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QUIMIOTERAPIA ASOCIADA A MITOTANO, TRATAMIENTO EN EL CARCINOMA SUPRARRENAL METASTÁSICO

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QUIMIOTERAPIA ASOCIADA A MITOTANO, TRATAMIENTO EN EL CARCINOMA

SUPRARRENAL METASTÁSICO

AUTOR PRINCIPAL

RAQUEL FERREIRA ALONSO

HOSPITAL UNIVERSITARIO DEL RIO HORTEGA. VALLADOLID

COLABORADORES

MARÍA FERNÁNDEZ GONZÁLEZ, LETICIA LÓPEZ GONZÁLEZ, ALBA PUENTE GARCÍA, MARTA OROZCO BELINCHÓN

SUPERVISIÓN

JAVIER LUIS PUERTAS ÁLVAREZ

CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico

Los carcinomas suprarrenales son una entidad poco frecuente y de mal pronóstico, ya que presentan un curso rápido y agresivo. En el caso de tumores avanzados, actualmente no existe protocolos de actuación contrastados debido al reducido número de casos. Sin embargo, se han publicado diversos estudios que apoyan el uso de mitotano junto con quimioterapia en primera línea en la enfermedad avanzada.

A continuación, presentamos el caso de una paciente joven diagnosticada de carcinoma suprarrenal estadio IV que ha recibido tratamiento basado en la combinación de mitotano con quimioterapia con importante respuesta clínica, mejoría en la calidad de vida y respuesta parcial radiológica.

Anamnesis

Paciente de 23 años con antecedentes personales de síndrome de Wolff-Parkinson-White sin relevancia clínica. En estudio por amenorrea desde hace 6 meses. El 27 julio de 2016 acude a urgencias por paraparesia en las últimas 48 horas, precedida de dolor lumbar de varias semanas de evolución sin otra clínica asociada. En la tomografía computarizada (TC) toracoabdominal y de columna lumbosacra de urgencia, se objetiva fractura patológica de la segunda vértebra lumbar (L2) con

compresión medular, una masa suprarrenal izquierda de 15 cm, nódulos pulmonares bilaterales y adenopatías mediastínicas.

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A las 24 h del ingreso, se realiza descompresión de L2 y osteosíntesis de la primera y tercera vértebra lumbar (L1 y L3) con biopsia intraoperatoria que resulta sugestiva de carcinoma suprarrenal.

Inmunohistoquímica (IHQ): positiva para vimentina, Inhibina A, calretinina, sinaptofisina, focalmente para MELAN-A y negativa para pancitoqueratina, antígeno renal, TTF-1, actina y HMB45.

Exploración física

Durante el ingreso, destaca en la palpación abdominal una masa subcostal izquierda de consistencia dura. En la exploración neurológica se observa una disminución de la fuerza motora en ambas extremidades inferiores, más acentuada en la extremidad inferior izquierda (según la escala de fuerza muscular del Medical Research Council 2/5) respecto a la derecha (3/5). Tanto la sensibilidad como los reflejos osteotendinosos se mantienen conservados. Presenta además depilación integral por

hirsutismo previo.

Pruebas complementarias

En el estudio hormonal destaca un aumento de testosterona (263,1 ng/dl) y de cortisol en orina de 24 horas (1.404,7 µg/24 h). FSH, LH, PRL, estradiol, progesterona, delta 4-androstendiona, DHEAS, proteinograma y aminas biógenas son normales. Respecto a los marcadores tumorales, se evidencia un aumento de enolasa específica neuronal (429 ng/ml), siendo el resto (CEA, CA 125, CA 15.3, AFP, CYFRA 21.1, CA19.9, SCC, ß-HCG y Pro-CRP) negativos. Iones: Na, K, Cl, Ca2+ dentro de la normalidad.

Diagnóstico

Tras descompresión de L2 y estabilización con osteosíntesis en L1 y L3, presenta mejoría parcial de la fuerza motora. De acuerdo con el Servicio de Urología, se decide valorar realización de

suprarrenalectomía laparoscópica diagnóstica y es dada de alta con rehabilitación en domicilio.

Ingresa el 26 de agosto para suprarrenalectomía izquierda que precisa ampliación a nefrectomía por extensión local y linfadenectomía paraaórtica izquierda. En la glándula suprarrenal, se observa una lesión redondeada de 14 x 10 x 8 cm informada como carcinoma cortical adrenal con extensas áreas de necrosis (alrededor del 30 % del volumen total) sin afectación ganglionar tumoral (0 de 2) y márgenes libres. Ki 67 % inferior al 5 %.

La paciente es diagnosticada de:

» Carcinoma cortical adrenal productor de testosterona pT3pN0M1 con metástasis pulmonares bilaterales, ósea y ganglionares mediastínicas.

» Insuficiencia suprarrenal iatrogénica.

» Fractura patológica con compresión medular en L2 fijada con osteosíntesis.

» Paraparesia secundaria.

» Amenorrea secundaria a hiperandrogenismo.

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Tratamiento

Se describe en la evolución.

Evolución

Tras la confirmación del diagnóstica, a finales de agosto se inicia tratamiento con mitotano 500 mg cada 8 horas junto con suplemento corticoide (fludrocortisona e hidrocortisona) con buena tolerancia. Se deriva también a consulta de consejo genético para descartar la existencia de un síndrome hereditario relacionado con el tumor (pendiente en el momento actual de resultados de estudio de mutación en gen p53 para descartar síndrome de Li-Fraumeni).

Tras un mes de tratamiento la paciente presenta dolor lumbar y mayor paraparesia, confirmándose mediante resonancia magnética nuclear (RMN) la existencia de una nueva compresión medular en L2.

Recibe tratamiento urgente con radioterapia 8 Gray (Gy) sobre L2 con márgenes en dosis única y dexametasona a dosis elevadas con mejoría motora progresiva en las siguientes semanas. Por otra parte, en la TC de evaluación del mismo mes se describe el aumento de tamaño de las metástasis pulmonares, de las mediastínicas y la aparición de dos lesiones hepáticas.

Ante la agresividad clínica del tumor, en octubre se decide iniciar tratamiento con adriamicina 40 mg/m2 día 1, cisplatino 80 mg/m2 día 1 y etopósido 100 mg/m2 días 1,2 y 3 cada 28 días asociado a mitotano con pauta ascendente y según titulación plasmática (basado en el esquema planteado por Fassnacht, et al.). Durante los 3 primeros ciclos, la paciente presenta emesis grado 3 que se controla en los siguientes ciclos con aprepitant y ondansetron; anemia grado 3 que precisa la transfusión de 2

concentrados de hematíes y neutropenia grado 4 tratado con factores estimulantes de colonias que se utiliza de manera profiláctica en posteriores ciclos.

Por parte del Servicio de Endocrinología, se retrasa escalada de mitotano por sospecha de toxicidad secundaria, presentando unos niveles mitotano de 5,3 mcg/ml (valores normales: 14-20 mcg/ml). A los 3 meses del inicio de la combinación (diciembre), en la TC de evaluación se describe respuesta parcial por criterios RECIST con disminución de tamaño de los nódulos pulmonares y adenopatías

mediastínicas. Clínicamente la paciente presenta mejoría progresiva de la fuerza, siendo capaz de deambular.

Posteriormente, precisa ingresar en 2 ocasiones por intolerancia oral y emesis en relación con el tratamiento que se controla con ansiolíticos, antagonistas serotoninérgicos y olanzapina. Tras 6 ciclos programados, en marzo de 2017, se objetiva mayor respuesta parcial radiológica con una disminución del número y tamaño de las metástasis pulmonares, de las adenopatías mediastínicas y desaparición de las lesiones hepáticas. Se suspende la quimioterapia y se continúa con mitotano (niveles máximos de mitotano de 12,5 mcg/ml), manteniendo buena calidad de vida, ECOG 1 y realizando una

deambulación normal. Además, se observa los niveles de testosterona en parámetros de normalidad y la normalización del tamaño del clítoris.

A finales de mayo, la paciente ingresa de nuevo por emesis, empeoramiento del estado general e insuficiencia suprarrenal que mejora clínicamente tras aumento de corticoides. En la TC de

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reevaluación durante el ingreso se observan ganglios retroperitoneales de nueva aparición y destaca además unos niveles de mitotano infraterapéuticos.

Actualmente, en junio de 2017, la paciente continúa en tratamiento con mitotano con pauta ascendente sin combinación con quimioterapia por mala tolerancia.

Discusión

Los carcinomas suprarrenales son tumores poco frecuentes y de muy mal pronóstico (supervivencia a los 5 años del 10-25 %). Tienen una incidencia de 1-2 por cada 1.000.000 de personas/año. Suelen aparecer en adultos en torno a los 40-50 años, aunque pueden ser diagnosticados a cualquier edad.

Son más frecuente en mujeres (ratio 1,5:1) y tienden a aparecer en la glándula suprarrenal izquierda.

Aunque existen múltiples estudios sobre su fisiopatología, unas de las alteraciones moleculares más relacionadas con el desarrollo de los carcinomas suprarrenales esporádicos se encuentran en la mutación en el gen TP53 y la sobreexpresión del factor de crecimiento insulínico tipo 2 (IGF-2), entre otros. En el caso de los tumores asociados a síndromes hereditarios, cabe destacar el síndrome de Li-Fraumeni, el síndrome de Beckwith-Wiedemann y las neoplasias endocrinas múltiples (MEN1).

En un 60 % de los pacientes, el diagnóstico del carcinoma suprarrenal surge a partir de la aparición de signos y síntomas causados por la hipersecreción hormonal, como son el hirsutismo, la irregularidad menstrual, la debilidad muscular, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus. También pueden surgir otros síntomas como el virilismo y la feminización, entre otros. En el caso de los tumores no

funcionantes, los síntomas más frecuentes suelen ser las molestias abdominales, las náuseas y los vómitos. La hipertrofia del clítoris y la amenorrea, en relación con la producción de testosterona, fueron los signos encontrados en la paciente.

Pese a que los carcinomas suprarrenales metastásicos presentan mal pronóstico (supervivencia a los 5 años del 13 %), la citorreducción quirúrgica puede suponer un aumento en la supervivencia además de un mejor control de los síntomas secundarios a la hipersecreción hormonal, objetivos que se buscaron con la realización de la suprarrenalectomía en la paciente del caso. En lo referente a los tratamientos sistémicos, se recomienda el uso de mitotano en monoterapia (tasa de respuesta entre el 13 y 35 %) en aquellos pacientes con una carga tumoral pequeña, un bajo grado histológico o una recaída tardía.

Aunque no hay protocolos contrastados de actuación debido al escaso número de casos, existen varios estudios prospectivos que respaldan el uso combinado de mitotano con quimioterapia en primera línea en aquellos pacientes con tumores más agresivos. Se ha descrito que la adición de mitotano aumenta la citotoxicidad de la quimioterapia y obstaculiza los mecanismos de resistencia al tratamiento.

Inicialmente se comparó estreptozocina-mitotano versus mitotano en monoterapia y posteriormente etopósido, cisplatino y doxorrubicina con mitotano vs. mitotano en monoterapia, ambos con resultados positivos a favor de la combinación. Posteriormente, se realizó el estudio FIRM-ACT, estudio fase III donde se comparó etopósido, doxorrubicina y cisplatino combinado con mitotano vs. estreptozocina con mitotano cuyo objetivo principal era la supervivencia global (SG). No se encontraron diferencias

estadísticamente significativas en SG (14,8 vs. 12 meses) pero sí en la tasa de respuesta (23 % vs. 9

%) y en la supervivencia libre de progresión (SLP) a favor del primer esquema (5 vs.

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2,1 meses). Es

importante destacar que, en el caso descrito, a pesar de que la paciente ha presentado unos niveles infraterapéuticos de mitotano, se consiguió una respuesta parcial radiológica con la adición de la quimioterapia y una SLP superior a la descrita en el estudio FIRM-ACT (8 meses).

En conclusión, el caso que presentamos apoya la idea de un tratamiento individualizado según las características de cada paciente y la agresividad del tumor. Aunque no existen protocolos de actuación contrastados en el carcinoma suprarrenal metastásico, el uso de mitotano combinado con cisplatino, etopósido y doxorrubicina puede tener resultados prometedores en determinadas situaciones clínicas.

En este caso, se logró normalización de niveles de testosterona y mejoría de la calidad de vida. En la actualidad, se observa una lenta progresión a los 3 meses de suspender la quimioterapia y con mantenimiento de mitotano a dosis infraterapéuticas. Se intentará aumento de dosis hasta niveles adecuados con intención de controlar la enfermedad.

Bibliografía

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Figura 1: Gran masa en hipocondrio izquierdo en relación con glándula suprarrenal de bordes parcialmente bien definidos, polilobulados, de densidad heterogénea, de aspecto

necrótico con calcificaciones en su interior.

Referencias

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