IL-6 en Artritis
Reumatoidea
Anemia
(hasta 60%
pacientes)
11
La AR es una artritis inflamatoria autoinmune crónica
sistémica asociada a manifestaciones extraarticulares
Afección articular
AR
Fatiga
7
Neoplasias
(hasta 2 veces mayor
riesgo de linfoma)
12ACV
IAM
• Dolor e inflamación
1• Tenosinovitis/bursitis
2• Resorción ósea
localizada
3• Destrucción del cartílago
(estrechamiento del
espacio articular)
1• Erosiones óseas
subcondrales
1,3• Desalineación/dislocación,
anquilosis
4,5• Limitación del rango de
movilidad
6Enfermedad CV
(hasta 4 veces
mayor riesgo)
8101
Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Disc 2003;2:473–488.
2Grassi W, et al. Eur J Radiol 1998;27 (Suppl 1):S18–24.
3Firestein G. Nature 2003;423:356–361.
4Roche CJ, et al. Clin Radiol 2002;57(4):241–249.
5Leden I, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1786
1787.
6Smolen JS, et al. Lancet 2007;370:1861
1874.
7Rall LC & Roubenoff R. Rheumatology 2004;43:1219–1223.
8Turesson C, et al. Ann Rheum Dis 2004;63:952–955.
9del Rincón I, et al. Arthritis Rheum 2001;44:2737–2745.
10Hochberg MC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:469–480.
1. National Anemia Action Council report. http://www.anemia.org/pdf/mon_Anemia_and_RA.pdf; 2. Turesson C, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63:952-955; 3. Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol. 1998;20:247-259; 4. Suurmeijer TP, et al. Arthritis Rheum. 2001;14(2):111-121; 5. Suresh E.
J R Soc Med. 2004;97:421-424; 6. Gabbay E, et al. Am J Resp Crit Care Med. 1997;156:528-535; 7. Turesson C, et al. Ann Rheum Dis.
2003;62:722-727; 8. Rall LC, Roubenoff R. Rheumatology. 2004;43:1219-1223.
•
Anemia
1
•
Enfermedad cardiovascular
2
•
Osteoporosis
3
•
Dolor
4,5
•
Fatiga
3,4,5
•
Enf. pulmonar intersticial
•
Pleuritis
7
•
Vasculitis
5,7
•
Cachexia
8
•
Fiebre
3
•
Trombocitosis
3
•
Producción de autoanticuerpos
3
•
Hipergammaglobulinemia
3
Entre las manifestaciones extraarticulares se incluyen:
RA=rheumatoid arthritis.
Fisiopatología de la AR: involucra numerosas
células inflamatorias y mediadores solubles
Adapted from: 1. Firestein GS. Nature. 2003;423:356-361; 2. Choy E, Panayi G. N Engl J Med. 2001; 344:907-916; 3. Smolen JS, et al. Lancet. 2007;370:1861-1974; 4. Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Disc. 2003;2:473-488.
IFN-γ=interferon gamma; IL=interleukin; sTNFR=soluble tumor necrosis factor receptor; TNF-=tumor necrosis factor alpha; FGF=fibroblast growth factor; TGF-β=tissue growth factor beta; RA=rheumatoid arthritis; RANKL=receptor activated nuclear factor–κβ ligand.
Macrophage
IL-18
IL-15
Cartilage
Bone
RANKL
FGF
TGF-
IL-8
Fibroblast
Acute
phase
proteins
Hepcidin
IL-17
IFN-
T cell
sTNFR, TNF-
IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR
B cell
Liver
Rheumatoid
factor
Chondrocyte
IL-6
Osteoclast
5
Características de IL-6
• Estructura
1
– Polipéptido pequeño (~ 20
KDa)
– Formado por cuatro
-helices
– Estabilizado por puentes
disulfuro intramolecular
• Familia de citoquinas IL-6
– Siete citoquinas
– Señal vía gp130
– Activa genes involucrados en la
diferenciación, sobrevida,
apoptosis y proliferación
1. Heinrich PC, et al. Biochem J. 1998;334:297-314; 2. Heinrich PC, et al. Biochem J. 2003;374:1-20. IL-6=interleukin 6; gp130=glycoprotein 130.
IL-6 se une al Receptor de IL-6 ligado a
membrana
1,2
1. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res. 2005;25:241-253; 2. Scheller J, Rose-John S. Med Microbiol Immunol. 2006;195(4):173-183. IL-6=interleukin 6; gp130=glycoprotein 130.
IL-6
gp130
Receptor de IL-6
ligado a
membrana
mIL-6R
mIL-6R
gp130
IL-6 se une a su
Receptor ligado a
membrana
El complejo IL-6/mIL-6R
se une a gp130
La moleculas gp130
interactuan para
iniciar la
señalización de
IL-6/IL-6R
Esta señalización es posible en células que expresen mIL-6R
IL-6
1. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res. 2005;25:241-253; 2. Scheller J, Rose-John S. Med Microbiol Immunol. 2006;195(4):173-183.
IL-6 actua mediante señalización ligada a
membrana
Núcleo
Activación
IL-6
IL-6 se une al Receptor soluble de IL-6 y se
produce la Trans-señalización
1,2
1. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res. 2005;25:241-253; 2. Scheller J, Rose-John S. Med Microbiol Immunol. 2006;195(4):173-183. IL-6=interleukin 6; gp130=glycoprotein 130.
IL-6
gp130
Receptor
soluble de IL-6
IL-6
IL-6 Actua mediante Trans-señalización
1,2
El receptor soluble de IL-6R (sIL-6R) se forma por excreción celular
de receptores ligados a membrana (mIL-6R)
La Trans-señalización ocurre en células que expresan gp130 pero no mIL-6R
El complejo de señalización utiliza Receptores solubles de IL-6
mIL-6R
mIL-6R
gp130 se presenta en
células por todo el
organismo
1. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res. 2005;25:241-253. 2. Scheller J, Rose-John S. Med Microbiol Immunol. 2006;195(4):173-183.
IL-6
IL-6
gp130
Núcleo
gp130
Activación
sIL-6R
sIL-6R
IL-6=interleukin 6; IL-6R=interleukin 6 receptor; sIL-6R=soluble interleukin 6 receptor; mIL-6R=membrane bound interleukin 6 receptor; gp130=glycoprotein 130.
11
IL-6 y su Rol Central en
Artritis Reumatoidea
IL-6: Citoquina Central en AR con múltiples
orígenes y blancos celulares
1. Naka T, et al. Arthritis Res. 2002;4(suppl 3):S233-S242; 2. Maruo N, et al. Endocrinology. 1992;131:710-714; 3. Bettelli E, et al.
Nature. 2006;441:235-238.
PCR
Fibrinogeno
SAA, etc
Hepatocito
Célula B
Célula T
Fibroblasto
Célula Endotelial
Macrófago
Megacariocito
Producción
Plaquetaria
Osteoclasto
Activación
Célula T
Diferenciación
Célula B
Producción
de Ig
Célula Endotelial
IL-6
Activación
Incremento de
permeabilidad
Neutrófilo
Reclutamiento
Macrófago
Diferenciación
Reclutamiento
IL-6: Citoquina fundamental en la
Artritis Reumatoidea
•
Citoquina más abundante
en articulaciones y sangre de pacientes
con AR (efecto local/sistémico)
1,2
•
Fuerte correlación
entre los niveles de IL-6 y la actividad de la
enfermedad
–
Rigidez matinal, recuento articular, daño estructural
3
•
Efecto fundamental
sobre la autoimmunidad: promuebe
–
Diferenciación de células B, producción de anticuerpos, reclutamiento y
sobrevida de neutrófilos, incremento en la expresión de VEGF y formación del
pannus
4
–
Th17 (lleva a la autoinmunidad y perpetúa el desequilibrio inmune)
5
1
Madhok R, et al. Ann Rheum Dis 1993;52:232–234.
2Choy E. Rheum Dis Clin N Am 2004;30:405
415.
3Straub RH, et al. Br J Rheumatol 1997;36:1298–1303.
4Jego G, et al. Curr Dir Autoimmun 2005;8:124–139.
5
Fujimoto M, et al. Arthritis Rheum 2008;58:3710
3719.
6Andrews NC. J Clin Invest 2004;113:1251–1253.
7Nemeth E, et al. J Clin Invest 2004;113:1271–1276.
8De Benedetti F, et al. Arthritis Rheum 2006;54:3551–3563.
9Perlstein RS, et al. Endocrinology 1993;132:946
952.
IL-6: Citoquina fundamental en la Artritis Reumatoidea
•
Efectos sistémicos únicos:
–
Producción de PCR (inflamación)
2
–
Hepcidina (anemia)
6,7
–
Activación de osteoclastos (osteoporosis/destrucción articular local)
8
–
Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (fatiga, dolor, humor)
9
IL-6R=interleukin 6 receptor; CRP=C-reactive protein; HPA=hypothalamic-pituitary-adrenal.
1. Choy E. Rheum Dis Clin N Am. 2004;30:405-415; 2. Andrews NC. J Clin Invest. 2004;113:1251-1253; 3. Lipsky PE. Arthritis Res Ther. 2006;8(suppl 2):S4; 4. Späth-Schwalbe E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(4):1212-1214.
Efectos articulares de la IL-6 en AR
Sinoviocitos
Resorción ósea por
activación de osteoclastos
Cél. endoteliales
VEGF
Formación
del Pannus
Destrucción
articular
Mediación de
inflamación crónica
IL-6
Macrófago
Cél. T
Cél. B
Neutrófilo
Producción de
anticuerpos
Adaptado de:
1Choy E. Rheum Dis Clin North Am 2004;30:405–415.
2McGrath H & Rigby PG. Rheumatology 2003;43:1323–1325.
3Al-Khalili L, et al. Mol Endocrinol 2006;20:3364–3375.
4van Hall G, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3005–3010.
5
Perlstein RS, et al. Endocrinology 1993;132:946
952.
Respuesta
fase aguda
Alteraciones de
la homeostasis
del hierro
2
Hipotálamo/
Hipófisis/
Eje adrenal
5
Proteínas de fase
aguda (PCR)
Producción
de hepcidina
Osteoporosis
Alteraciones en
el metabolismo
lipídico
3,4
Trombocitosis
Humor/fatiga/dolor
Efectos sistémicos de IL-6 en AR
IL-6 y Osteoporosis sistémica
• La osteoporosis es una característica común de las
enfermedades inflamatorias tales como la AR
1
Se caracteriza por masa ósea reducida y disrupción de la arquitectura ósea
2
– Provoca fragilidad ósea y aumenta el riego de fractura
– Los estrógenos tienen efecto protector
• Relación con la IL-6
2,3:
_
In vitro puede inducirse formación de células osteoclasto-like con
liquido sinovial de pacientes con AR, rico en IL-6 y sIL-6R
– Los niveles séricos de IL-6 predicen pérdida ósea en mujeres
postmenopáusicas
– El incremento de sIL-6R observado luego de ooforectomia puede
ser prevenido con la administración de estrógenos
– La terapia de reemplazo hormonal disminuye los niveles séricos de
sIL-6R en mujeres postmenopáusicas.
IL-6=interleuquina 6; sIL-6R= receptor soluble de interleuquina 6
1. Kotake S, et al. J Bone Miner Res. 1996; 2. Compston JE, et al. Ann Rheum Dis. 1994;53:163-166; 3. Carlsten H, et al. Immunol Rev. 2005;208:194-206; 4. Nishimoto N, Nat Clin Pract Rheumatol. 2006;2(11):619-626.
18
IL-6, Metabolismo del hierro,
Anemia y Fatiga
Anemia debida a Inflamación Crónica
• Aproximadamente 30%-60% de los pacientes con Artritis
Reumatoidea tienen anemia
1
• Las citoquinas inflamatorias tales como la IL-6 inducen la
producción de hepcidina, una hormona regulatoria de
hierro
2
• La hepcidina inhibe la absorción intestinal de hierro y
estimula su almacenamiento en macrófagos
2
• El exceso de hepcidina reduce la disponibilidad de hierro
para la síntesis de hemoglobina y producción de eritrocitos,
causando anemia
2
1. National Anemia Action Council report. http://www.anemia.org/pdf/mon_Anemia_and_RA.pdf; 2. Andrews NC. J Clin Invest. 2004;113:1251-1253. RA=rheumatoid arthritis; IL-6=interleukin 6.
IL-6 y Anemia
• La IL-6 estimula la producción hepática de hepcidina.
1. Andrews NC. J Clin Invest. 2004;113:1251-1253.
IL-6=interleuquina 6.
Liberación
de hierro
desde los
macrófagos
Absorción
intestinal
de hierro
Inflamación
IL-6
Hepatocitos
Hepcidina
Macrófago
IL-6 y Fatiga
•
Fatiga, irritabilidad and depresión, (relacionada a
hiporrespuesta del eje
Hipotálamo-Pituitario-Adrenal ) puede estar asociada a bajos niveles
de Hormona Liberadora de Corticotrofina
1-3
•
La IL-6 y otras citoquinas inhiben los efectos
estimulatorios de CRH sobre el eje HPA
1-3
1. Chrousos GP. N Engl J Med. 1995;332:1351-1362; 2. Späth-Schwalbe E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(4):1212-4; 3. Davis MC, et al.
Brain Behav Immun. 2008;22:24-32.
22
IL-6: Contribuye al Riesgo Cardiovascular
•
La IL-6 estimula la producción hepatica de proteínas
de fase aguda tales como PCR, SAA y fibrinógeno,
que han sido asociadas con riesgo CV
1-3
:
•
Los niveles de IL-6 y otras citoquinas y molécuas inflamatorias se
correlacionan con elevada incidencia de Enfermedad Cardíaca
Congestiva, ACV y Enfermedad Coronaria.
1. McInnes IB, et al. Net Rev Immunol. 2007;7:429-442; 2. Madhok R, et al. Ann Rheum Dis. 1993;52:232-234. 3. Ridker PM, et al.
Circulation. 2000;101:1767-72.
IL-6 Estimula la Producción Hepática de PCR
• IL-6 es el pricipal inductor de
PCR
1
• PCR estimula la producción
magrofágica de factor tisular
2
• Factor tisular es un
procoagulante encontrado en
las placas ateroscleróticas
2
• Los patients con A R muestran
una significativa correlación
entra la IL-6 circulante y PCR
3
1. Biasucci LM, et al. Circulation. 1999;99:2079-2084; 2. Georgiadis AN, et al. Arthritis Res Ther. 2006;8:R82; 3. Charles P, et al. J Immunol. 1999;163:1521-1528.
CRP (mg/L)
IL
-6
(p
g
/mL
)
500
400
300
200
100
0
0
50
100
150
200
n = 73
= 0.55
P < 0.002
Relación entre IL-6 circulante y PCR
En pacientes con AR (valores pretratamiento)
3IL-6=interleuquina 6; PCR= proteína C-reactiva ; =rho population correlation coefficient. Reproduced with permission from J.Immunol 1
IL-6 y Disfunción Endotelial
•
La Disfunción Endotelial es considerada un paso mayor en
aterogénesis
•
Muchos factores de riesgo asociados a enfermedad
cardiovascular también lo están a disfunción endotelial
•
Biomarcadores de disfunción endotelial tales como
VCAM-1, ICAM-1 and ELAM-1 son mayores en pacientes con AR
que en controles sanos.
•
Niveles elevados de IL-6, VCAM-1, ICAM-1 y ELAM-1 son
predictivos de disfunción endotelial.
Dessein PH, et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R634-R643.
IL-6 y Alteración del Metabolismo Lipídico durante
la Inflamación
• La IL-6 incrementa los niveles de triglicéridos durante la
inflamación (hipertrigliceridemia)
1,2
– IL-6 stimula
• Síntesis grasa hepática
• Lipólisis de tejido adiposo
– Los niveles de VLDL derivados del hígado estan elevados
• La IL-6 altera el metabolismo del colesterol durante la
inflamación
1
– El colesterol total es reducido
– La IL-6 incrementa la síntesis de colesterol pero reduce su
secreción.
1. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res. 2004;45:1169-1196; 2. Sattar N. Circulation. 2003;108:2957-2963. IL-6=interleuquina 6; VLDL=lipoproteína de muy baja densidad.
IL-6: niveles elevados y asociación con
riesgo de IAM
•
Los niveles basales de IL-6 estan significativamente
elevados entre hombres aparentemente sanos con
riesgo de futuro IAM
1
:
–
Existe relación entre niveles de IL-6 y riego estable en
un período de seguimiento de 6 años.
–
El riego esta presente aun entre subgrupos de bajo
riesgo, tales como no fumadores.
1. Ridker PM, et al. Circulation. 2000;101:1767-72. IL-6=interleuquina 6; IAM=infarto de miocardio.
IL-6 y Riesgo de Futuro Infarto de Miocárdio
1. Ridker PM, et al. Circulation. 2000;101:1767-72.