Fases de la división celular

Texto completo

(1)ANTINEOPLASICOS.

(2)

(3) Fases de la división celular • FASE G0: La célula permanece quiescente • FASE G1: entre el final de la mitosis y el inicio de la fase S, la célula duplica su tamaño y se sintetiza proteínas y sustratos para duplicar el ADN. • FASE S: Se duplica el DNA celular. • FASE G2: Se produce los elementos y sustratos necesarios para la mitosis. • FASE M: se origina 2 celular con material genetico semejante..

(4)

(5)

(6) PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO • 1. Se debe tratar con la dosis máxima tolerable para producir la mayor muerte celular posible • 2. el tratamiento debe ser secuencial en ciclos para optimizar el resultado y permitir la reparación del tejido sano • 3. para disminuir la toxicidad, reducir la resistencia y mejorar la eficacia se debe administrar al menos 2 fármacos que actúen en 2 dianas diferentes y sin toxicidad cruzada..

(7)

(8) FARMACOS ANTITUMORALES • NINGUNO ACTUA ESPECIFICAMENTE SOBRE CELULAS TUMORALES. • TEJIDOS SANOS MAS AFECTADOS: PIEL Y FANERAS, MUCOSAS, MEDULA OSEA, CELULAS GERMINALES. • EFECTOS COLATERAL MAS FRECUENTE: NAUSEAS Y VOMITOS QUE SE PREVIENE CON CORTICOIDES, ANTIEMETICOS ANTAGONISTAS DE SEROTONINA (ONDASENTRON) Y ANTAGONISTAS DE RESEPTORES DE NEUROCININA 1 (APREPITAND) • CUADROS INFECCIOSOS • FIEBRE.

(9)

(10)

(11)

(12)

(13)

(14)

(15)

(16) AGENTES ALQUILANTES Mecanismo de acción • Fármacos antineoplásicos que se unen al ADN para formar enlaces covalentes con grupos alquilo, por lo que bloquean el ADN celular y la transcripción del ARN por lo que bloquea la mitosis y la síntesis de proteínas..

(17) AGENTES ALQUILANTES.

(18)

(19) Acciones Farmacológica • Acciones citotóxicas. Preferentemente sobre células con mayor división. • Algunos fármacos alquilantes pueden tener efectos dañinos en tejidos que normalmente tienen índices mitóticos bajos (como hígado, riñones y linfocitos maduros), que por lo común son afectados mas tardíamente.

(20) RESISTENCIA • El uso como monoterapia es el factor de resistencia mas conocido. • Menor permeacion de farmacos de transporte activo (mecloretamina y melfalan). • Mayores concentraciones intracelulares de sustancias nucleofilas, en particular los tioles como el glutation, que se conjugan con intermediarios electrofilos y los desintoxican. • Mayor actividad de las vias de reparacion de DNA, que pueden diferir para cada uno de los farmacos alquilantes..

(21) EFECTOS COLATERALES • EFECTOS TOXICOS SOBRE LA MEDULA OSEA: Muchos causan efectos toxicos que limitan las dosis, en elementos de la medula osea y en menor magnitud en la mucosa intestinal. EL melfalan, clorambucilo, ciclofosfamida e ifosfamida originan mielosupresion aguda, y la cifra mas baja de granulocitos en sangre periferica se registra entre los seis y 10 dias y la de recuperacion, en 14 a 21 dias. • Suprimen la inmunidad humoral y celular • Menor efecto la ciclofosfamida.

(22) • EFECTOS TOXICOS EN LAS MUCOSAS: los tejidos mas sensibles son folículos pilosos, con lo cual surgen ulceras en la mucosa bucal, perdida del epitelio intestinal y alopecia. la ciclofosfamida, el melfalan y la tiotepa tiene la ventaja de originar menor daño. • EFECTOS NEUROTOXICOS. La nausea y el vomito suelen surgir después de administrar mostaza nitrogenada. La ifosfamida es el agente mas neurotóxico de esta clase y puede alterar el estado psíquico, ocasionar coma, convulsiones generalizadas y ataxia cerebelosa. El busulfan puede ocasionar convulsiones • CARCINOGENICO. Especialmente leucemias..

(23)

(24) MECLORETAMINA • Fármaco en desuso por su toxicidad sobre la medula osea. • El clorhidrato de mecloretamina se en MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) en personas con enfermedad de Hodgkin. Se administraba por bolo intravenoso en dosis de 6 mg/m2 los dias 1 y 8 de ciclos de 28 dias de cada periodo de tratamiento. • Ha sido sustituida en gran medida por ciclofosfamida, melfalan y otros farmacos alquilantes mas estables..

(25) CICLOFOSFAMIDA • ES EL MAS UTILIZADO DE LOS AGENTES ALQUILANTES • SE ABSORVE Y SE METABOLIZA EN EL A 4HIDROXICICLOFOSFAMIDA HASTA ALDOFOSFAMIDA QUE SE HIDROLIZA EN LA CELULA DIANA A MOSTAZA DE FOSFAMIDA Y ACROLEINA (RESPONSABLE DE LA TOXICIDAD VESICAL). • POR EFECTO DE LA ALDOFOSFAMIDA DESHIDROGENASA ES METABOLIZADO A ALDOFOSFAMIDA ES AINACTIVADO (RESISTENCIA) • SE ADMINISTRA POR VIA ORAL Y EV, CON ALTA BIODISPONIBILIDAD. • HASTA EL 70% SE EXCRETA POR ORINA COMO METABOLITOS INACTIVOS.

(26) METABOLISMO.

(27) • MIEOSUPRESION ENTRE 10- 14 DIAS • PRODUCE NAUSEAS, VOMITOS (6-8 HORAS Y 4-5 DIAS) • CISTITS HEMORRAGICA ASOCIADO A LA ACROLEINA. • PARA SU PREVENCION SE DEBE HIDRATAR PREVIAMENTE Y ADMINISTRAR 2-MERCAPTO SULFONATO SODICO(MESNA) PARA QUELAR LA ACROLEINA..

(28) USO TERAPEUTICO. • La ciclofosfamida se administra por via oral o intravenosa. Las dosis recomendadas varian ampliamente y habra que consultar los protocolos estandar. • Como agente unico se ha recomendado para enfermos con linfomas y leucemia linfocitica cronica una dosis oral diaria de 100 mg/m2 durante 14 dias. dosis mayores, de 500 mg/m2 por via intravenosa, cada dos a cuatro semanas en combinacion con otros farmacos para tratar el cancer de mama y los linfomas. • Es muy amplio el espectro clínico de actividad de la ciclofosfamida. contra linfoma no Hodgkin, otros canceres linfoides, canceres de mama y ovarios y tumores solidos en niños. • La ciclofosfamida, por sus potentes propiedades inmunodepresoras, se ha utilizado para tratar trastornos autoinmunitarios que incluyen granulomatosis de Wegener, artritis reumatoide y el sindrome nefrotico..

(29) Efectos adversos • Se recomienda ser cautos si se piensa usar el farmaco para cuadros no neoplasicos, no solo por sus efectos toxicos agudos, sino tambien por su capacidad de inducir esterilidad, efectos teratogenos y leucemia..

(30) IFOSFAMIDA • La ifosfamida es un análogo de la ciclofosfamida. Los efectos tóxicos graves de vías urinarias y del sistema nervioso central (SNC) frenaron el uso. • Sin embargo, los efectos tóxicos en vejiga han disminuido gracias a la hidratación adecuada y a la administración conjunta de mesna ya que contiene acroleína..

(31) Usos terapéuticos • En Estados Unidos se ha aprobado su uso para tratar la recidiva de cáncer testicular de células germinales y se le utiliza a menudo como tratamiento de primera línea del sarcoma de niños y adultos. • En los tratamientos no mieloablativos se administra ifosfamida intravenosa en un lapso mínimo de 30 minutos en una dosis ≤1.2 g/m2/dia durante cinco dias. Mesna intravenoso se aplica em bolo en una dosis igual a 20% de la de ifosfamida en forma simultanea y 20% adicional a las 4 y 8 h posteriores, de modo que la dosis total de mesna sea de 60% de la dosis de ifosfamida.

(32) MELFALAN • El melfalan contra el mieloma multiple se administra en dosis orales de 4 a 10 mg durante cuatro a siete dias cada 28 dias, junto con dexametasona o talidomida. • El melfalan tambien puede utilizarse como parte de tratamientos mieloablativos seguidos de reconstitucion a base de medula osea o de celulas madre perifericas. Para tal finalidad la dosis es de 180 a 200 mg/m2..

(33) Clorambucilo • Medicamento en desuso usado antiguamente en LLC y macroglobulinemia de waldestron • Para tratar la CLL la dosis diaria inicial estándar del clorambucilo es de 0.1 a 0.2 mg/kg, una vez al dia, que se continua durante tres a seis semanas..

(34)

(35) Busulfán • Su acción mas importante es la mielosupresion en dosis convencionales • Antes contar con el imatinib era el agente común para usar en sujetos en la fase crónica de la leucemia mielocitica y ocasionaba en algunos pancitopenia grave y duradera. • Efectos tóxicos importantes son fibrosis pulmonar y retroperitoneal, daño de la mucosa gastrointestinal. • Es aprovechado esta propiedad para ser usado en la pleurodesis junto al talco y la tetraciclina. • En el tratamiento de la leucemia mielogena crónica la dosis inicial de busulfan oral varia con el numero total de leucocitos y la intensidad de la enfermedad se recurre a dosis de 2 a 8 mg para adultos.

(36) NITROSUREAS • CITOSTATICOS MUY SOLUBLES EN LIPIDOS • MUY BUENA PENETRACION EN SNC. • DOS GRUPOS. – Cloroetilnitrosureas: carmustina, lomustiuna,semustina, fotemustina – Metilnitrosureas: estreptozotocina, clorozotocina..

(37) MECANISMO DE ACCION • ES MULTIPLE, ELPRINCIPAL ESTA DADO POR EL ION CARBONIOCLOROETILO QUE FORMA ENLASE COVALENTES CON EL ADN. • EL ISOCIANATO DEPLETA EL GLUTATION, INHIVE EL PROCESO DE REPARACION DEL ADN Y ALTERA LA REPLICACION DEL ARN. • SUS METABOLITOS PRODUCE CARBAMILACION EN LAS HISTONASY ADN POLIMERASA..

(38) MECANISMO DE ACCION.

(39) • La carmustina (BCNU) y la lomustina (CCNU) son muy lipofilas y por ello cruzan fácilmente la barrera hematoencefalica, una propiedad importante en el tratamiento de los tumores cerebrales. • Por desgracia, con excepción de la estreptozocina, las nitrosoureas originan mielosupresion profunda y duradera, y se logra la recuperación cuatro a seis semanas después de consumo de una sola dosis.

(40) USOS TERAPEUTICOS • La carmustina sola se administra por vía intravenosa en dosis de 150 a 200 mg/m2, en infusión en un lapso de 1 a 2 h, que se repite cada seis semanas. • Se • Usa carmustina para tratar gliomas malignos, pero ha sido sustituida con frecuencia cada vez mayor por la temozolomida. • Se usa en el tratamiento glioma maligno de alto grado y como complemento de la cirugía en casos de glioblastoma multiforme recurrente..

(41) La estreptozocina • Uso exclusivo el tratamiento de carcinoma de células insulares del páncreas y tumores carcinoides malignos de humanos. • Por la vena se administran 500 mg/m2 una vez al día durante cinco días, y dicho ciclo se repite cada seis semanas. según la tolerancia y la respuesta. • La nausea es frecuente con el uso de dicho citotoxico. • En aproximadamente 66% de los pacientes surgen efectos tóxicos leves reversibles en riñones o hígado.

(42) Dacarbazina • Se usa solo en melanoma maligno se administra por via intravenosa en dosis de 2 a 4.5 mg/kg/dia durante un lapso de 10 dias, ciclo que se repite cada 28 dias. • La extravasación del fármaco puede dañar los tejidos y ocasionar dolor intenso. • En combinación con otros fármacos contra la enfermedad de Hodgkin, la dacarbazina se administra en dosis de 150 mg/m2/dia durante cinco dias, • En la actualidad la principal indicacion de la dacarbazina es como integrante de la quimioterapia combinada contra la enfermedad de Hodgkin. • Es modestamente eficaz contra el melanoma maligno y los sarcomas de adultos..

(43) Procarbazina • Unica de importancia clinica La dosis recomendada de para adultos es de 100 mg/m2/dia durante 10 a 14 dias. • en tratamientos combinados como el compuesto por mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP) contra la enfermedad de Hodgkin. • El fármaco rara vez es utilizado en la practica actual y otros productos han sustituido a los de la combinacion MOPP • No debe usarse con alcohol produce reaccion disulfiranica..

(44)

(45)

(46) COMPLEJOS DE COORDINACIÓN CON PLATINO • Basico para tratar canceres de ovario, cabeza y cuello, vejiga, esofago, pulmones y colon. • se unen por enlaces covalentes a los sitios nucleofilos en el DNA y comparten muchos atributos farmacologicos con los alquilantes • Son nefrotoxicos, neurotoxicos y ototoxicos que dependen de la funcion renal..

(47) ALCALOIDES DE LA VINCA.

(48) Alcaloides de la vinca.

(49) • Mecanismo de acción. Especificos de fase M junto con otros medicamentos como colchicina (colquicina), podofilotoxina, los taxanos y los epotilones, bloquean las celulas en fase de mitosis. • Se une específicamente a la tubulina β y para bloquear su polimerización con la tubulina α en los microtubulos..

(50) Farmacocinética y efectos colaterales • Administración endovenosa, excepto vinorelbina por vía oral. • Metabolismo hepático • No existe resistencia cruzada entre ellos. • De forma global producen: • Leucopenia (vinblastina y vinorelbina) • Alopecia (todos) • Mucositis (vinblastina y vinorelbina) • Neuropatía periférica (vincristina).

(51) • Neuropatía periférica: es mayor con la vincristina inicia en manos y pies con alteración de reflejos osteotendinosos (aquilio) hipostesia y debilidad muscular. • Neuropatía autonómica se manifiesta con dosis elevadas • Alteraciones sensitivas revierten con la suspensión del tratamiento pero no las alteraciones motoras • La vinorelbina es el menos toxico.

(52) RESISTENCIA.

(53) USOS TERAPEUTICOS • La vincristina tiene acción mielosupresora muy limitada se usa contra la leucemia y el linfoma, • la ausencia de neurotoxicidad grave de la vinblastina la hace ideal en caso de linfomas, y en combinación con el cisplatino contra el cáncer testicular. • La vinorelbina, que genera neurotoxicidad leve y también mielosupresion, tiene un perfil intermedio de toxicidad. • La vincristina es un componente estandar de regimenes para tratar niños con leucemias, linfomas y tumores solidos como el de Wilms, neuroblastoma y rabdomiosarcoma. • En linfomas macrocelulares no Hodgkin, la vincristina sigue siendo un agente importante, en el regimen CHOP junto con ciclofosfamida, • doxorrubicina y prednisona. • La vinblastina se usa para tratar el cancer de vejiga, los carcinomas testiculares y la enfermedad de Hodgkin. • La vinorelbina muestra actividad contra canceres no microciticos de pulmon y cancer de mama..

(54) Alcaloides del tejo • Aprobados por la FDA 2005 • Paclitaxel derivado del tejo. • Docetaxel derivado semisintetico.

(55) Mecanismo de acción • Se unen a la fracción B de los micro túbulos mediante enlaces covalentes e impide su polimerización inhibiendo la mitosis y destruyendo la célula..

(56) Otros posibles mecanismos • Inductor de expresión génica de TNF- alfa • Radiosencibilizante. • Antiangiogenico demostrado en cáncer de mama.

(57) farmacocinética • Se administra por vía endovenosa • Metabolismo hepático y excreción biliar • Se distribuye en todos los tejidos excepto en SNC • La toxicidad hematológica es mayor con el docetaxel..

(58) toxicidad • El paclitaxel afecta la medula ósea. Ocho a 11 días después el filgrastim [factor estimulante de colónias de granulocitos (G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor)], son toleradas adecuadamente dosis incluso de 250 mg/m2 en un lapso de 24 h. • neuropatia periferica se torna un trastorno que limita la dosis. • Muchas personas presentan mialgias durante varios dias despues de recibir el paclitaxel. • En esquemas de altas dosis o con uso prolongado la neuropatia sensitiva en guante- calcetin puede ser discapacitante, • La mucositis es notable en el caso de infusion intravenosa durante 72 a 96 h y en el esquema semanal..

(59) • En individuos que recibían infusiones intravenosas de corta duracion (1 a 6 h) con paclitaxel aparecieron reacciones de hipersensibilidad, pero fue posible anularlas en gran medida con la premedicacion a base de dexametasona, difenhidramina y antagonistas del receptor H2 histaminico.

(60) INDICACIONES TERAPEUTICAS • Los taxanos son muy importante cáncer metastasico ovarico, mamario, pulmonar, de tubo digestivo, genitourinario y de cabeza y cuello. • En los regímenes actuales se administran una vez por semana o una vez cada tres semanas. • En mujeres con cáncer de mama metastasico 175 mg/m2 de paclitaxel.

(61) CAMPTOTECINAS • DERIVADOS DE CAMPTOTHETA ACUMINATA:.

(62) MECANISMO DE ACCION • Las topoisomerasas de DNA son enzimas nucleares que disminuyen la fuerza torsional en el DNA superhelicoidal con lo cual se permite que algunas regiones escogidas de DNA se conviertan en una zona suficientemente desenmaranadas y relajadas al grado de permitir la replicacion, reparacion y transcripcion. • Dos clases de topoisomerasas (I y II) median la rotura y resellado de la cadena de DNA, y ambas se han convertido en el sitio de accion de los antineoplasicos..

(63) • Topotecán. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de topotecan para administración intravenosa. • Irinotecán. La conversion del irinotecan en SN38 es mediada predominantemente por las carboxilesterasas del higado..

(64) Usos terapeuticos • Topotecán. El topotecan esta indicado para pacientes previamente tratados, que tienen cancer ovarico o microcitico pulmonar • su toxicidad hematologica ha frenado su empleo, dosis de 0.5- 1.5 mg/m2 de SC. • Irinotecán. En monoterapia el irinotecan incluyen 125 mg/m2 en infusion intravenosa durante 90 minutos, cada semana • En cancer colorrectal avanzado se utiliza el irinotecan como medicamento de primera linea en combinacion con fluoropirimidinas o como monoterapia, o en combinacion con cetuximab.

(65) Efectos colaterales • Topotecán. La neutropenia, con trombocitopenia limita las dosis en todos los esquemas. • Irinotecan. La diarrea persistente, con neutropenia o sin ella constituye el efecto toxico de todos los esquemas terapéuticos.

(66) Antimetabolitos • ANÁLOGOS DE ÁCIDO FÓLICO • Interfieren el uso del acido fólico e inhibe la síntesis de purinas y timidina e interrumpe la síntesis de DNA y RNA. • El metotrexato en la psoriasis grave, incapacitante, en dosis orales de 2.5 mg durante cinco días. • esencial para el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda, coriocarcinoma linfoma de Burkitt y otros linfomas no Hodgkin. carcinomas de mama, cabeza y cuello, ovarios y vejiga • los efectos toxicos primarios de los antifolatos afectan la medula osea y el epitelio intestinal y se corrigen en termino de 10 a 14 dias. • Otros efectos son alopecia, dermatitis, neumonitis intersticial alergica, nefrotoxicidad, ovogenia o espermatogenia deficientes, aborto y teratogenia..

(67) ANÁLOGOS DE PURINAS- PIRIMIDINA.

(68)

(69)

(70)

(71)

(72)

(73) INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA CINASA DE TIROSINA: imatinib, dasatinib y nilotinib  Las cinasas son componentes fundamentales de las. vías de transducción de señales que regulan el crecimiento y adaptación celulares al medio ambiente extracelular.  Estas vías de señalización incluyen la transcripción génica, la síntesis de DNA o ambas, al igual que eventos citoplásmicos.  El genoma humano contiene alrededor de 550 proteínas cinasas y 130 fosfoproteínas fosfatasas.

(74) Mecanismo de accion  El mesilato de imatinib fue el primer inhibidor de. proteínacinasa dirigido al nivel molecular que fue aprobado para su uso por la FDA.  Está dirigido a la tirosina cinasa BCR-ABL, que es la causa subyacente de la leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia).  Un solo evento molecular, en este caso la translocación 9:22 ocasiona la expresión de la cinasa del protooncogén Abelson ABL fusionada con BCR (breakpoint cluster region, gen de región de fractura), que da origen a una proteína cinasa con activación constitutiva, BCR-ABL, y más tarde a un fenotipo maligno.  El imatinib y compuestos relacionados como dasatinib y nilotinib inducen remisión clínica y molecular en más de 90%.

(75) TOXICIDAD  El imatinib, dasatinib y nilotinib causan molestias. gastrointestinales (diarrea, náusea, vómito)  Los tres fármacos favorecen la retención de líquidos, lo que puede ocasionar edema en zonas declive y edema periorbitario.  El dasatinib puede causar derrame pleural.

(76) ANTICUERPOS MONOCLONALES.

(77) Producidas por linfocitos B. Son glucoproteínas especializadas. Se encuentra 29 anticuerpos monoclonales aprobados por la Food and Drug administration (FDA –EE.UU).

(78) Fracción cristalizable – media funciones efectoras como la citotoxicidad celular. Involucra el reconocimient o antigénico.

(79)  La producción de anticuerpos monoclonales se dio con. al tecnología creada en 1975 por Georges Kohler y Cesar Milstein. Consistía:.

(80) Técnica de hibridación.

(81)

(82)

(83) nomenclatura  Los anticuerpos monoclonales terapéuticos con el. sufijo -ximab para anticuerpos quiméricos,  -umab para anticuerpos completamente humanizados..

(84)

(85)

(86)