Análisis bioinformático del Estrés Oxidativo: Genes implicados en su alteración en la expresión proteica.
Significado, variación y enfermedades asociadas.
Bioinformatic analysis of the Oxidative Stress: Involved genes in the alteration of proteic expression. Meaning, variation and associated diseases.
Alejandro Mejía-Arredondo1,a, Maria-Camila Romo1,a, Juliana Bueno-Marín1,a
RESUMEN
Introducción: El estrés oxidativo es el resultado de la alteración en el equilibrio entre la producción de radicales libres de oxígeno y antioxidantes. Esta alteración en el equilibrio se ha asociado a diferentes patologías. Por lo anterior, es de gran importancia conocer en detalle la ruta del estrés oxidativo para poder identificar los genes con mayor cantidad de variaciones asociadas a patologías mediadas por la ruta de estrés oxidativo, y así mismo poder impactar desde la investigación en el tratamiento de las patologías relacionadas. Materiales y métodos: Se utilizaron una serie programas bioinformáticos y bases de datos relacionadas con almacenamiento de información OMIM, Genoma donde se obtuvieron 23 genes. Posteriormente, mediante el software BLAST-NCBI se identificaron las proteínas codificadas asociadas a cada uno de los genes obtenidos inicialmente. Usando el portal GeneCards se aislaron las patologías que mostraron mayor asociación frente a las alteraciones del equilibrio en la ruta de estrés oxidativo. Asimismo, utilizando el sistema de clasificación proteica Panther Gene Ontology, se obtuvieron de sus bases de datos las proteínas que mostraron mayor relación a patologías propias de las alteraciones en la ruta del estrés oxidativo. Finalmente, mediante el Script Bioinfo1.2.python se desencriptó la información obtenida de los 23 genes identificados en Genome Browser para exponer los sitios genómicos con mayores mutaciones en cada uno de los genes. Resultados: Se encontró que son los cromosomas 1, 2 y 14, en donde se dan los principales tipos de variaciones.
Además, se encontró que el 70,8% del total de variaciones se ubica en los intrones de los genes, mientras que un 20,5%
corresponden a ubicaciones desconocidas. Finalmente, se identificó al gen Myc como el que mayor cantidad de variaciones genéticas asociadas a alteraciones de la ruta de estrés oxidativo presenta, teniendo cerca de 2895 variaciones, seguido de los genes Bcl-2 y ASK1-MAP3K5. Conclusiones: El gen Myc posee una alta tasa de variaciones donde se destaca la presencia de 2 variaciones tipo missense simples que se asocian a alta patogenicidad, por lo cual se puede aislar el gen Myc como uno de los principales genes vinculados con la alteración de la expresión del estrés oxidativo y sus diversas patologías asocia- das. Adicionalmente, es importante saber cómo el desbalance de la ruta de estrés oxidativo puede causar sobreexpresión de radicales libres susceptibles de desarrollar neoplasias.
Palabras clave: Estrés oxidativo, genes alterados, rutas de señalización molecular, bioinformática, genómica.
ABSTRACT
Introduction: Oxidative stress is the result of the alteration in the balance between the production of free oxygen radicals and antioxidants. This alteration in balance has been associated with different pathologies; Due to the aforementioned, a great importance is mentioned in the route of oxidative stress to be able to identify the 3 genes with the greatest number of variations in the medium pathologies in the oxidative stress route and the same power to impact from the investigation in the treatment of the related pathologies. for the alteration of said route. Materials and methods: A series of bioinformatic programs and data bases related to storage of OMIM, Genome where 23 genes were obtained, using the BLAST-NCBI software identified the proteins encoded in each of the corresponding genes; Using the GeneCards portal, the pathologies that were associated with alterations of the balance in the path of oxidative stress were isolated. Then, using the system of protein classification, the panther, the ontology, the obtaining of its bases, the data, the proteins, the relations, the relations, the relations, the relations, the relations, the behavior, the oxidative code and Finally, through the Bioinfo1.2.python Script, the information obtained from the 23 genes from Genome Browser was decrypted to expose the genomic sites with greater mutations in each of the genes. Results: It was found that chromosomes 1, 2 and 14 are the main types of variations and their location in which 70,8% of the total variations are located in the introns of the genes and 20,5% Correspondence to strangers.
Finally, the Myc gene was identified as the largest number of genetic variations and alterations in the oxidative stress pathway followed by the genes Bcl-2 y ASK1-MAP3K5. Conclusion: The Myc gene has a high variation rate, highlighting the pre- sence of 2 Missense-Simple variations that are associated with high pathogenicity, so the Myc gene can be isolated as one of the main genes associated with the alteration of the expression of oxidative stress and its various associated pathologies. In addition, it is important to know how the imbalance of the oxidative stress pathway can cause overexpression of free radicals associated with the susceptibility to develop neoplasms.
Key words: Oxidative stress, altered genes, molecular signaling routes, bioinformatics, genomics.
1. Estudiante de medicina. Semillero de Innova- dores en Salud ISSEM.
a. Facultad de Ciencias de la Salud, Pontificia Universidad Javeriana Cali (Colombia).
CORRESPONDENCIA Alejandro Mejía-Arredondo Facultad de Ciencias de la Salud Pontificia Universidad Javeriana Cali E-mail: [email protected]
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores del artículo hacen constar que no existe, de manera directa o indirecta, ningún tipo de conflicto de intereses que pueda poner en peligro la validez de lo comunicado.
RECIBIDO: 3 de junio del 2018.
ACEPTADO: 25 de noviembre de 2018.
Artículo original de investigación
Mejía-Arredondo A, Romo MC, Bueno-Marín J. Análisis bioinformático del Estrés Oxidativo: Genes implicados en su alteración en la expresión proteica. Significado, variación y enfermedades asociadas. Salutem Scientia Spiritus 2018; 4(2):23-30.
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INTRODUCCIÓN
El estrés oxidativo se define como una alteración en el equilibrio entre la producción de radicales libres de oxígeno y la presencia de antioxidantes. Los radicales libres de oxígeno, son especies químicas que contienen electrones no apareados que provocan aumento de la reactividad química de un átomo o de una mo- lécula1. Estos se forman como producto de diferentes procesos bioquímicos que ocurren a diario en el cuerpo y como resultado de la exposición a múltiples factores ambientales. En contraste, el cuerpo produce moléculas antagónicas llamadas antioxidantes, las cuales son capaces de evitar la oxidación de otras moléculas y la subsiguiente formación de los radicales libres. Cuando hay un desequilibrio entre radicales libres y antioxidantes, se origina el daño celular que conlleva a alteraciones en diferentes tejidos y desarrollo de enfermedades como cáncer de pulmón, EPOC, enfermedad cardiovascular, falla renal crónica, glomerulonefritis, Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, entre muchas otras2.
Por lo anterior, resulta fundamental identificar de manera es- pecífica –desde el campo de la genómica– los probables genes que, al presentar mayor cantidad de variaciones, se encuentran vinculados con estas patologías de alta prevalencia mundial3. La aproximación a este contexto se realizó desde la revisión de bibliografía asociada a las enfermedades previamente mencio- nadas y su probable relación con las alteraciones de la ruta de estrés oxidativo4, complementando con bases de datos genéticos y proteicos como GeneCards, con el fin de obtener la correlación entre los probables genes asociados y determinadas patologías, para finalmente identificar puntualmente los genes con mayores variaciones presentes en la alteración del equilibrio del estrés oxidativo.
La ruta del estrés oxidativo se encuentra estrechamente asociada al proceso de envejecimiento y por lo tanto, a las comorbilidades que se desarrollan durante este proceso fisiológico. Uno de los mo- delos que explican el envejecimiento se ha denominado “modelo de daños acumulados”, el cual explica la manera como las células, con el paso de los años, acumulan daños originados por el estrés oxidativo. De esta forma, el estrés oxidativo se genera a partir del desequilibrio entre radicales libres y antioxidantes debido a que con el tiempo, las células pierden su capacidad para suplir la demanda de antioxidantes, lo que ocasiona que los radicales libres predominen y generen mayor daño celular. Los mecanismos a través de los cuales los radicales libres generan daño celular son tres: 1. Alteraciones oxidativas acumuladas en el colágeno, elastina y DNA; 2. Ruptura de mucopolisacáridos mediante la degradación oxidativa ; y 3. Acumulación de sustancias metabó- licamente inertes (ceras, pigmentos, etc.) y fibrosis de arteriolas5. Este estudio pretende aportar mas información, desde el punto
genómico, sobre las etiologías producto de la alteración del estrés oxidativo, facilitando un análisis útil en el desarrollo de nuevas técnicas en favor del mantenimiento de la salud de los seres hu- manos desde la prevención primaria, secundaria o terciaria, frente a la alta prevalencia de las patologías asociadas con la alteración de la ruta en estudio6.
En este sentido, la genómica ha permitido desarrollos grandes asociados al descubrimiento de los genes que alteran la expresión de las proteínas relacionadas con la ruta de estrés oxidativo, de tal forma que la detección puntual del gen que presenta la variante que causa la alteración en la expresión de la proteína pemite conocer el efecto patológico en una ruta metabólica específica7. Por tanto, en este estudio se identificaron los principales genes que con mayor cantidad de variaciones patológicas, actúan en la expresión de proteínas involucradas en las alteraciones de la ruta del estrés oxidativo, con el fin de exponer –desde la genómica– los sitios en el ADN que pueden ser capaces de ser sometidos a intervención para prevenir el daño ocasionado por dicho desequilibrio.
MATERIALES Y METODOS
Este estudio, observacional descriptivo, fue llevado a cabo para determinar qué genes están asociados a la ruta del estrés oxidati- vo. En virtud de la estrecha relación que existe entre la variación genética y la ruta del estrés oxidativo8, fueron identificados di- ferentes genes en las bases de datos para obtener la información genómica necesaria que permitiera llevar a cabo el análisis de las asociaciones moleculares entre estos elementos.
La investigación inició con una búsqueda en la base de datos Panther Gene Ontoloy, la cual consiste en un sistema de clasifi- cación de proteínas y sus respectivos genes. El sistema empleado se denominó análisis de proteínas a través de relaciones evolutivas PANTHER (del inglés, Protein ANalysis THrough Evolutionary Relationships), y sus clasificaciones fueron el resultado de la curación humana y de algoritmos bioinformáticos9. El proceso general para construir la clasificación PANTHER consistió en:
1. La agrupación familiar.
2. La alineación de secuencias múltiples (MSA), familia HMM y construcción de árbol familiar.
3. La definición de familia/subfamilia y denominación.
4. La construcción de la subfamilia HMM.
5. La función molecular y asociación de procesos biológicos.
De los anteriores, los pasos 1, 2 y 4 fueron realizados por compu- tadores y los pasos 3 y 5 fueron llevados a cabo por una persona con la ayuda extensiva de herramientas de software10.
En la base de datos referenciada, se hizo una búsqueda manual de la información direccionada a la resolución de la pregunta de
investigación planteada. Así, se encontraron 21 genes asociados a la ruta de estrés oxidativo, por lo que estos fueron selecciona- dos como material primario para cumplir con el objetivo de este estudio11. El sitio de busqueda GeneCard permitió asociar los 21 genes seleccionados con la ruta del estrés oxidativo.
Una vez obtenido dicho material, se procedió a una revisión ma- nual que constaba de la introducción y búsqueda de cada uno de los genes encontrados al interior de la base de datos OMIM (del ingles, Online Mendelian Inheritance in Man)12 –la cual consiste en un compendio completo y autorizado de genes humanos y fenotipos genéticos centrada en la relación entre fenotipo y geno- tipo– para identificar las enfermedades asociadas a las variaciones de cada gen, en caso de que estas fueran expresadas13, y poder identificar la asociación con la ruta de estrés oxidativo.
Para esta revisión, fue necesario –además– acudir a la revisión de GeneCard, una base de datos de genes humanos que proporciona información genómica, proteómica, transcriptómica, genética y funcional sobre los genes humanos conocidos y probables, desarrollada y mantenida por el Centro Crown del Genoma hu- mano del Instituto Weizmann de Ciencias14. Con el análisis de la información en esta base de datos, se determinó si estos genes presentaban una expresión asociada en tejidos particulares y cómo sus variaciones podían expresar patologías propias de estos tejidos15, para determinar la cantidad de patologías y tejidos que se encontraban asociados a la ruta de estrés oxidativo para cada uno de los genes estudiados con base en la cantidad de veces que se repetia el gen en las patologias asociadas16.
Se decidió entonces extrapolar los 21 genes de la ruta a la herra- mienta Genome Browser –un navegador de genoma en línea que permitió obtener los segmentos de ADN de cada uno de los genes que constituían el material primario– para incluir las regiones con mayor expresión de polimorfismos (que incluyeran una región codificante). Dichas regiones fueron medidas con el programa Bioinfo1.2.python para poder obtener un fragmento amplio de cada gen que permitiera abarcar la información requerida para llevar a cabo la elaboración de un script adecuado y establecer las variaciones presentes en cada uno. De esta forma, no solo se tuvo en cuenta la estructura genética de una sección altamente polifórmica de cada gen, sino que también se incluyeron regio- nes que presentaran SNP’s y variaciones de tipo SINE (Subtipo ALU) que se encontraban dentro de dichos fragmentos; todo ello con el fin de obtener polimorfismos patológicos que permitieran identificar las alteraciones de la ruta. De aquí se pudo extraer el cromosoma donde se ubica cada gen y su coordenada genética acompañada de la secuencia extraída en forma de archivo.
Posteriormente, se utilizó el programa BLAST (del ingles, Basic Local Alignment Search Tool) de la Biblioteca Nacional de los Estados Unidos –el cual se constituye en una herramienta que
permite el alineamiento de secuencias de tipo local, ya sea de ADN, ARN o de proteínas17– para alinear la secuencia de cada gen extraída de Genenome Browser para determinar qué proteína codifica cada una de las secuencias, para poder contrastarla con la información obtenida de OMIM y verificar que la secuencia correspondía a las proteínas de la ruta de estrés oxidativo mediante comparación con otras bases de datos. Así, se obtuvieron los ar- chivos correspondientes a cada secuencia de cada gen en formato FASTA, luego de tomar los 23 genes a través de Bioinfo1.2python para proceder a desencriptarlo en dicho formato y poder validar que la secuencia corresponde a la ruta del estrés oxidativo.
Finalmente, se utilizó el Script bioinformático Bioinfo1.2.python para poder desencriptar los archivos FASTA que se obtuvieron en el anterior paso. Esto permitió descifrar la información de cada una de las secuencias de los genes a través del programa Python, para analizar la ubicación de estas secuencia a nivel cromosómico, así como el tipo, el número de variaciones, la coordenada del gen y los componentes estructurales como número de intrones y exones18. Con todo ello, se logró la estandarización y organización de la información obtenida para determinar la patogenicidad de las variaciones para cada gen y establecer cuál o cuáles son los genes con mayor relevancia en la alteración de la expresión de la ruta de estrés oxidativo19. Así, la metodología empleada permitió dar alcance y cumplimiento a los objetivos expuestos para el presente estudio, dejando en evidencia la relación existente entre la varia- ción genética con la ruta de estrés oxidativo, así como la cantidad de genes que se pueden encontrar en una misma patología20. RESULTADOS
Se encontraron 23 genes asociados con la ruta de estrés oxida- tivo mediante Panther Gene Ontology, de los cuales se obtuvo información sobre el número de exones, isoformas del gen, SNP’s patogénicos, tipos de repeticiones, tipos y cantidad de tejidos don- de se expresan cada uno de los genes, las coordenadas y número de cromosoma para cada gen, tamaño del gen y número de pares de bases, presencia de dominios conservados y una descripción corta de cada dominio.
Genes con variantes que afectan la ruta
Se encontró que, de los 21 genes identificados de la ruta de estrés oxidativo, 13 genes tienen reporte de variantes missense y/o nonsense que afectan la ruta, entre ellos se encuentran GPX, Bcl-2, Myc, STAT1, ATF2, eEF2K, MEF2A, AFF4, DUSP10, Elk-1, MKNK1, MAP2K4 Y MAP3K5. La existencia de genes que afecten el estrés oxidativo evidencia la presencia de variantes capaces de alterar el proceso de respuesta de la ruta, llevando a una dificultad en la eliminación de metabolitos tóxicos por oxidación y un posible aumento de radicales libres de oxígeno21.
De los 13 genes que presentan variantes que afectan la ruta, solo uno (ASK1-MAP3K5) presenta una sola variante nonsense, mien- tras que los 13 genes presentan variantes missense y/o missense compuestas (Figuras 1 y 2).
Cromosomas implicados en la ruta
Se decidió identificar los cromosomas en los que se encuentran contenidos los genes asociados a la ruta del estrés oxidativo y el número de genes en cada uno (Figura 3). Se encontró que en el cromosoma 1 se encuentran los genes DUSP10, C-Jun, MKNK1 y MAP2K4; en el cromosoma 2 los genes Stat1 y ATF2; en el cromosoma 3 el gen GPX; en el cromosoma 5 el gen AFF4; en el cromosoma 6 el gen MAP3K5; en el cromosoma 7 el gen CYSC;
en el cromosoma 8 el gen Myc; en el cromosoma 9 el gen TRX;
en el cromosoma 14 los genes JKAMP y Max; en el cromosoma 15 el gen MEF2A; en el cromosoma 16 el gen eEF2K; en el cromosoma 18 el gen Bcl-2; en el cromosoma 21 el gen Sod1 y en el cromosoma X en gen Elk-1. Esta distribución indica que en los cromosomas 1, 2 y 14 se encuentran los principales genes asociados a la expresión de la ruta de estrés oxidativo, siendo los de mayor relevancia al momento de detectar tempranamente las variantes que alteran la expresión normal de dicha ruta.
Principales tipos de variaciones y su ubicación
Durante la evaluación de los resultados obtenidos, se buscó es- clarecer cuáles eran los principales tipos de variaciones debido a la importancia que tienen para establecer cuál de las variaciones tendrá mayor impacto en el gen que las expresa y así mismo en la ruta metabólica22. De esta forma, se encontró que del total de variaciones expresadas por los 21 genes, el 70,8% corresponden a variaciones en intrones puramente, lo cual explica que son va- riaciones altamente expresables (Figura 4). También es de resaltar que el 20,5% de estas variaciones son de origen desconocido, por tanto, no se pudo determinar el tipo de variación en relación al gen que la expresa, lo cual puede significar una dificultad en cuanto a saber que tanta relevancia tiene este 20,5% sobre la expresión del gen. De igual forma se encontró que 21 genes están directamente implicados en la ruta de estrés oxidativo debido a las diferentes variaciones, ya sean en cantidad o por el impacto –severidad– que presentan23,24.
Durante el análisis de los datos se pudo concluir que tres genes en particular (Myc, Bcl-2 y ASK1-MAP3K5) tenían una alta canti- dad de variaciones inespecíficas, lo cual se puede traducir como genes con un rol particularmente importante sobre el comporta- miento de esta ruta metabólica, en cuanto que pueden afectar su funcionalidad de manera relevante (Figura 5). De estos tres genes mencionados sobresale Myc al poseer cerca de 2900 variaciones de diferentes tipos, lo cual sugiere un papel fundamental con la ruta de estrés oxidativo.
DISCUSIÓN
Se entiende por variante o mutación a aquellos cambios que alteran la secuencia de los nucleótidos del ADN. Existen dife- rentes tipos de mutaciones, unas más patógenas que otras, como lo son las variantes missense y nonsense, lo que es de relevancia para el caso de los genes analizados. En este estudio, de los 21 genes correspondientes a la ruta de estrés oxidativo analizados, 13 contienen variables tipo missense y/o nonsense, lo que los hacemás patógenos. Entre ellos podemos resaltar las variantes tipo missense del gen MYC y nonsense del gen ASK1-MAP3K5, este último relacionado principalmente con desórdenes como síndrome coronario agudo, VIH e hígado graso25,26.
Por otro lado, dentro de la alta tasa de variaciones del gen Myc, se destaca la presencia de dos variaciones tipo missense simples que se asocian a alta patogenicidad, por lo cual se puede aislar el gen Myc como uno de los principales genes asociados a la alteración de la expresión del estrés oxidativo y sus diversas patologías asociadas, tales como linfoma de Burkitt, linfoma de células B asociado a variaciones en Myc, leucemia linfoblástica de células T, linfoma y meduloblastoma infantil; todas ellas relacionadas a la expresión inadecuada de células hematopoyéticas por alteraciones de la regulación de la ruta de estrés oxidativo27.
La relación entre el estrés oxidativo como proceso oncogénico y el gen Myc, se debe a que los radicales libres producidos por sustancias exógenas clasificadas como cancerígenas (tabaco, alquitrán, asbesto, etc.) causan una degeneración de los factores endógenos que protegen las células frente a diversas alteraciones durante la mitosis28. Por otro lado, también algunos radicales libres como los óxidos radicales de nitrógeno, al unirse con proteínas, Figura 1. De los 21 genes, dos presentaron variantes de tipo mis- sense, Myc posee dos variantes y ASK-1-MAP3K5 una variante de tipo missense.
pueden conformar potentes carcinógenos como las nitrosamidas.
Además, los radicales libres están implicados en la proliferación de músculo liso, lo cual se traduce en angiogénesis mediada por el proceso neoplásico. Lo anterior es relevante porque permite ilustrar cómo el desbalance de la ruta de estrés oxidativo puede causar sobreexpresión de radicales libres asociados a la oncogé- nesis29, de tal forma que la expresión de los genes con variantes de tipo missense o nonsense (Myc y ASK1-MAP3K5) resulta ser los principales genes causantes del desbalance expuesto, asociada con la sobreexpresión de radicales libres o con la posible suscep- tibilidad de desarrollar neoplasias30.
Así mismo, se ha evaluado el papel del estrés oxidativo en las enfermedades crónicas no transmisibles, de las cuales la enferme- dad cardiovascular, especialmente la propia del corazón, tiene una alta incidencia. Se ha encontrado que en la cardiopatia isquémica, infarto agudo de miocardio y fenomeno isquema-reperfusion, los radicales libres de oxigeno juegan un rol importante. En el mio- cardio isquémico, se generan radicales libres de oxígeno debido a la oxidación de una enzima encargada de depurar las xantinas, lo que genera una secuencia de eventos que favorecen la produc- cion de derivados tóxicos que contribuyen a la lesion endotelial y miocardica. También se ha encontrado que en pacientes con hipertension arterial, ocurren cambios en algunos indicadores
bioquímicos asociados al estrés oxidativo, los cuales sugieren una disminución de la actividad de mecanismos antioxidantes y aumento de daño celular. De hecho, se ha encontrado evidencia Figura 2. Se muestran los genes que presentan variantes missense combinadas, de los cuales se pueden resaltar los genes MKP5, DUSP10 y ASK1-MAP3K5 que tienen 9 variantes tipo intron, ncRNA.
Figura 3. Se observan los cromosomas que presentan genes asociados a la ruta de estrés oxidativo, se encuentra que el cromosoma 1 presenta cuatro genes asociados, el cromosoma 2 presenta 2 genes asociados y el cromosoma 14 presenta 2 genes asociados, se observa además que los cromosomas 4, 10, 11, 12, 13, 17, 19, 20, 22 no presentan genes asociados a la ruta del estrés oxidativo.
que el estrés oxidativo contribuye a la disfuncion endotelial y formacion de placa aterosclerotica, incluso en pacientes que aun no desarrollan la enfermedad pero que cuentan con factores de riesgo para enfermedad cardiovascular como la obesidad y el tabaquismo. En ellos, se ha encontrado un desequilibrio entre radicales libres de oxigeno y antioxidantes, por lo que el papel del estrés oxidativo en la enfermedad cardiovascular es precoz.
Al comparar los genes Myc y ASK1-MAP3K5 para determinar la asociación entre la aparición de variantes patogénicas (non- sense o missense) y la presencia de enfermedades, se puede determinar la vulnerabilidad de estos genes en la ruta del estrés oxidativo. De esta forma, se encontró que el gen Myc presenta asociación con 482 patologías, siendo este vulnerable en la ruta por su alta relación entre patologías y variaciones, frente al gen ASK1-MAP3K5 que presentó 11 patologías asociadas (Tabla 1). Es importante reconocer, que de la misma manera como las alteraciones en ciertos genes ayudan al desarrollo del estrés oxidativo, este proceso igualmente genera inestabilidad genética, estableciendo así un circulo vicioso relacionado con acortamiento de telomeros y daño en ADN.
Teniendo en cuenta todo lo anterior –y al existir evidencia que la terapia antioxidante y la dieta rica en antioxidantes disminuyen el deterioro de la función celular y orgánica que se origina a partir del estrés oxidativo– valdría la pena continuar estudiando la ruta del estrés oxidativo y todos los mecanismos involucrados en su desarrollo, con el fin de, primero, tomarlo como una condición que definitivamente contribuye al desarrollo de patologias hoy prevalentes y de alta incidencia, y segundo, como un objetivo te- rapéutico con el fin de prevenir o al menos disminuir la incidencia y desarrollo de las mismas.
CONCLUSIONES
En este estudio fueron analizados los genes de la ruta del estrés oxidativo con el fin de aportar a la compresión de las sensibi- lidades genómicas que puedan estar asociadas a enfermedades específicas que se vean directamente relacionadas con esta ruta.
La ruta del estrés oxidativo es muy susceptible de sufrir cambios por la cantidad de variantes en los genes involucrados en dicha vía, los cuales repercutirán en la expresión de enfermedades importantes que afectan al ser humano.
Se encontró que la relación entre los genes estudiados y la ruta de estrés oxidativo tiene importancia debido a que las variantes patogénicas identificadas en algunos de los genes analizados se encuentran asociadas a la alteración de la ruta de estrés oxidativo, y por ende a la aparición del desequilibrio de esta y la manifesta- ción de procesos neoplásicos o patologías por la sobre-oxidación presente en los tejidos. De tal forma que es importante prestar
especial atención a este fenómeno e incluirlo como un diagnóstico y target terapéutico cuando se presentan enfermedades como resultado de la alteración de la ruta del estrés oxidativo, como es el caso del cáncer y de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, al no considerarse la importancia que requiere, la formu- lación de terapia antioxidante pasa a un segundo plano, teniendo en cuenta que esta terapia es considerada en muchos casos como un suplemento nutricional y no como una terapéutica fundamental en el desarrollo y evolucion de la enfermedad.
No está de más recordar que la investigación genética ha logrado Figura 4. Se observa como un 70,8% del total de variaciones se ubica en los intrones de los genes y un 20,5% corresponden a ubicaciones desconocidas. Los intrones son regiones del ADN no codificantes, pueden afectar la expresión.
Figura 5. Se observan los genes implicados en la ruta y la cantidad de variantes por gen, siendo destacable como el gen Myc tiene cerca de 2895 variaciones, el gen Bcl-2 tiene 872 variaciones y ASK1-MAP3K5 tiene 946 variaciones siendo los genes con mayor cantidad de variaciones mientras que el gen GPX tiene 7 variaciones C-jun 9 variaciones siendo los genes con menor cantidad de variaciones.
grandes avances en cuanto a la comprensión de la fisiopatología de las enfermedades y con ello, el desarrollo de nuevas formas terapéuticas para distintas enfermedades. Entonces ¿por qué no pensar en el desarrollo de una terapia que module la ruta del estrés oxidativo? Para llegar al desarrollo de esta, este tipo de estudios deben ampliar los conocimientos sobre la ruta del estrés oxidativo y todos los mecanismos implicados en su desarrollo.
Adicionalmente, se deben diseñar estudios clínicos sobre la terapia con productos antioxidantes, no obstante la crítica al hecho de que las mediciones con biomarcadores para identificar la carga de estrés oxidativo no son especificas dada la suceptibilidad de ser alterados por multiples factores tanto del paciente como del procesamiento, como lo son el tiempo y la temperatura.
Este estudio podra, eventualmente, ser útil para que los clínicos tengan una referencia más tangible y precisa de cuál es la carga genética de la enfermedad (mutaciones en genes específicos) que tiene determinado paciente, para de esta forma crear un plan de tratamiento integral.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen al profesor Henry Fabián Tobar Tossé, quien a través de la asignatura “Bioinformática y genómica” de la Pontificia Universidad Javeriana Cali, nos brindó su guía y orientación para realizar todo el proceso de recolección de datos, procesamiento de la información y obtención de los resultados presentados en este estudio.
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oxidativo
Gen Myc ASK1-MAP3K5
Número de enfermedades
asociadas 482 11
Enfermedad más relevante
Linfoma de células B de alto grado con reordenamien- to de Myc y / o Bcl2 y / o Bcl6*
Isquemia
*Se encontró que Myc se encuentra asociada a 482 enfer- medades y ASK-MAP3K5 a 11 enfermedades, demostrando así que el gen Myc es más vulnerable para 482 patologías siendo la más frecuente y con mayor importancia el linfoma de células B de alto grado con reordenamiento de Myc y/o Bcl2 y/o Bcl6.
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