethesda, Maryland (EEUU) para conocer los requisitos para la comercialización y ésta les instó primero a realizar un estudio en un modelo animal. Tras un fracaso con cerdos debido a los anestésicos utilizados, que inhibían la motilidad digestiva se lanzaron a un estudio con perros. Para evaluar la fiabilidad de la cápsula en la detección de imágenes abrieron el intestino de los perros y realizaron unos puntos de sutura que la cápsula debería detectar. Las cápsulas fueron depositadas en el ID directamente evitando su paso por el estómago. Para ello, se emplearon sistemas muy parecidos a los que utilizan en la actualidad.

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Los experimentos fueron francamente bien. La cápsula endoscópica mostró una sensibilidad en la detección de los puntos de sutura del 64% frente al 37% de la enteroscopia (p<0,001)⁸³. Además, las imágenes fueron de calidad y las baterías eran lo suficientemente duraderas como para explorar la totalidad del ID. Por otro lado se obtuvieron las primeras imágenes patológicas, en concreto se detectaron áscaris lumbricoides en el ciego de alguno de los perros.

Primeros estudios en humanos, primeras publicaciones y comercialización (1999-2000)

Tras el éxito en el modelo animal y el trabajo de perfeccionamiento del prototipo por el departamento de investigación y desarrollo de Given Imaging Ltd. encabezado por Arkady Glukhovsky se lanzaron al primer estudio en humanos. El comité de ética del Royal London Hospital aprobó la solicitud para efectuar la prueba en humanos en agosto de 1999. Fue el propio Paul Swain el primer voluntario sano en el que se probó la cápsula endoscópica.

La ingestión tuvo lugar en octubre de ese año en la consulta privada del Prof. Eitan Scapa cerca de Tel Aviv. El prototipo medía 11 x 33 mm y sólo disponía de dos diodos emisores de luz, light emission diode (LED). Paul Swain ingirió la cápsula sin problemas, y se empezaron a obtener las primeras imágenes en tiempo real. La calidad de las imágenes no era excesivamente buena aunque no se sabía si era problema de la cápsula o el visor en tiempo real. El dispositivo funcionó sólo 2 horas por lo que no estaban seguros de que hubiera llegado a ID. Sin embargo, realizaron una gastroscopia en la que no vieron la cápsula ya que ésta había pasado a ID.

Tras el procesamiento de las imágenes se pudo comprobar con cierto alivio que la calidad de estas era bastante mejor de lo esperado, el problema estaba en la visualización en tiempo real. Para conocer la localización de la cápsula decidieron hacer una radiografía de abdomen, que demostró que ésta había alcanzado ciego pocas horas después de haber sido ingerida.

Paul Swain deglutió una segunda cápsula en la que todos los aspectos técnicos funcionaron bien, transmitió durante más de 6 horas y tras el procesamiento las imágenes resultaron de gran calidad.

De la primera exploración se obtuvieron imágenes de un tramo sustancial de ID aunque con algunos artefactos y de la segunda se obtuvieron imágenes de todo el ID ya que la cápsula alcanzó el ciego.

En la Digestive Disease Week celebrada en San Diego, California en el 2000 se presentó la experiencia inicial de Paul Swain, atrayendo críticas muy positivas. Tras obtener el visto bueno del comité de ética del Royal London Hospital, realizaron estudios tanto en voluntarios sanos como en pacientes. Estos estudios demostraron que era un procedimiento sencillo, cómodo y seguro. Publicaron los datos en

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la revista Nature ⁸⁴, la misma revista que en 1954 había publicado el primer artículo de endoscopia flexible. Esta fue la primera publicación relacionada con la cápsula aunque cronológicamente estos experimentos fueron posteriores a los del modelo animal que se publicaron en Gastroenterology unos meses más tarde⁸³.

Primera publicación de la cápsula endoscópica⁸⁴

El primer estudio en el ámbito hospitalario incluyó 4 pacientes con hemorragia digestiva de origen oscuro, localizando en 3 de ellos la fuente del sangrado a nivel de ID. Este estudio se publicó en The New England Journal of Medicine⁸⁵.

La CE y la FDA dieron el visto bueno a la cápsula, comercializándose en agosto de 2000 con el nombre M2A^TM Given Imaging^® Diagnostic System. Esta cápsula M2A, cuyo nombre viene de “mouth to anus”, medía 26 x 11 mm, pesaba 3.7g, tenía la capacidad de capturar 2 imágenes por segundo durante aproximadamente 6 horas y las imágenes se obtenían con un ángulo de visión de 140º y un zoom de 1:8 pudiendo detectar lesiones de hasta 0.1mm.

La cápsula estaba compuesta por una pequeña videocámara (CMOs), una fuente de iluminación de 4 LEDs de luz blanca, un transmisor de imágenes, una pequeña batería y una antena, todo ello recubierto por una funda de plástico biocompatible.

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Componentes de la cápsula M2A^TM: (1) cúpula óptica (2) soporte para la lente (3) lente (4) LEDs (5) CMOs (6) baterías (7) transmisor y (8) antena. Tomado de ⁸⁶

El resto del sistema, tal y como fue concebido por Gavriel Iddan en 1994, estaba compuesto por un disco duro externo o “data recorder” alimentado por pilas, una estación de trabajo y una serie de antenas. Este sistema funcionaba de la misma manera que lo hacen los dispositivos actuales. Todas las imágenes adquiridas por la cápsula son transmitidas por señales de radiofrecuencia y captadas por los sensores (antenas) que lleva el paciente adheridos a la piel de la pared abdominal. De ahí se transmiten al disco duro y finalmente son visualizadas en la estación de trabajo, que no es más que un ordenador estándar equipado con un software específico para la lectura de los vídeos, el RAPID^® Reader.

Desarrollo de nuevos modelos

El rendimiento de la CEID y su gran aceptación tanto por los gastroenterólogos como por pacientes ha motivado que los responsables del producto ha hayan parado de revolucionarlo. A la cápsula M2A^TM le han sucedido 3 modelos posteriores con importantes mejoras principalmente desde el punto de vista óptico, la PillCam^TM SB, la PillCam^TM SB2 y la PillCam^TM SB3, que es el modelo actual que empleamos.

Además de Given Imaging, que actualmente forma parte de Medtronic, otras empresas han desarrollado sus modelos de cápsula inalámbrica

- EndoCapsule^® de Olympus Optical (Tokyo, Japón) - MiroCam^® de Intromedic (Seoul, Korea)

- OMOM^® de Jinshan Science and Technology Group (Chongqing, China)