Discinesia ciliar primaria: criterios clínicos de indicación de estudio ultraestructural

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www . a r c h b r o n c o n e u m o l . o r g

Original

Discinesia

ciliar

primaria:

criterios

clínicos

de

indicación

de

estudio

ultraestructural

Rosa

M. Busquets

a

_,

_M.

_Araceli

_{Caballero-Rabasco}

a

_,

_Marta

_Velasco

c

_,

Josep

Lloreta

d

_y

_Óscar

_{García-Algar}

a,b,∗

a_Unidad_de_Neumología_y_Alergia_Pediátrica,_Servicio_de_Pediatría,_Hospital_del_Mar,_Barcelona,_Espa˜_na

b_Unitat_de_Recerca_Infància_i_Entorn_(URIE),_Institut_Hospital_del_Mar_{d’Investigacions}_Mèdiques_(IMIM),_Barcelona,_Espa˜_na c_Servicio_de_Pediatría,_Hospital_Infantil_{Universitario}_Ni˜_no_Jesús,_Madrid,_Espa˜_na

d_Servicio_de_Anatomía_Patológica,_Hospital_del_Mar,_Barcelona,_Espa˜_na

i n f o r m a c i ó n

d e l

a r t í c u l o

Historiadelartículo:

Recibido el 30 de agosto de 2012 Aceptadoel30deoctubrede2012 On-lineel23dediciembrede2012 Palabrasclave:

Discinesiaciliarprimaria Microscopiaelectrónica Dineína Cribado Asma Taquipneaneonatal

r

e

s

u

m

e

n

Introducción:Ladiscinesiaciliarprimaria(DCP)esunaenfermedadcaracterizadapordisfuncióndelas célulasciliadasquesemanifiestaconunasintomatologíamuyvariable,principalmenterespiratoria. Trabajosrecientesquebasaneldiagnósticoenelestudioultraestructuralciliarcalculanunaprevalencia mayordelaestimadapreviamente,situándolaen1/10.000nacidosvivos.Nuestroobjetivoesdefinir unoscriteriosclínicosdesospechadeDCPquesirvandeindicaciónparadichoestudio,loquepermitiría optimizarloyrealizarundiagnósticoprecoz.

Métodos:RevisiónretrospectivadelospacientesdiagnosticadosdeDCPenlaUnidaddeNeumología Infantildelhospitalentre1994y2010.Lainclusióndeloscasossedeterminóapartirdecriteriosclínicos desospecha.Eldiagnósticoseconfirmóconlaobservacióndecambiosultraestructuralescaracterísticos enelestudiociliarpormicroscopiaelectrónica.

Resultados: Seanalizaron63muestrasyseconfirmaron34casosdeDCPyuncasodeacilia.Laedad mediadeldiagnósticofuede3,6a˜nos(rangodeunmesa19a˜nos).Laclínicainicialmásfrecuentefue taquipneaneonatalprolongadaenlosreciénnacidos(20%)ycuadrosdevíasrespiratoriasbajasenlos pacientesenedadescolar:neumoníasrecurrentes(46%),asmadedifícilcontrol(26%),bronquiectasias (8,6%)yatelectasiamasiva(2,9%).Enel46%deloscasosexistíansíntomasasociados.

Conclusiones:Seproponelaaplicacióndeundeterminadonúmerodecriteriosclínicosdependiendode laedaddepresentaciónqueindiquenlabúsquedaactivadeunaalteraciónenelepiteliociliarencentros dereferencia.

Primary

Ciliary

Dyskinesia:

Clinical

Criteria

Indicating

Ultrastructural

Studies

Keywords:

Primaryciliarydyskinesia Electronmicroscopy Dynein Screening Asthma Neonataltachypnea

a

b

s

t

r

a

c

t

Introduction:Primaryciliarydyskinesia(PCD)isacongenitaldiseasecharacterizedbyimpairedciliary function,whichinvolvesawiderangeofsymptomsthataremainlyrespiratory.Recentarticlesthat basediagnosisonciliaryultrastructuralstudieshaveestimateditsprevalencetobe1/10,000newborns, whichishigherthanpreviouslythought.OurobjectiveistodefinecriteriaforclinicalsuspicionofDCP thatwouldindicateultrastructuralstudies,whileoptimizingtheseandprovidingearlydiagnoses. Methods: Oursisadescriptive,retrospectivereviewofpatientsdiagnosedwithDCPinthePediatric PulmonologyUnitatourhospital,from1994to2010.Theinclusionofcaseswasbasedonclinical suspi-cioncriteria.Diagnosiswasconfirmedbycharacteristicultrastructuralchangesobservedintheelectron microscopicstudyofthecilia.

Results:Sixty-threesampleswereanalyzed,and34casesofDCPandonecaseofaciliawereconfirmed. Meanageatdiagnosiswas3.6(range:1monthto19yearsofage).Themostfrequentinitialsymptomwas prolongedneonataltachypneainthenewborns(20%)andlowerrespiratorytractepisodesinthe school-agedpatients:recurrentpneumonia(46%),difficult-to-controlasthma(26%),bronchiectasis(8.6%)and massiveatelectasis(2.9%).Associatedsymptomswerepresentin46%ofthecases.

∗ Autor para correspondencia.

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Conclusion:Ourpublicationproposestheimplementationofseveralclinicalcriteriadependingontheage ofpresentationthatwouldindicatetheactivesearchforalterationsintheciliaryepitheliumatreference centers.

Introducción

La discinesia ciliar primaria (DCP) es una enfermedad de herencia principalmenteautosómica recesiva, caracterizada por disfuncióndelascélulasciliadaspresentesenlostejidos respira-torioygonadal,entreotros.Laprevalenciaestimadaporestudios radiográficosyobservacionesclínicasenlaetapapreviaal micros-copioelectrónicoesde1/15.000-20.000nacidosvivos.Segúnestos datos,laprevalenciaaproximadadesíndromedeKartagenersería de1/30.000a 1/40.000,yel50%de loscasosdeDCP presenta-ríansitusinversus. Sinembargo,trabajos recientesquebasan el diagnósticoenelestudioultraestructuralciliarcalculanunacifra mayordelaestimadapreviamente,situándolaen1/10.000nacidos vivos1,2_.

LaDCPincluyeungrupodeenfermedadesenlasqueloscilios respiratorios son inmóviles (síndrome de inmotilidad ciliar), el movimientociliaresdiscinéticoeineficaz(DCP)onohaycilios (aplasiaciliar), este últimoextremadamente infrecuente1,3,4_._En

1976,Afzelius5_describió_como_origen_del_trastorno_la_ausencia_de

brazosdedineínaenlosmicrotúbulosdelosciliosbronquialesyde losflagelosdelosespermatozoides.

Lacélulaciliadanormalestácompuestaporunas250proteínas organizadasen torno a un axonema o conjunto de microtúbu-losqueseextiendendesde elcitoplasma hastaelextremofinal delcilio.Elcilionormalconsisteenunparcentralde microtúbu-losrodeadosporunavainayotros9dobletesexternosformando laorganizacióncaracterística«9+2».Loscomplejosdedineínase asocianalos dobletesperiféricos,los puentesdenexina sostie-nenlosdobletes periféricosentre síy losrayos radiales(radial spoke)unenelpar centralconlosperiféricos.Losmicrotúbulos ysus proteínas asociadasestán anclados en el citoplasma api-caldelacélulaporuncomplejode9tripletesdemicrotúbulos. Lafuncióndelosciliosrespiratoriosesrealizarunbatido coordi-nadoconunafrecuenciaypatróncorrectosparaelaclaramiento delassecrecionesyeliminación delos desechosdelavíaaérea (fig.1)6-8_.

Existencélulasciliadasmóvilesenelepiteliorespiratorio (inclu-yendolos senos paranasales yeloído medio),el epéndimodel cerebro,losconductosdeferentesyováricos,yelepidídimo,entre otraslocalizaciones,porloqueexisteunagranvariabilidad feno-típicadeestapatología.Eltrastornodelamotilidaddeloscilios comprometeelaclaramientomucociliar(quesuponeunodelos mecanismosdedefensadelavíarespiratoria),loqueexplicala mayorpredisposicióndeestospacientesadesarrollarinfecciones respiratoriascrónicasdesdeelnacimiento.Estetrastornotambién afectaalflagelodelespermatozoideyalosciliosdelatrompade Falopio,porloqueescomúnlaesterilidadenlosvaronesyuna fer-tilidadreducidaenlasmujeres.Laineficaciadelosciliosnodales presentesdeformatransitoriaduranteeldesarrolloembrionario hacequelaasimetríadelosórganosinternossedispongaalazar, porloqueaproximadamenteel50%deestospacientestienenun situsinversustotal9_.

LaDCPesuntrastornomuyheterogéneoenelqueestán impli-cadosmúltiplesgenesyproteínasyque,porlotanto,semanifiesta conunasintomatologíamuyvariable.Actualmenteseconocenal menos10genesrelacionadosconestapatología10-13_._Sin_embargo,

estasmutacionessolopuedenestudiarseenlaboratorios especia-lizados y la mayoría de los genes involucrados aún nose han identificado,porloquelaposibilidaddeundiagnósticomolecular parecetodavíalejana.

1 ₂ 3 4 8 7 6 5

Figura1.Ultraestructuradelaxonema.

1.Dobletedemicrotúbulos.2.Unionesdenexina.3.Puentedeconexiones.4.Brazo interno de dineína. 5. Membrana ciliar. 6. Brazo externo de dineína. 7. Radiaciones. 8. Microtúbulos centrales y membrana central.

EldiagnósticodeDCPsebasaactualmenteenelestudio funcio-nalyestructuraldelosciliosobtenidosdemuestrasdelamucosa nasal(fig.2)14,15_.

Nuestroobjetivoesdefinirunoscriteriosclínicosdesospechade DCPquesirvandeindicaciónparaelestudioultraestructural,loque

Doblete con brazo externo

Pérdida de ambos brazos de dineína

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permitiríalaoptimizacióndelmismoylarealizacióndeun diag-nósticolomásprecozposible.Estoposibilitaríaeliniciotemprano deltratamientoyelseguimientoclínicoque,sibiennopodrán evi-tareldesarrollodelaenfermedad,permitiríanunmejorcontrolde lamismayaque,segúndemuestranpublicacionesprevias,la fun-ciónpulmonarenelmomentodeldiagnósticoessignificativamente peorcuandoeldiagnósticoserealizaenlaedadadulta4_.

Entrelasmedidasterapéuticasdisponiblesdestacanla monito-rizacióndelestadogeneralylasfuncionesrespiratoriayauditiva,la instauracióndefisioterapiayejerciciofísicoparafavorecerel dre-najedelassecrecionesyeltratamientoadecuadodelasinfecciones respiratorias,conlaelección,ensucaso,delantibióticoindicado segúnloscultivosdeesputooellavadobroncoalveolar16_.

Materialymétodos

Estudioretrospectivo,descriptivo,apartirderevisiónde histo-riasclínicasdepacientesvalorados porsospechadiagnósticade DCP enla Unidad deNeumología InfantildelHospitaldelMar, desde1994hasta2010.Elobjetivoesdeterminarcriteriosclínicos desospechadeDCPquesirvandeindicaciónparalarealizaciónde pruebascomplementarias.Eldiagnósticoseconfirmóconla obser-vacióndecambiosultraestructuralescaracterísticosenelestudio ciliarpormicroscopiaelectrónica.

Lainclusióndeloscasossedeterminóapartirdecriterios clíni-cosdesospechadeDCP(fig.3),excluyendoaquelloscondiagnóstico previodeotrapatología,clínicaactivaderinitis,clínicadeinfección respiratoriaagudaoadministracióndetratamientotópiconasalen las4semanasprevias,ylaobtencióndemuestrainválidas13_.

AlospacientesconsospechadeDCPselespracticó radiogra-fíadetórax,determinaciónensangredealfa-1-antitripsina,test delsudor,pruebasalérgicas,cuantificacióndeinmunoglobulinasy, endeterminadoscasos,tomografíacomputarizadadealta resolu-ción,conelobjetivodedescartarpreviamenteotraspatologíasmás frecuentessegúnlaclínicaencadacaso.Seobtuvounamuestra deepiteliorespiratoriomediantecepilladodelaregióndelmeato nasalinferioroseptonasal,traslavadodelasfosasnasalescon suerofisiológico,paraestudiodelaultraestructuraciliarcon micro-scopioelectrónico.Enelcepilladoseempleóparacadafosanasalun citocepilloendocervical,queseguardóenglutaraldehídoal2%para suconservaciónysetransportóallaboratoriodelserviciode ana-tomíapatológicaenuntiempomáximode2h.Lasmuestrasfueron preparadaspara suanálisisultramicroscópico mediante fijación contetróxidodeosmioal1%,lavadoconsolucióntampóne inclu-siónenresina.Serealizaroncortesde150nmqueseti˜neroncon citratodeplomoyacetatodeuranilo.Seobservaronalmicroscopio electrónico(PhilipsCM100)congoniómetroangularparaajustar laangulacióndelamuestra,considerandoválidasaquellas mues-trasenlasqueseobservaronmásde100cilios.Sediagnosticaron comoalteracionesdelaultraestructuraciliarcompatiblesconDCP aquellasmuestrasenlasquemásdel50%delosciliospresentaban lasanomalíascaracterísticassegúnloscriteriosdeAfzelius(fig.2)y delaEuropeanRespiratorySociety6,13.Lasalteracionesestructurales queseconsideransignodeDCPsonlapérdidadeunooambos bra-zosdedineína.Entrelasotrasanomalíasdelaestructuraciliarque hansidodescritasyqueseconsiderancomocausasdeciliopatías seencuentran:ausenciaodefectodelosbrazosradiales, ausen-ciaodislocacióndelosmicrotúbuloscentralesyanomalíasenla disposicióndelosmicrotúbulosperiféricos,dobletes supranume-rarios,ausenciadelaxonemaydesorganizacióndelaorientación deloscilios3,9_._Si_el_grado_de_afectación_es_menor_del_50%,_las

ano-malíasobservadaspodríanserunhallazgofisiológico(anomalías enmenosdel10%delosciliosestudiados)osersecundarias,por ejemplo,ainfeccionesvíricas,inflamacióndelavíaaéreao expo-siciónatóxicos.Apesardequealgunosdeloshallazgosquese

observanenladiscinesiaciliarsecundariasonparecidosalas alte-racionescaracterísticasdeladiscinesiaciliarprimaria,elhechode quedichasmodificacionesseanfocalesyreversiblesorientahacia eltiposecundario17_.

Resultados

Seanalizaron63muestras,entrelasqueseconfirmaron34casos deDCPyuncasodeacilia(esteelevadoporcentajederesultados positivos muysuperiora otrasseriessejustifica porel elevado índicedesospechaennuestrocentroyporquesetratadeungrupo depacientesmuyseleccionados).Elresto(28muestras)resultaron negativas.Laedadmediadeldiagnósticofuede3,6a˜nos(rango deun mesa 19a˜nos). Entrelos pacientes diagnosticadoshubo 23varones(65,7%)y12mujeres(34,3%).Unúnicoreciénnacidode sexomasculinocondextrocardiapresentabaademásectasiapiélica bilateral,hipospadiasbalánicoytrigonocefaliaparcialporcierre precozdelasuturametópica.

Seencontraron8casos(22,86%)enreciénnacidos,7deellos hijosdemadresconsumidorasdeheroínadurantelagestación18_y

eldiagnosticadoaraízdelhallazgocasualdedextrocardia(consitus inversus).Laclínicainicialmásfrecuentefuetaquipneaneonatal prolongadaenlosreciénnacidos,con7casos(20%).

Enlospacientesenedadescolarpredominaronloscuadrosde vías respiratoriasbajas,entre losquecabe destacar:neumonías recurrentes,15casos(46%);asmadedifícilcontrol,9casos(26%); bronquiectasias,3casos(8,6%),yatelectasiamasiva,uncaso(2,9%). El46%delospacientespresentaronsíntomasasociados,yla asocia-ciónmásfrecuentefueladecrisisdebroncoespasmoyneumonías recurrentes.

Ladeterminacióndealfa-1-antitripsinayeltestdelsudorfue normalentodoslosni˜nos.

Elanálisisultramicroscópicodelasmuestrasdeepitelio respira-toriodemucosanasaldemostróentodoslospacientesalteraciones ultraestructuralesdelosciliossugestivasdeDCP:pérdidadeambos brazosdedineína,internoyexterno,en20casos(57%);pérdidadel brazointernodedineínaen13casos(37,1%);pérdidadelbrazo externodedineínaenuncaso(2,9%),yaciliaenuncaso(2,9%).El porcentajemediodepérdidafuedel74%(rango,50-100%).Además, en10pacientesseobservaronotrasalteracionesultraestructurales deloscilios,comodesorganizacióndeladistribucióndelos doble-tesen7casos,pérdidadeuntúbuloen2casosypérdidadeldoblete centralenuncaso.

Discusión

EnausenciadehallazgosmuycaracterísticosdeDCPcomoel situsinversus,lapresentaciónesmuyinespecífica,pudiendo mani-festarsecomoinfeccionesdevíasaéreassuperioresderepetición, cuadrospropiosdelaedadpediátricayquedifícilmenteharán sos-pechardeentradalaposibilidaddeDCP.Sinembargo,hayunaserie depeculiaridades clínicasdeestoscuadros quesonmuy carac-terísticas.Lossíntomassuelen presentarsedesdeel nacimiento, contendenciaalacronicidadyausenciaderespuesta alos tra-tamientoshabituales.Además,dadalaampliadistribucióndelas célulasciliadasenelorganismo,resultacaracterísticala presen-taciónsimultáneadevariossíntomasenunmismopaciente9_._El

situsinversus,sibienesundatomuycaracterístico,noseasociaa todoslosfenotiposdeDCP.Enlamayoríadepacienteslas alteracio-nesciliaresseencuentraneneltractorespiratorio,loqueexplica lasintomatologíapredominante.Porúltimo,sehandescritocasos desíndromedeKartagenerenlosquelaultraestructuraciliares normal19_.

La infección crónica respiratoria es la manifestación más habitual, pero hay que considerar otros diagnósticos demayor

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Especial atención

Si aparecen varios síntomas o signos combinados en un paciente, de forma persistente y sin respuesta al tratamiento

Asociación con: antecedente de consumo de heroína por parte de la madre, atresia biliar, retinitis pigmetosa, poliquistosis renal, poliquistosis hepática, enfermedad esófagica grave, otras ciliopatías (nefronoptisis,

síndrome de Bardet-Biedl, síndrome de Alstrom, síndrome de Mackel-Gruber)

Neonatos

- Distrés respiratorio: en RN a término, sin patología que lo justifique - Neumonía neonatal: sin factores de

riesgo - Hidrocefalia

- Situs anormal: heterotaxia con o sin defectos cardiacos - Anomalías esplénicas: poli-, asplenia

- Rinitis crónica: presente desde el nacimiento y persistente - Antecedentes familiares: familiares con

otras ciliopatías, consanguinidad

Niños (edad de presentación más frecuente)

- Tos crónica: húmeda, productiva, presente casi a diario

- Sinusitis y rinitis crónica: suelen referir presencia desde nacimiento

- Otitis: otitis media aguda recurrente, asociada a déficit auditivo y posible retraso del habla, otorrea maloliente persistente a pesar de la aplicación de

drenajes transtimpánicos.

- Sibilancias: historia de asma «atípica» sin respuesta a tratamiento habitual

- Bronquiectasias: no explicables por otras causas - Infecciones recurrentes persistentes de vías aéreas

superiores

- Infecciones recurrentes de vías aéreas inferiores (> 3 episodios diferente localización o > 2 con la

misma localización radiológica)

Descartar otras entidades más prevalentes según sospecha clínica

- Fibrosis quística: test del sudor

- Déficit inmunitario: cuantificación de inmunoglobulinas y subpoblaciones de linfocitos en sangre - Alergia: pruebas de alergia: prick test, IgE específicas

- Aspiración secundaria a reflujo gastroesofágico: pHmetría - Incoordinación en la deglución: videofluoroscopia deglutoria

- Alteraciones de la vía aérea superior y/o inferior: pruebas de imagen, fibrobroncoscopia

Cribado

- Prueba de la sacarina - Detección del NO nasal y exhalado

(niños mayores de 5 años de edad)

Test diagnóstico de DCP

- Estudio de la ultraestructura ciliar con microscopio electrónico - Estudio de la función ciliar (frecuencia y patrón del batido ciliar)

- Duda diagnóstica

- Hallazgo de alteraciones focales y reversibles - Clínica aguda en el momento de la toma de la muestra

Cultivo celular de la muestra de epitelio respiratorio: los cilios neoformados presentarán alteraciones congénitas

Adolescentes

- Infertilidad masculina: inmovilidad espermática - Subfertilidad femenina: embarazos ectópicos - Enfermedad pulmonar crónica

- Bronquiectasias, pólipos nasales

Figura3.Algoritmo diagnóstico de la discinesia ciliar primaria.

prevalenciaantesdeiniciarelestudiociliar.Hayquedescartar fun-damentalmentelafibrosisquísticaconeltestdelsudor,losdéficits inmunitariosconlacuantificacióndeinmunoglobulinasylas sub-poblacionesdelinfocitosensangre,laalergiarespiratoriaconel pricktestylasIgEespecíficas,ylaaspiraciónpulmonarsecundaria areflujogastroesofágicoconpHmetría,entreotros(fig.3).

Como pruebasde cribadose utilizan el test de sacarina y/o el óxido nítrico nasal y exhalado. El test de sacarina valora el aclaramiento mucociliar, y su positividad indica el estudio de discinesia ciliar. Sin embargo, noes útil en ni˜nos peque˜nos o nocolaboradores,puesdebenpermanecersentadosduranteuna hora y realizar una valoración subjetiva, ya que se basa en el

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reconocimientodel sabor dela sacarina4,20,21_. _El_test _del_óxido

nítriconasalyexhaladoconsisteendetectarladisminución del mismo que se produce en la DCP. Elnasal es más discrimina-tivoqueelexhalado,aunqueesdifícilderealizarenni˜nosmuy peque˜nos7,22_,_y_también_puede_disminuir_en_otras_enfermedades

comofibrosisquística,bronquiectasias,sinusitiscrónicaysíndrome deYoung4_._Dada_esta_baja_{especificidad,}_el_hallazgo_de_un_valor_bajo

deóxidonítriconasalrequierelarealizacióndeotrasexploraciones complementarias23,24_,_Los_valores_altos_van_en_contra_del

diagnós-ticodeDCP,aunquenopermitendescartarladeformaconcluyente siexistendatosclínicosmuysugestivosdeestaenfermedad.No obstante,sudeterminaciónseincluyeenelalgoritmodiagnóstico enalgunoscasos(ni˜nosmayoresde5a˜nosdeedadyadolescentes). ParalaconfirmacióndeldiagnósticodeDCPserealizan estu-dios de función y ultraestructura ciliar. Estas pruebas han de llevarseacabotraselresultadopositivoenelcribadoparaDCP en adultos. Sin embargo, la dificultadpara la ejecución de las mismas en pacientes pediátricos hace que estén indicadas una vezestablecidalasospechaclínicaytrasdescartarotras entida-desmásfrecuentesconsimilarpresentación,talycomosehizo en nuestraserie decasos. El estudio confirmatorioaplicado en ellosfueelanálisisultraestructuraldelosciliosconmicroscopio electrónico,técnicaconaltaespecificaddisponibleencentrosde referencia.

Loshallazgosmáshabitualesenelmismosonlaausenciadelos brazosdedineína,losdefectosdelospuentesradialesylas ano-malíasenladisposicióndelos microtúbulos,observacionesque coincidenconlasencontradasennuestraseriedecasos.Afzelius25

proponediferentessubgruposdentrodelaDCPsegúnlas caracte-rísticasdelaafectaciónciliar.Elsubgrupotípicosecaracterizapor laausenciadelosbrazosdedineínay/odisposiciónanómaladelos microtúbulos,queconstituyerontambiénloshallazgosmás pre-valentesennuestramuestra.Otrosubgrupomuestraunciliocon estructuraaparentementenormalperoquenofunciona correcta-mente.Enotroscasos,elepiteliotienecélulasconmicrovillipero noseobservancilios(síndromedeaciliaoaplasiaciliar),alteración diagnosticadaenunodenuestrospacientes.

Elestudiodelaultraestructuraciliarcomométododiagnóstico deDCPpresentacomolimitaciónlaposibilidaddelhallazgode ano-malíasdebidasenrealidadaunaalteraciónciliarsecundariaaun da˜noepitelial porexposicióna cambiosdetemperatura, hume-dadoinfecciones.Porestemotivo,enlaseleccióndelospacientes denuestroestudioseconsideraroncomocriteriosdeexclusiónel diagnósticopreviodeotrapatología,clínicaactivaderinitis,clínica deinfecciónrespiratoriaagudaoadministracióndetratamiento tópiconasalenlas4semanasprevias.Otraposibilidadpara subsa-narestalimitacióneslarealizacióndeuncultivodelamuestrade epitelioobtenida,pueslosciliosdenuevageneraciónreproducirán únicamentelosdefectoscongénitosynolosadquiridos26_.

Elexamendelafunciónciliarsebasaenelanálisisdela frecuen-ciayelpatróndelbatidociliarmediantelaobtencióndeimágenes conunacámaradevídeodealtaresolucióndigitalyaltavelocidad acopladaalmicroscopio,yelposterioranálisisdelasmismasconun programainformático.Aligualqueenelestudioultraestructural, existelaposibilidaddeobtenercélulasciliadasneoformadastrasel cultivodelamuestra,quepresentaránúnicamentelasalteraciones congénitas.

AnteunaaltasospechaclínicadeDCP,elestudio ultraestruc-turaldelosciliosmediantemicroscopiaelectrónicaesunadelas técnicasesencialesparaeldiagnóstico.Esteestudioserecomienda inclusoencasosconunafrecuenciayunpatróndebatidociliar normalessegúnlaprueba funcional.Sinembargo,entre el10y el 28% de los pacientes conDCP muestranuna ultraestructura normal9_. _Esto _sugiere _que _los _estudios _funcional _y

ultraes-tructural deberían complementarse para llegar al diagnóstico definitivo.

Undatoadestacardenuestraserieesqueenlos7casos corres-pondientes a recién nacidos hijos de madres consumidoras de heroínadurantelagestación,lamanifestaciónclínicaquemotivó elestudioestructuraldelosciliosfuelataquipneapersistenteno atribuiblealsíndromedeabstinenciaadrogasniaotrascausas.La incidenciadealteracionesciliaresentrelosreciénnacidos expues-tosprenatalmentealaheroínafuemásaltaqueentrelosrecién nacidosnoexpuestosaella.Estosugiereque,sobreunacierta sus-ceptibilidadgenética,la exposiciónprenatala laheroínapodría actuarcomonoxa,afectandoalprocesonormaldedesarrollodelos ciliosydandolugaraalteracionesultraestructuralescompatibles conDCP18_.

Conclusiones

Actualmente serealizaconmásfrecuencia eldiagnósticode DCP,debidotanto almayorconocimientodeestaentidadcomo a la disponibilidad de los mediosnecesarios para el mismo en centrosdereferencia.Sinembargo,lagranvariabilidaddesu expre-siónfenotípicadificultaelestablecimientodelasospechanecesaria parainiciarsuestudio.Nuestrotrabajoproponelaaplicacióndeun determinadonúmerodecriteriosclínicosdependiendodelaedad depresentaciónque,trasdescartarotrascausascomo inmunode-ficienciasyfibrosisquística,indiquenlabúsquedaactivadeuna alteraciónenelepiteliociliarencentrosdereferencia(fig.3)13,27,28_.

Estopermitiráseleccionarmejoralospacientesalosquesolicitarel estudioultraestructuralconunamayorprobabilidaddequeresulte positivay,deestaforma,aumentareldiagnósticodeestapatología aúninfradiagnosticada29_._La_detección_temprana_de_estos

pacien-tesposibilitarálaaplicacióndeunaseriederecursosterapéuticos quemantenganunaadecuadafunciónpulmonarduranteelmayor tiempoposible,conlaconsecuentedisminucióndelamorbilidady mejoríadelacalidaddevida.

Conflictodeintereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses. Bibliografía

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