UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
Departamento de Medicina
TESIS DOCTORAL
¿Existe la enfermedad mixta del tejido conectivo sin
anticuerpos anti-U1-RNP?
MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR
Julia Martínez Barrio
Directores
Francisco Javier López Longo
Esperanza Naredo Sánchez
Luis Rodolfo Collado Yurrita
Madrid 2018
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
Departamento de Medicina
¿Existe la Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo
sin anticuerpos anti-U1-RNP?
Julia Martínez Barrio
Directores
Francisco Javier López-Longo
Esperanza Naredo
Luis Rodolfo Collado Yurrita
2
DEDICATORIA
A Javier López Longo, por transmitirme su pasión por la reumatología pero
especialmente su devoción por el paciente. El impulso para realizar esta tesis se debe
a él y a su valioso esfuerzo en todos estos años de trabajo.
A Indalecio Monteagudo por su apoyo incondicional como jefe de servicio y a
mis compañeros de trabajo por motivarme en el día a día.
A Luis Collado y Esperanza Naredo por su excelente disposición como
directores de esta tesis.
A Eduardo Estrada por su trabajo y dedicación.
A mis padres por su ayuda en el gran esfuerzo que requirió este trabajo y a mis
hijos por todo su cariño.
Y por sobre todo a mi marido, Marcos, por su infinita paciencia y apoyo para
3
Índice
ABREVIATURAS ... 8 ABSTRACT ... 11 RESUMEN ... 15 INTRODUCCIÓN ... 20ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO ... 27
Epidemiología ... 27 Etiopatogenia ... 28 Manifestaciones clínicas ... 30 Pruebas de laboratorio ... 32 Diagnóstico ... 35 Tratamiento ... 39 Actividad clínica ... 40 Mortalidad ... 42 EMTC en niños ... 42 EMTC: La controversia ... 44
JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ... 47
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ... 49 MATERIALES Y MÉTODOS ... 51 Diseño ... 52 Pacientes ... 52 Variables ... 53 Estadística ... 57 RESULTADOS ... 61
Características demográficas y criterios diagnósticos ... 62
4
EMTC seropositiva y EMTC seronegativa vs pacientes sin EMTC ... 67
Modelos para predecir o explicar la ausencia de anti-U1-RNP ... 75
DISCUSIÓN ... 84
CONCLUSIONES ... 91
5
Índice de figuras y tablas
Figura 1. Etiopatogenia de las ERAS ... 22
Figura 2. Genes asociados con el desarrollo de las ERAS ... 23
Figura 3. Autoanticuerpos característicos de las ERAS ... 24
Figura 4. Heterogeneidad clínica de las ERAS ... 26
Figura 5. Patocronia de las ERAS ... 27
Figura 6. Modelo etiopatogénico de la EMTC ... 29
Figura 7. SnRNP y estructura secundaria del antígeno U1-RNP ... 33
Tabla 1. Criterios de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conectivo propuestos por Alarcón-Segovia et al. ... 36
Tabla 2. Criterios de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conectivo propuestos por Sharp ... 37
Tabla 3. Criterios de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conectivo propuestos por Kasukawa et al ... 38
Tabla 4. Criterios de actividad propuestos para la Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo ... 41
Tabla 5. Criterios diagnósticos de los pacientes de la muestra. ... 62
Tabla 6. Diagnósticos de los pacientes con EMTC seropositiva y seronegativa según criterios de Kasukawa ... 63
Tabla 7. Diagnósticos de los pacientes con EMTC seropositiva y seronegativa según criterios de Alarcón-Segovia ... 63
Tabla 8. Comparación características basales entre pacientes seropositivos y seronegativos usando los criterios de Kasukawa ... 64
6 Tabla 10. Comparación características basales entre pacientes seropositivos y
seronegativos usando los criterios de Alarcón-Segovia. ... 66
Tabla 11. EMTC seropositiva vs seronegativa con criterios de Alarcón-Segovia
... 66
Tabla 12. Variables relacionadas con presentar EMTC seropositiva según
criterios de Kasukawa ... 68
Tabla 13. Variables relacionadas con EMTC seropositiva según criterios de
Alarcón-Segovia ... 69
Tabla 14. Variables relacionadas con EMTC seropositiva (vs pacientes sin
EMTC) ... 70
Tabla 15. Variables relacionadas con EMTC seronegativa según criterios de
Kasukawa ... 72
Tabla 16. Variables relacionadas con EMTC seronegativa según criterios de
Alarcón-Segovia ... 73
Tabla 17. Variables que están relacionadas con presentar EMTC seronegativa
cuando se compara a los pacientes con EMTC seronegativa vs pacientes sin EMTC 74
Tabla 18 Modelo de regresión logística con EMTC seronegativa según criterios
de Kasukawa como variable dependiente ... 76
Tabla 19. Modelo de regresión logística con EMTC seronegativa según criterios
de Kasukawa como variable dependiente ... 77
Tabla 20. Modelo de regresión logística con EMTC seronegativa según criterios
de Alarcón-Segovia como variable dependiente ... 78
Tabla 21. Modelo de regresión logística con EMTC seronegativa según criterios
de Alarcón-Segovia como variable dependiente ... 79
Tabla 22. Modelo de regresión logística con anticuerpos anti-U1-RNP
7 Tabla 23 Modelo de regresión logística con anticuerpos anti-U1-RNP en
pacientes con EMTC seropositiva y seronegativa con criterios de Kasukawa como
variable dependiente... 81
Tabla 24. Modelo de regresión logística con anticuerpos anti-U1-RNP en
pacientes con EMTC seropositiva y seronegativa con criterios de Alarcón-Segovia
como variable dependiente ... 82
Tabla 25. Modelo de regresión logística con anticuerpos anti-U1-RNP
8
9 ACPA: anticuerpos contra proteínas citrulinadas
ADN: ácido desoxirribonucleico
ANA: anticuerpos antinucleares
ANCA: anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo
Anti-DNA: anticuerpos contra el ácido desoxirribonucleico
Anti-ENA: anticuerpos extraíbles del núcleo
AR: artritis reumatoide
ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay
EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo
EPI: enfermedad pulmonar intersticial
ERAS: enfermedades reumáticas autoinmune sistémicas
ESC: esclerosis sistémica cutánea
ESCD: esclerosis sistémica cutánea difusa
ESCL: esclerosis sistémica cutánea limitada
FR: factor reumatoide
HAP: hipertensión arterial pulmonar
HGUGM: Hospital General Universitario Gregorio Marañón
hnRNP: heterogeneous nuclear RNP
LES: lupus eritematoso sistémico
NINE: neumonía intersticial no específica
PCR: proteína C reactiva
PDM: polimiositis-dermatomiositis
RERAS: registro de enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas
RNP: ribonucleoproteína nuclear
SAF: síndrome antifosfolípido
10 so-ERAS: síndrome de solapamiento ERAS
SSP: síndrome de Sjögren primario
TLR: receptores tipo Toll
11
12
Mixed connective tissue disease (MCTD) is a systemic autoimmune rheumatic disease (SARD), first described by Sharp et al. in 1972. It is characterized by the association of clinical manifestations of systemic lupus erythematosus (SLE), cutaneous systemic sclerosis (SSc) and polymyositis-dermatomyositis (PDM), in the presence of elevated titers of anti-U1-RNP antibodies. Main symptoms of the disease are polyarthritis, hand edema, Raynaud's phenomenon, sclerodactyly, myositis and esophageal hypomotility.
Although widely discussed, most authors today accept MCTD as an independent entity. Others, however, suggest that these patients may belong to subgroups or early stages of certain definite connective diseases, such as SLE or SSc, or are, in fact, SARD overlap syndromes.
In clinical practice, patients with clinical manifestations compatible with MCTD may be identified in the absence of anti-U1-RNP antibodies. This, together with the fact that this disease is the only one where detection of antibodies is a mandatory classification criterion, motivates the realization of this study.
Hypothesis: There are patients with characteristic MCTD clinical manifestations in which no anti-U1-RNP antibodies are detected in serum throughout their evolution. Objectives: The main objective of this study was to determine if there are patients with symptoms of MCTD without anti-U1-RNP antibodies throughout their evolution. Secondary objectives were to analyze the differences between classical or seropositive MCTD (clinical criteria with anti-U1-RNP antibodies) and seronegative MCTD (clinical criteria without anti-U1-RNP antibodies); and between both types of MCTD and other SARD, including overlap syndromes.
Patients and methods: This was a monocentric, prospective, observational study of
patients with SARD. The patients came from the SARD registry of the Hospital General
13 prospective and protocolized way, included demographic information, clinical
manifestations and comorbidities, cardiovascular risk factors, infections, neoplasms
and autoantibodies characteristic of SARD. Patients were classified as classical or
seropositive MCTD when they met Alarcón-Segovia or Kasukawa´s criteria. Patients
were considered to have a seronegative MCTD when they fulfilled these criteria but did
not present anti-U1-RNP antibodies throughout evolution. The registry is approved by
the Hospital Ethics Committee.
Results: Six hundred and ninety-two (692) patients were recruited, 608 women
(87.9%). Seventy-seven (10.1%) seropositive and 75 (10.8%) seronegative patients
were identified using Kasukawa´s criteria. Alarcón-Segovia´s criteria identified 62
(8.9%) seropositive and 54 (7.8%) seronegative. There were no significant differences
in age at onset, age at diagnosis or time of evolution (p> 0.05) between seropositive
and seronegative patients. Patients who were seropositive with Kasukawa´s criteria
presented lymphadenopathy (p=0.038, OR 2.275, CI 95% 1.105-0.681), malar rash
(p=0.001, OR 4.653, CI 95% 1.928-11.231), leukopenia (p<0.01; OR 4.824, IC 95%
2.348-9.909), Raynaud's phenomenon (p=0.046, OR not calculable), muscle weakness
(p<0.042, OR 2.125, 95% CI 1.083-4.171) and elevated muscle enzymes (p<0.049, OR
2.057, 95% CI, 1.056-4.008) with increased frequency than the seronegative group.
With Alarcón-Segovia´s criteria, patients who developed myositis were more frequent
in the seropositive group (p = 0.007, OR 3.25, 95% CI, 1.44-7.32).
When compared to patients without MCTD, seropositive patients according to
Kasukawa´s and Alarcón-Segovia´s criteria presented SSc, diffuse SSc, PDM, arthritis,
puffy hands, sclerodactyly, telangiectasia, Raynaud's phenomenon, esophageal
hypomotility, pulmonary manifestations, muscular manifestations (myalgias, muscle
weakness, increase of muscle enzymes), lymphadenopathy and rheumatoid factor
14 anti-U1-RNP antibodies. Up to 20% of patients without MCTD had anti-U1-RNP
antibodies.
Regarding patients without MCTD, patients with seronegative MCTD presented
a significant increase of SSc, diffuse SSc, overlap syndrome, puffy hands, microstomia,
sclerodactyly, telangiectasia, calcinosis, digital ulcers, Raynaud's phenomenon,
esophageal hypomotility, pulmonary manifestations (pulmonary fibrosis), myocarditis,
arrhythmias, muscle manifestations, ANA with nucleolar pattern and
anti-topoisomerase-1 / Scl70 antibodies (p<0.001). Patients without MCTD showed a
greater association with SLE characteristics (malar rash and anti-DNA antibodies)
(p<0.001).
In a final phase of the study, several binary logistic regression models were
fitted to predict or explain the presence of the anti-U1-RNP antibody from a set of
predictor variables whose importance was assessed sequentially by blocks. The
probability of presenting anti-U1-RNP antibodies in MCTD, SLE and total group was
increased in the presence of SLE manifestations (arthritis, leucopenia and anti-Sm
antibodies), SSc manifestations (Raynaud's phenomenon and sclerodactyly) and
rheumatoid factor (OR<1). Probability of presenting anti-U1-RNP decreased with other
SSc manifestations (digital ulcers, pulmonary fibrosis, ANA nucleolar pattern), overlap
syndromes and in female patients (OR>1).
Conclusions: There are patients with MTCD characteristic clinical manifestations that
do not present detectable anti-U1-RNP antibodies in serum throughout their evolution;
15
16 La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) es una enfermedad
reumática autoinmune sistémica (ERAS) caracterizada por la asociación de
manifestaciones clínicas de lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis sistémica
cutánea (ESC) y polimiositis-dermatomiositis (PDM), en presencia de títulos elevados
de anticuerpos anti-U1-RNP en el suero de los pacientes. Sus principales síntomas
son la poliartritis, el edema de manos, el fenómeno de Raynaud, la esclerodactilia, la
miositis y la hipomotilidad esofágica.
A pesar de que ha sido ampliamente discutido, actualmente la mayoría de
autores acepta a la EMTC como una entidad independiente. Algunos sugieren que
estos pacientes podrían pertenecer a subgrupos o etapas tempranas de ERAS
definidas, como LES o ESC, o ser, en realidad, síndromes de solapamiento de las
ERAS (so-ERAS).
Justificación: En la práctica clínica diaria se pueden identificar pacientes con
manifestaciones clínicas compatibles con EMTC en ausencia de anticuerpos
anti-U1-RNP. Esto, junto al hecho de que esta enfermedad es la única con detección de
anticuerpos como criterio obligatorio para su clasificación, motiva la realización del
estudio.
Hipótesis: Existen pacientes con manifestaciones clínicas características de EMTC en
los que no se detectan anticuerpos anti-U1-RNP en suero a lo largo de su evolución.
Objetivos: El objetivo principal es demostrar que existen pacientes con características
clínicas de EMTC persistentemente anti-U1-RNP negativosa lo largo de su evolución.
Los objetivos secundarios son analizar si existen diferencias entre la EMTC clásica o
seropositiva (criterios clínicos con anti-U1-RNP positivo) y la EMTC seronegativa
(criterios clínicos sin anti-U1-RNP); y entre ambos tipos de EMTC y otras ERAS,
17
Diseño: Estudio observacional prospectivo, en un solo centro, de pacientes con ERAS
no seleccionados por diagnóstico.
Pacientes y métodos: Los pacientes del estudio proceden del registro de ERAS del
Hospital General Universitario Gregorio Marañón, entre los años 1986 y 2012. Entre
los datos recolectados de forma prospectiva y protocolizada se incluía información
demográfica, manifestaciones clínicas y comorbilidades, factores de riesgo
cardiovascular, infecciones, neoplasias y autoanticuerpos característicos de ERAS. Se
clasificó a los pacientes como EMTC clásica o seropositiva cuando cumplían los
criterios de Alarcón-Segovia o los de Kasukawa. Se consideró que el paciente tenía
una EMTC seronegativa cuando cumplía dicho criterios pero no presentaba
anticuerpos anti-U1-RNP a lo largo de su evolución. El registro cuenta con la
aprobación del Comité de Ética hospitalario.
Resultados:
Se reclutaron 692 pacientes, 608 mujeres (87,9%). Se identificaron 70 (10,1%) pacientes seropositivos y 75 seronegativos (10,8%) con criterios de Kasukaway 62 pacientes seropositivos (8,9%) y 54 seronegativos (7,8%) con criterios de
Alarcón-Segovia. No se observaron diferencias significativas en la edad al inicio de la
enfermedad, edad al diagnóstico o tiempo de evolución (p>0,05) entre seropositivos y
seronegativos. Los pacientes seropositivos con criterios de Kasukawa presentaron con
mayor frecuencia adenopatías (p=0,038; OR 2,275, IC 95% 1,105-,681), eritema malar
(p=0,001; OR 4,653, IC 95% 1,928-11,231), leucopenia (p<0,01; OR 4,824, IC 95%
2,348-9,909), fenómeno de Raynaud (p=0,046; OR no calculable), debilidad muscular
(p<0,042;OR 2,125, IC 95% 1,083-4,171) y aumento de enzimas musculares
(p<0,049;OR 2,057, IC 95% 1,056-4,008). Con los criterios de Alarcón-Segovia los
pacientes que desarrollaron miositis fueron más frecuentes en el grupo seropositivo
18 Con respecto a los pacientes sin EMTC, los pacientes con EMTC seropositiva
según los criterios de Kasukawa o los de Alarcón-Segovia presentaron un aumento
significativo de ESC, ESC difusa, PDM, artritis, manos edematosas, esclerodactilia,
telangiectasias, fenómeno de Raynaud, hipomotilidad esofágica, manifestaciones
pulmonares, manifestaciones musculares (mialgias, debilidad muscular, aumento de
enzimas musculares), adenopatías y factor reumatoide (p<0,001). Lógicamente, este
grupo presenta un aumento significativo de la frecuencia de anticuerpos anti-U1-RNP.
Hasta un 20% de los pacientes sin EMTC tenía anticuerpos anti-U1-RNP.
Con respecto a los pacientes sin EMTC, los pacientes con EMTC seronegativa
presentaban un aumento significativo de ESC, ESC difusa, so-ERAS, manos
edematosas, microstomía, esclerodactilia, telangiectasias, calcinosis, úlceras digitales,
fenómeno de Raynaud, hipomotilidad esofágica, manifestaciones pulmonares (fibrosis
pulmonar), miocarditis, arritmias, manifestaciones musculares, ANA con patrón
nucleolar y anticuerpos anti-topoisomerasa-1/Scl70 (p<0,001). El grupo de pacientes
sin EMTC presentó mayor asociación a características de LES (eritema malar y
anticuerpos anti-DNA) (p<0,001).
En una última fase del estudio se ajustaron varios modelos de regresión
logística binaria para predecir o explicar la presencia del anticuerpo anti-U1-RNP a
partir de un conjunto de variables predictoras cuya importancia se valoró
secuencialmente por bloques. La probabilidad de presentar anticuerpos anti-U1-RNP
tanto en EMTC, LES y grupo total se vio aumentada en presencia de manifestaciones
de LES (artritis, leucopenia y anticuerpos anti-Sm) y manifestaciones de ESC
(fenómeno de Raynaud y esclerodactilia) y factor reumatoide (OR<1). Disminuía la
probabilidad de presentar anticuerpos anti-U1-RNP con otras manifestaciones de ESC
(úlceras digitales, fibrosis pulmonar, ANA patrón nucleolar), so-ERAS y en pacientes
19
Conclusiones: Existen pacientes con manifestaciones clínicas características de
EMTC que no presentan anticuerpos anti-U1-RNP detectables en el suero a lo largo
de su evolución y estos pacientes tienen características semejantes a la EMTC
20
21 Las enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas (ERAS) constituyen un
grupo homogéneo desde el punto de vista patogénico pero la expresión clínica de
cada una de ellas es muy heterogénea. Se caracterizan por el desarrollo de una
respuesta inmune persistente e intensa que se manifiesta con la producción de
autoanticuerpos y células T autorreactivas dirigidos contra estructuras celulares
propias.
Las ERAS tienen unas vías patogénicas comunes. En general, se acepta que
uno o varios factores ambientales desencadenan una respuesta inflamatoria aguda y,
en individuos genéticamente predispuestos, se desarrolla una inflamación crónica
autoinmune. Las agresiones externas como las infecciones, las temperaturas
extremas, las radiaciones, los traumatismos, productos químicos, fármacos o venenos;
al igual que las internas, sean mutaciones o anomalías congénitas, desencadenan la
respuesta del organismo denominada “respuesta tisular” (1). Esta respuesta está controlada por genes y libera los mediadores bioquímicos que ocasionan la
inflamación aguda o respuesta inmediata frente a la agresión, con el consiguiente
daño tisular.
La respuesta inflamatoria continúa hasta eliminar la noxa y reparar el daño.
Con frecuencia, las células no se multiplican y se produce curación con reparación, se
forma una cicatriz y el tejido afectado pierde su función especializada. En ocasiones el
agente agresor persiste y se produce inflamación crónica, que puede llevar a la
curación con reparación pero, si fracasa, permite el desarrollo de la enfermedad. En
estos casos, al persistir la agresión, la respuesta aguda mediada por citocinas
antiinflamatorias se perpetúa y se produce la liberación de citocinas proinflamatorias
22
Respuesta tisular
ORIGEN EXTERNO ORIGEN INTERNO Bacterias, Virus Frío, Calor Ácidos, Álcalis Mutaciones Hongos, Parásitos Radiación, Traumatismo Tóxicos, Venenos Anomalías congénitas
Respuesta
tisular
Mediadores bioquímicosAgresiones
Daño
tisular
Inflamación
aguda
Curación
Inflamación
crónica
Enfermedad
Figura 1. Etiopatogenia de las ERAS
Las células de respuesta rápida propias de la inmunidad innata aumentan la
producción de IL-6 y el infiltrado inflamatorio agudo es sustituido por linfocitos T y B,
las células de respuesta lenta propias de la inmunidad adquirida, con lo que se
transforma en un infiltrado inflamatorio crónico. La consecuencia es el cambio del
predominio de citocinas proinflamatorias agudas (IL-8, IL-16, G-CSF) a citocinas
proinflamatorias crónicas (TNF-alfa, IFN-gamma, IL-1, IL-6, IL-17 y otras citocinas).
En definitiva, desde un punto de vista patogénico, las ERAS se caracterizan
como grupo por presentar predisposición genética, autoanticuerpos característicos y
patrones clínicos definidos. En los últimos años se han descrito numerosos genes
23
Colaboración FJ López-Longo
AR: artritis reumatoide, LES: lupus eritematoso sistémico, ESC: esclerosis sistémica cutánea, PM: polimiositis, EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo, SSTC: síndrome de solapamiento del tejido conjuntivo, EITC: enfermedad indiferenciada del tejido conectivo, SAF: síndrome antifosfolípido, SS: síndrome de Sjögren, y VAS: vasculitis sistémicas.
Figura 2. Genes asociados con el desarrollo de las ERAS
Las ERAS presentan perfiles característicos de autoanticuerpos y algunos
definen subgrupos clínicos. Se han descrito anticuerpos dirigidos contra antígenos
localizados en el interior del núcleo celular, en la membrana nuclear, en el citoplasma,
24
Colaboración FJ López-Longo
ADN: ácido deoxiribonucleico, RNP: ribonucleoproteína, ANCA. Anticuerpos contra citoplasma de neutrófilo humano, PM-Scl: solapamiento polimiositis/esclerodermia, AR: artritis reumatoide, LES: lupus eritematoso sistémico, ESC: esclerosis sistémica cutánea, PM: polimiositis, EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo, SSTC: síndrome de solapamiento del tejido conjuntivo, EITC: enfermedad indiferenciada del tejido conectivo, SAF: síndrome antifosfolípido, SS: síndrome de Sjögren, y VAS: vasculitis sistémicas.
25 El reconocimiento de autoanticuerpos asociados a dichas enfermedades les ha
conferido un valor diagnóstico en el caso de los anticuerpos anti-ADN (ácido
desoxirribonucleico) y anti-Sm en el lupus eritematoso sistémico (LES), anti-Ro/SS-A y
anti-La/SS-B en el síndrome de Sjögren (SS), antitopoisomerasa I/Scl-70 y
anticentrómero en la esclerosis sistémica cutánea (ESC), anticuerpos específicos de
miositis en las polimiositis-dermatomiositis (PDM), factor reumatoide (FR) y
anticuerpos contra proteínas citrulinadas (ACPA) en la artritis reumatoide (AR) o ANCA
en vasculitis necrotizantes sistémicas. Aun así, en todas estas enfermedades se
acepta que un porcentaje variable de los pacientes no presenta dichos anticuerpos a lo
largo de su evolución.
Las manifestaciones clínicas de las ERAS se mueven en un espectro muy
amplio pudiendo afectar tanto al sistema musculo-esquelético como a órganos
internos. En general, cursan con alteraciones cutáneas, musculares, articulares y
oculares, asociando en mayor o menor grado manifestaciones de órganos internos,
especialmente cardiopulmonares, renales y neurológicas. El fenómeno de Raynaud, la
poliartritis, la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), la pleuritis, la pericarditis, la
vasculitis, la miositis y el síndrome seco son manifestaciones habituales en las ERAS y
su aparición es común a las distintas enfermedades. Su etiología es desconocida y
multifactorial, interviniendo factores ambientales, genéticos y hormonales, entre otros.
Con frecuencia, la evolución de las ERAS es lenta y progresiva (2,3). Cada ERAS
tiene un patrón clínico definido pero el espectro de manifestaciones es muy
heterogéneo. A estas manifestaciones de la enfermedad hay que añadir la
26
Colaboración FJ López-Longo
Figura 4. Heterogeneidad clínica de las ERAS
Además, las ERAS tienen una patocronia común. Como han sugerido Bourn y
James (4) en el caso del LES, pueden diferenciarse pacientes con ERAS posible
(factores de riesgo genéticos y/o ambientales), ERAS preclínica (alteración de la
regulación inmunológica y autoinmunidad preclínica), ERAS incompleta (ERAS-i)
(autoinmunidad sin cumplir criterios de clasificación) y ERAS completa (autoinmunidad
y criterios de clasificación). Este modelo se puede aplicar a todas las ERAS, tanto en
27
Figura 5. Patocronia de las ERAS
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
La EMTC fue descrita por primera vez por Sharp et al. en el año 1972 (5,6). Es
una entidad clínica caracterizada por una combinación de síntomas y signos de LES,
ESC y PM, con anticuerpos dirigidos contra el U1-RNP. Posteriormente se comprobó
que estos pacientes pueden presentar además manifestaciones propias de la AR (7).
Según las primeras descripciones de la enfermedad, los pacientes con EMTC se
caracterizaban por tener una excelente respuesta al tratamiento con corticoides y un
pronóstico favorable (5,8).
Epidemiología
La EMTC es una enfermedad rara. En los últimos años, nuevos estudios
28 Ungprasert et al. (9) estudiaron la población de Olmsted County, Minnesota, entre los
años 1985 y 2014 identificando 50 casos incidentes con una edad media de aparición
de 48,1 años, 84% de los casos se dieron en mujeres. La tasa anual de incidencia en
esta serie americana fue de 1,9 por 100000 individuos.
Estudios poblacionales llevados a cabo en Noruega por Gunnarsson et al. (10)
describen un ratio mujer/varón de 3,3 y una edad media de inicio de la enfermedad
más baja, de 37,9 años. La prevalencia en dicho país en el año 2008 se situó en 3,8
casos cada 100000 habitantes con una incidencia anual de 2,1 casos cada millón de
habitantes. No se conoce actualmente en España su prevalencia e incidencia local.
Etiopatogenia
La etiología de la EMTC es desconocida y el desarrollo de la enfermedad se
debe, probablemente, a la interacción entre factores genéticos y ambientales
29
Figura 6. Modelo etiopatogénico de la EMTC
Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) tienen un papel
importante en la presentación de los antígenos al sistema inmunológico. Clásicamente,
se ha relacionado al genotipo HLA-DR4 y HLA-DRw53 con la EMTC y anticuerpos
anti-U1-70kD (11), pero estudio más recientes sugieren una asociación fuerte al
HLA-DRB1*04:01 y B*08 (12,13). Por tanto, la EMTC es genéticamente diferente del LES,
cuya predisposición se encuentra asociada al DR2 y DR3, DRB1,
HLA-DRB1*0301 y HLA-DRB1*1501 (14); la ESC, asociada al HLA-DR5/11, HLA-DR3 y
DR2 o HLA-DQA1*0501 (15); o la PM, asociada al HLA-DR3, HLA-B*0801 y
DRB1*0301 (16). Este genotipo diferente afianza la noción de la EMTC como una
30
Manifestaciones clínicas
Entre las manifestaciones clínicas más frecuentes se encuentran:
- Fenómeno de Raynaud: Se caracteriza por episodios vasoespásticos
reversibles, que se manifiestan típicamente con palidez, cianosis y posterior
hiperemia por reperfusión (17) en los dedos de las manos y los pies. Es
el síntoma inicial en hasta un 50% de pacientes (9) y puede preceder al resto
de las manifestaciones clínicas en meses o años.
La capilaroscopia permite la visualización de la microcirculación en el
lecho ungueal y es útil para diferenciar el fenómeno de Raynaud primario del
secundario (18). La aparición de capilares ensanchados o de morfología
distorsionada sugiere una patología subyacente establecida o incipiente (19).
Hasta un 31,4% de los pacientes con EMTC presenta en el momento del
diagnóstico el patrón típico de la ESC, la presencia de megacapilares y
microhemorragias (patrón temprano) o un aumento de estas características
asociado a pérdida de capilares (patrón activo) o neoangiogénesis, fibrosis y
'desertificación' (patrón tardío) (20). Durante la evolución de la enfermedad, se
observa una progresión leve de las alteraciones (21).
- Artralgias/artritis: Se asocian habitualmente con rigidez matutina y suelen ser
simétricas y poliarticulares. Afectan de forma preferente a las articulaciones
metacarpofalángicas e interfalángicas proximales de las manos y los pies. En
la mayoría de los casos no es una artritis deformante pero hasta un 30-35% de
los pacientes presentan una artritis erosiva similar a la AR (21).
- Manos edematosas o “hinchadas”: La piel aparece engrosada por el depósito de colágeno y edema de forma similar a la que se observa en fases
31 - Manifestaciones pulmonares: Las más frecuentes son la enfermedad
pulmonar intersticial (EPI) y la hipertensión arterial pulmonar (HAP). La EPI se
concentra habitualmente en las bases pulmonares y las zonas periféricas (22).
Los hallazgos más frecuentes en la tomografía axial computarizada de alta
resolución (TACAR) son opacidades reticulares intralobulillares, imágenes de
vidrio deslustrado y opacidades lineales compatibles con una neumonía
intersticial no específica (NINE) (23,24). Entre un 14% y un 60% de los
pacientes con EMTC presentan HAP (24,25), con hipertrofia medial,
proliferación de la íntima y lesiones plexiformes similares a las encontradas en
la HAP secundaria a ESC (26). Debe sospecharse HAP en caso de disnea de
esfuerzo, reforzamiento del componente pulmonar del segundo ruido cardíaco
a la auscultación, dilatación de la arteria pulmonar en la radiografía de tórax,
hipertrofia ventricular derecha en el electrocardiograma o aumento del
ventrículo derecho en el ecocardiograma. El diagnóstico definitivo requiere un
cateterismo cardíaco que demuestre una presión media de la arteria pulmonar
en reposo mayor de 25 mm Hg (27). La HAP es una de las principales causas
de muerte en la EMTC (28). Otras manifestaciones pulmonares son el
tromboembolismo pulmonar, la hemorragia alveolar, disfunción diafragmática y
vasculitis (29).
- Hipomotilidad esofágica: El síntoma más común es la disfagia por
enfermedad secundaria a reflujo gastroesofágico y aparece en pacientes con
manifestaciones clínicas relacionados con la ESC. Se observa una disfunción
de los esfínteres esofágicos superior e inferior, con disminución de la presión y
de la amplitud del peristaltismo en los dos tercios distales del esófago (30).
32 mesentérica, perforación de colon, enteropatía perdedora de proteínas,
pancreatitis aguda, hemoperitoneo, diarrea y hepatitis crónica (31).
Otras manifestaciones clínicas en la EMTC son esclerodactilia, miositis de
predominio proximal, serositis, afección cardiaca y del sistema nervioso central o
periférico (neuropatía del trigémino, cefaleas, hipoacusia neurosensorial) (21,32). Las
manifestaciones renales son poco frecuentes en el contexto de la enfermedad (21,33).
Szodoray et al., en una de las mayores series de pacientes publicadas, con 201
casos de EMTC, han descrito distintos fenotipos de enfermedad con diferencias en su
pronóstico (28). Describen 3 grupos o clusters:
1. Manifestaciones vasculares. Mayor incidencia de HAP, fenómeno de
Raynaud, livedo reticularis y trombosis, con anticuerpos anti-células
endoteliales y antifosfolípidos.
2. Manifestaciones de ESC y PDM. Mayor frecuencia de EPI, dismotilidad
esofágica y miositis, con depósito de inmunocomplejos.
3. Manifestaciones articulares. Artritis erosiva y ACPA positivo similar a lo
encontrado en la AR.
Pruebas de laboratorio
En la EMTC es frecuente encontrar anemia inflamatoria crónica de bajo grado o
leucopenia, a veces trombocitopenia y anemia hemolítica (34). Serológicamente, el
primer indicio para el diagnóstico de la enfermedad es la presencia de anticuerpos
33 La presencia de concentraciones elevadas de anticuerpos contra U1snRNP
(small nuclear ribonucleoproteins), habitualmente del isotipo IgG, constituye el
marcador inmunológico característico de estos pacientes. Los diferentes subtipos de
RNP forman parte del espliceosoma, una estructura citoplasmática donde el pre- ARN
mensajero se transforma y divide en ARN mensajero (ARNm). Las subunidades
snRNP y hnRNP (heterogeneous nuclear RNP) constituyen el blanco principal de la
autoinmunidad en distintas ERAS. La fracción del espliceosoma identificada como
U1-snRNP está formada por una cadena de ARN rica en uridina asociada a 11 proteínas
(70 kD, A, C, B, B’, D1, D2, D3, E, F y G) (Figura 7).
Modificado de Ruiz Pombo M et al. Med Clin (Barc). 2004;1123(18):712–7 (35)
La respuesta inmune se dirige fundamentalmente contra los polipéptidos A, C y 70 kD del U1-RNP en la EMTC; en los pacientes con LES, frente al antígeno Sm. A la derecha, la estructura secundaria del antígeno U1-RNP y U1-ARN. LES: lupus eritematoso sistémico, EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo, SnRNP: small nuclear ribonucleo proteins
34 En la EMTC, la respuesta inmune se dirige fundamentalmente contra los
polipéptidos 70 kD, A’ y C y en LES contra los polipéptidos B, B’, D1, D2 y D3 (anti-Sm) (36–38). Aunque la presencia de los anticuerpos anti-U1-RNP es condición sine qua non para el diagnóstico de la enfermedad, se desconoce con exactitud su rol en la
patogénesis de la EMTC. Se han propuesto distintos modelos sobre la fisiopatología
de la EMTC. Es posible que un factor de estrés fisiológico, como una infección viral o
exposición a la luz ultravioleta, induzca la liberación de grandes cantidades de material
apoptótico. En individuos con un defecto en la eliminación de partículas apoptóticas
que contengan RNP, estas partículas encuentran inmunoglobulinas circulantes y
células dendríticas. El U1- ARN y adyuvantes de ARN endógenos inducen la
activación de células dendríticas y la presentación de antígenos por medio de la
señalización vía receptores tipo Toll (TLR). En un huesped con un haplotipo
compatible, estas células inducen la activación de células T circulantes específicas del
U1-70kD y otros autoantígenos. En un momento fisiológico concurrente o posterior al
evento desencadenante que conduce a una nueva liberación de material apoptótico,
células B que han escapado a la anergia o deleción y son específicas para antígenos
como la proteína U1-70 kD, se exponen a su antígeno. Esto conduce a la maduración
de células B activadas secretoras de IgG que siguen siendo activadas y segregan
autoanticuerpos mientras tengan un autoantígeno y la coestimulación necesaria. En
parte de los individuos, estos autoanticuerpos y células T que se producen son
capaces de mediar una lesión tisular, derivando en una ERAS (39). En modelos
murinos, los anticuerpos anti-U1-RNP han demostrado ser mediadores de la lesión
pulmonar (40). Así mismo, se presume que la HAP puede deberse a la activación de
35 Otros anticuerpos habitualmente presentes incluyen el FR del isotipo IgM
positivo casi el 50% los pacientes (42), ACPA (43) y anticuerpos anti-DNA o
anticuerpos antifosfolípido en un porcentaje bajo de pacientes, con menor frecuencia
de lo que se observa en los pacientes con LES (44,45).
Se han detectado anticuerpos anti-Ro52 en la mitad de los pacientes con
fibrosis pulmonar y sólo en el 19% de pacientes sin ella, con una OR: 4.4 (46). La
mayoría de los pacientes presenta hipergammagulinemia (47).
Diagnóstico
Las manifestaciones clínicas o de laboratorio suelen aparecer de forma
secuencial por lo que muchos pacientes no cumplen los criterios de clasificación de
EMTC al inicio de la enfermedad o pueden incluso cumplir criterios de clasificación de
LES, ESC, PDM o AR (2).
Dada la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas, se han realizado
varias propuestas de clasificación (48–51). Independientemente de su variabilidad clínica, el único criterio indispensable y común a todos ellos para el diagnóstico de la
enfermedad es la detección de anticuerpos anti-U1-RNP.
36
Tabla 1: Criterios de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conectivo propuestos por Alarcón-Segovia et al. (48)
A. Serológicos
1. Anti-RNP por hemaglutinación a títulos > 1:1600
B. Clínicos 1. Edema en manos 2. Sinovitis 3. Miositis 4. Fenómeno de Raynaud 5. Acroesclerosis
Se requiere el criterio serológico más al menos 3 criterios clínicos, siempre y cuando se incluyan sinovitis o miositis.
Tabla 1. Criterios de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conectivo propuestos por Alarcón-Segovia et al.
Los primeros estudios consideraron que los criterios de Alarcón-Segovia, Sharp
y Kasukawa eran equivalentes en cuanto a sensibilidad y especificidad (52) o bien que
los criterios de Alarcón-Segovia eran superiores (53). Estudios más recientes indican
que los criterios de Kasukawa son más sensibles (75%) en comparación con los de
Alarcón-Segovia (73%) y Sharp (42%) para clasificar a los pacientes de EMTC a lo
37
Tabla 2: Criterios de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conectivo propuestos por Sharp (49)
A. Criterios mayores 1. Miositis, grave 2. Afección pulmonar
a. Disminución de la capacidad de difusión < 70% b. Hipertensión pulmonar
c. Vasculopatía proliferativa en la biopsia pulmonar 3. Fenómeno de Raynaud o hipomotilidad esofágica 4. Esclerodactilia o manos edematosas
5. Anti-ENA >1:10000 y anticuerpos anti-U1-RNP en ausencia de anti-Sm.
B. Criterios menores 1. Alopecia 2. Leucopenia (<4000 leucocitos) 3. Anemia 4. Pleuritis 5. Pericarditis 6. Artritis
7. Neuropatía del trigémino 8. Eritema malar
9. Trombocitopenia 10. Miositis moderada
11. Historia de manos edematosas
Se clasifica al paciente como EMTC cuando se cumplen 4 criterios mayores y EMTC probable cuando se cumplen 3 criterios mayores o 2 mayores y 1 menor, en presencia siempre del criterio mayor nº 5.
Tabla 2. Criterios de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conectivo propuestos por Sharp
38
Tabla 3: Criterios de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conectivo propuestos por Kasukawa et al (50)
A. Síntomas comunes
1. Fenómeno de Raynaud 2. Dedos o manos «hinchados»
B. Anticuerpos anti-RNP C. Miscelánea 1. Manifestaciones lúpicas a. Poliartritis b. Adenopatías c. Eritema malar
d. Serositis (pleuritis o pericarditis)
e. Citopenias (leucopenia o trombocitopenia) 2. Manifestaciones esclerodermiformes
a. Esclerodactilia
b. Fibrosis pulmonar, restricción o disminución de la difusión <70% c. Hipomotilidad o dilatación esofágica
3. Miositis
a. Debilidad muscular
b. Aumento de las enzimas musculares (CK) c. Patrón miopático en el EMG
Se requiere como mínimo uno de los dos síntomas comunes, más anticuerpos anti-U1-RNP positivos, más 1 o más de los síntomas misceláneos en al menos 2 de las 3 categorías.
ENA: antígeno nuclear extraíble; RNP: ribonucleoproteína nuclear; CK: creatinfosfoquinasa; EMG: electromiograma;
Tabla 3. Criterios de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conectivo propuestos por Kasukawa et al
39
Tratamiento
No hay guías de tratamiento específicas para la EMTC. La terapéutica debe
individualizarse y adecuarse a la gravedad de las manifestaciones en el momento en
que se presenten. El tratamiento es análogo al de otras ERAS por lo que muchas de
las medicaciones que se utilizan son propias de LES, ESC, PM o AR. El tratamiento se
dirige al control de los síntomas y debe ser precoz ante la aparición de
manifestaciones potencialmente graves como la HAP, EPI, miocarditis u otras. La
elección del fármaco depende de las manifestaciones clínicas.
Manifestaciones generales como la fatiga, fiebre, artralgias, mialgias,
adenopatías, algunas alteraciones hematológicas, lesiones cutáneas no
esclerodermiformes y serositis remiten habitualmente con dosis bajas o medias de
corticoides (prednisona 5-10 mg/día) o con antipalúdicos (hidroxicloroquina). Para la
artritis crónica el tratamiento de inicio, además del corticoide, suele ser el metotrexato
(55,56), al igual que para la esclerosis cutánea (esclerodermia) y la miositis (57,58).
El fenómeno de Raynaud de intensidad leve-moderada puede controlarse con
medidas generales, como la utilización de guantes y mantener una adecuada
temperatura corporal, por lo que no siempre se administra tratamiento farmacológico
(17). Cuando es necesario, los antagonistas del calcio son el tratamiento de primera
elección. Los inhibidores de la endotelina (bosentan) previenen la aparición de úlceras
digitales (59) asociadas a los casos más graves, en los que en ocasiones también se
recurre a la infusión intravenosa de prostaglandinas.
Las manifestaciones y por tanto el tratamiento de la enfermedad pulmonar en la
40 ESC ya se han realizado los primeros ensayos controlados para comparar la eficacia
del micofenolato de mofetilo (MMF) vs ciclofosfamida (Scleroderma Lung Study II)
(60), con resultados de desenlace favorables para ambos fármacos a nivel pulmonar,
pero mejor tolerancia y menos toxicidad para el MMF. El rituximab, un anticuerpo
monoclonal quimérico murino/humano que se une específicamente al antígeno CD20
de los linfocitos B también podría tener un papel importante en el tratamiento de esta
patología (61).
Los nuevos fármacos, como los antagonistas de la endotelina, los análogos de
las prostaglandinas y los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (25,62) han modificado el
pronóstico de la HAP en los último años. No menos importantes resultan las medidas
de soporte como el uso de oxígeno, diuréticos, dieta baja en sodio, inhibidores de los
canales de calcio y la anticoagulación cuando está indicada. En casos graves debe
recurrirse al trasplante cardiopulmonar.
En las manifestaciones gastrointestinales el tratamiento suele ser sintomático.
Debido a la hipomotilidad esofágica y al reflujo gastroesofágico secundario puede
producirse esofagitis por lo que deben utilizarse de forma crónica la metoclopramida,
la ranitidina o los inhibidores de la bomba de protones (63).
Actividad clínica
Para determinar la eficacia de los nuevos tratamientos se ha hecho necesario
definir la actividad de la enfermedad. En la práctica clínica diaria, se utilizan criterios
de actividad “prestados” de otras enfermedades como AR o LES (64–67). En 2010, Lage et al. propusieron los criterios de actividad de la EMTC que figuran en la tabla 4
41
Tabla 4: Criterios de actividad propuestos para la
Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo
(68)
A) Manifestaciones mayores:
Vasculitis cutánea
Disminución de la función pulmonar
Manifestaciones del SNC
Miositis severa
Cilindros urinarios/ proteinuria B) Manifestaciones menores: Artritis Rash cutáneo Diarrea Miositis leve Pérdida de peso C) Laboratorio: Linfopenia o trombocitopenia Aumento de CPR o VSG. Hipergammaglobulinemia Enfermedad activa: 2 A 1 A + 2 B 3 B + C
PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular
Tabla 4. Criterios de actividad propuestos para la Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo
Estos criterios no han sido validados y se necesitan estudios prospectivos para
determinar la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivos y
42 Independientemente de la controversia sobre su nomenclatura, el hecho de que
la EMTC identifique a un grupo de pacientes en los que puede haber una afectación
de órganos vital, hace necesario un consenso para la vigilancia de manifestaciones
específicas y la estratificación pronostica según diferentes criterios clínicos y
serológicos, con el fin de mejorar la calidad de la atención al paciente.
Mortalidad
De modo similar a lo que observamos en los pacientes con ESC (69,70), la
HAP es la principal causa de muerte en la EMTC (21) por lo que su diagnóstico precoz
resulta imprescindible. Las herramientas de diagnóstico indispensables son, además
de la evaluación clínica, las pruebas de función respiratoria y el ecocardiograma. El
diagnóstico se confirma midiendo la presión de la arteria pulmonar mediante
cateterismo cardíaco. En la actualidad, con los tratamientos disponibles tanto
inmunosupresores como antagonistas de la endotelina, prostanoides e inhibidores de
la fosfodiesterasa-5, la supervivencia de los pacientes con HAP ha mejorado
notablemente (33). El estudio REVEAL (Registry to Evaluate Early and Long-term
Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management), en el que se incluyeron
pacientes con HAP asociada a ERAS en 54 centros de Estados Unidos, encontró que
las tasas de supervivencia a un año fueron menores en pacientes con ESC que en
otras ERAS como LES o AR y similares en pacientes con EMTC (71). Otras causas
importantes de muerte son la EPI (22) y la miocarditis (72).
EMTC en niños
Hasta un 23% de los casos de EMTC se presentan en la infancia o
adolescencia. La edad media de comienzo es en torno a los 11 años (73,74), con un
43 En 55 pacientes pediátricos de Hetlevik et al, una de las series más largas
publicadas hasta la fecha, las manifestaciones más frecuentes a lo largo de la
enfermedad fueron el fenómeno de Raynaud (100%), la artritis (94%), las manos
edematosas (77%) y la afectación pulmonar (58%). Los hallazgos típicos de LES
(artritis, eritema facial, serositis, leucopenia) y la PDM (debilidad muscular, elevación
de enzimas musculares, EMG alterado) fueron más evidentes en el momento del
diagnóstico. La frecuencia de estas manifestaciones disminuyó en el transcurso de la
enfermedad dando paso al predominio de manifestaciones de ESC (esclerodactilia,
afección pulmonar, dismotilidad esofágica) (74). Se ha sugerido que la afección
pulmonar podría ser menos común que en la población adulta (22,74,76,77). En la
cohorte previamente mencionada, la mortalidad fue de un 51,8% después de una
media de 16,8 años de seguimiento. Ninguna de las muertes fue por EPI.
Las manifestaciones hematológicas incluyendo anemia, leucopenia y
trombocitopenia son comunes. Serológicamente, se observan títulos altos de ANA
junto al anti-U1-RNP. El FR también es positivo en un número significativo de
pacientes (70%), en menor medida también se encuentran anticuerpos anti-Sm
(10%), anti-DNA (20%), anti-Ro (13%) y anti-La (14%) (75).
Como sucede en los adultos, la EMTC juvenil no tiene un tratamiento
específico, sino que es similar al de otras ERAS. Los corticoides, antipalúdicos y
metotrexato serán los medicamentos de primera línea. Cabrera et al. reportan la
mejoría de dos niños en tratamiento con tocilizumab, un anticuerpo monoclonal
humanizado dirigido contra el receptor de la IL-6 y con indicación en la AIJ (78), dicha
mejoría fue especialmente notable a nivel articular (79). También existen
44
EMTC: La controversia
Los conceptos de síndrome de solapamiento (pacientes que presentan
manifestaciones de dos o más ERAS definidas) y EMTC son controvertidos (37,54,81– 83). Sea porque su etiología se encuentra menos definida o porque se piensa que
estas entidades devienen en otro proceso reumatológico, hay quienes sostienen que la
EMTC es en realidad un síndrome de solapamiento o una fase indiferenciada y
temprana de otra ERAS. La controversia en cuanto a la existencia de la EMTC aún
persiste. A pesar de que entidades bien definidas, como por ejemplo LES, se asume
que puedan ser muy heterogéneas y tener un amplio espectro de características
clínicas y serológicas (84,85) que pueden cambiar con el tiempo, la EMTC no goza de
este beneficio.
Las principales objeciones al concepto de EMTC como entidad independiente
(82,83) son las siguientes:
- Los pacientes con EMTC pueden evolucionar a otras ERAS definidas.
- La EMTC fue descrita como una enfermedad relativamente benigna, pero no es
infrecuente que curse con manifestaciones orgánicas graves.
- Los anticuerpos anti-U1-RNP no son exclusivos de la EMTC y pacientes con
datos típicos de EMTC tienen otros anticuerpos aparte del anti-U1 RNP.
- No hay aún un conjunto de criterios diagnósticos o de clasificación que esté
ampliamente aceptado.
Estas controversias asociadas a la aparente rareza de la enfermedad y la
escasa información epidemiológica ha hecho difícil planificar y diseñar estudios sobre
la EMTC, incluso se ve reducida la posibilidad de estudios comparativos con otras
45 Por otra parte, el concepto de EMTC como entidad definida (82) se asienta en
la existencia de un patrón clínico determinado, un anticuerpo característico y unos
hallazgos inmunológicos y genéticos específicos:
- La EMTC tiene un patrón clínico específico caracterizado por la asociación de
fenómeno de Raynaud, artralgias o poliartritis, tumefacción en las manos con
aspecto de dedos en salchicha, hipomotilidad esofágica y miositis. El
solapamiento de las manifestaciones de LES, ESC y PDM que configuran los
criterios de clasificación es secuencial. La capacidad de los pacientes con
EMTC para desarrollar manifestaciones características de otras ERAS debe
considerarse como una expresión clínica, más que como una diferenciación.
Aunque en su evolución los pacientes con EMTC pueden cumplir los criterios
de clasificación de más de una ERAS definida (86), no son estrictamente
síndromes de solapamiento si se asume que este término define los pacientes
con dos enfermedades que coexisten de forma independiente.
- Los anticuerpos anti-U1-RNP son característicos de la EMTC. Los pacientes
con títulos elevados de anticuerpos anti-U1-RNP sin criterios de EMTC u otras
ERAS, suelen evolucionar a EMTC en 2 años. En cambio, los pacientes con
títulos bajos suelen desarrollar LES u otras ERAS definidas (87).
- Los pacientes con EMTC tienen factores genéticos específicos. A diferencia de
lo observado en el LES o la ESC, la EMTC se relaciona fundamentalmente con
el HLA-DR4, en particular DRB1*15:01, DRB1*04 y *09:01 (12).
Por lo tanto, el concepto de EMTC es útil en la definición de un subgrupo de
pacientes con características clínicas, perfil de tratamiento y pronóstico únicos y
46 En el caso de la EMTC y del SAF, los criterios de clasificación (48–50,88) exigen siempre la detección de anticuerpos anti-U1-RNP y antifosfolípidos,
respectivamente. Recientemente, se ha reconocido la existencia de pacientes con SAF
seronegativo (89), es decir, pacientes con manifestaciones clínicas sugestivas de SAF
cuyas determinaciones de anticuerpos anticardiolipina (ACA), anticoagulante lúpico
(AL) y anti-β2-glicoproteína-1 (anti-β2-GP1) son persistentemente negativas con las técnicas de laboratorio rutinarias. Entonces, y con el mismo razonamiento,
¿Podríamos encontrar pacientes con manifestaciones de EMTC sin detectarse
47
48 En la práctica clínica diaria se pueden identificar pacientes con manifestaciones
clínicas compatibles con EMTC en los que no se detectan anticuerpos anti-U1-RNP.
En estos casos existen cuatro posibles explicaciones:
1- El diagnóstico es erróneo y no tienen EMTC
2- Los anticuerpos anti-U1-RNP han desaparecido
3- Los anticuerpos anti-U1-RNP aún no han aparecido
4- Los pacientes tienen realmente una EMTC sin anticuerpos anti-U1-RNP
(seronegativa).
Además, la EMTC es la única ERAS en la que es obligatoria la detección de
anticuerpos para su clasificación [2-5], por lo que debe valorarse si existen pacientes
49
50
Hipótesis
Existen pacientes con manifestaciones clínicas características de EMTC que no
presentan anticuerpos anti-U1-RNP detectables en el suero a lo largo de su evolución.
Objetivo principal
- Determinar si existen pacientes con las características clínicas de EMTC sin
que se detecten anticuerpos anti-U1-RNP a lo largo del tiempo (EMTC
seronegativa).
Objetivos secundarios
- Estudiar las diferencias entre EMTC seropositiva (anti-U1-RNP positivo) y
EMTC seronegativa (criterios clínicos sin anti-U1-RNP).
- Establecer las diferencias entre los pacientes con EMTC seropositiva o
seronegativa y otras ERAS definidas (LES, PM, ESC) o los síndromes de
solapamiento.
- Estudiar las manifestaciones clínicas y serológicas asociadas a la detección de
51
52
Diseño
Estudio observacional prospectivo, en un solo centro, de pacientes con ERAS
no seleccionados por diagnóstico.
Pacientes
Todos los pacientes incluidos en el estudio proceden del “Registro de ERAS” (RERAS) del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid
(RERAS-HGUGM) coordinado por FJ López-Longo, entre 1986 y 2016, que se ha desarrollado
con los siguientes objetivos:
o Estudiar la frecuencia y las características clínicas asociadas con los anticuerpos relacionados con las diferentes ERAS.
o Comparar las tasas de mortalidad y las causas de muerte de las ERAS.
o Estudiar la evolución clínica de los pacientes con ERAS clasificados según las manifestaciones iniciales de su enfermedad.
o Estudiar la comorbilidad asociada en los pacientes con ERAS, con especial atención a los factores de riesgo cardiovascular, las infecciones graves y las
neoplasias malignas) (87,90,91).
En la primera visita o visita de entrada se recogieron los datos demográficos,
las primeras manifestaciones clínicas relacionadas con la ERAS y las manifestaciones
clínicas acumuladas entre el inicio de la enfermedad y la primera visita, según un
protocolo estándar especialmente diseñado. Además, se obtuvieron muestras de
suero que se almacenaron a -40ºC para poder detectar anticuerpos correspondientes
a la primera visita, incluso aquellos anticuerpos aún desconocidos al inicio del estudio.
Cada paciente fue revisado al menos una vez cada 2 años por el mismo investigador
53 El RERAS-HGUGM incluye pacientes diagnosticados de AR (92), LES (84),
ESC (93), PDM (94–96), EMTC (48–50), SSP (97), SAF primario (88,98), so-ERAS (cuando el paciente cumple criterios de clasificación de AR, LES, ESC y/o PDM de
forma simultánea o secuencial) y vasculitis sistémicas. Se incluyeron también
pacientes con uno o más autoanticuerpos relacionados con ERAS y al menos uno de
los hallazgos clínicos utilizados como criterio de clasificación de ERAS, sin cumplir
criterios de ninguna de las ERAS antes mencionadas. Estos pacientes fueron
diagnosticados de ERAS incompletas o indefinidas.
En este estudio se incluyeron todos los pacientes con ERAS definidas
(completas) e indefinidas (incompletas), excepto aquellos diagnosticados
exclusivamente de AR (criterio de exclusión). Se seleccionaron los pacientes que
cumplían los criterios clínicos para la clasificación de EMTC según los criterios de
Alarcón-Segovia (48) y los criterios de Kasukawa (50), con o sin anticuerpos
anti-U1-RNP detectados en al menos 2 muestras. Se dividieron en pacientes con EMTC
seropositiva (con anticuerpos anti-U1-RNP) y EMTC seronegativa (sin anticuerpos
anti-U1-RNP). El grupo definido como seropositivo presenta anticuerpos anti-U1-RNP,
mientras que el seronegativo no los presenta. El registro cuenta con la aprobación del
Comité de Ética hospitalario.
Variables
Se recogieron las siguientes variables clínicas:
Características al inicio de la enfermedad: primera manifestación clínica o hallazgo de laboratorio relacionados con las ERAS.
Historia familiar: enfermedad autoinmune en parientes de primer y/o segundo grado.
54
Características durante la evolución de la enfermedad: datos clínicos y de laboratorio acumulados a lo largo de su evolución.
o Síntomas constitucionales: malestar general o adenopatías (nódulos ≥0.5 cm en región cervical, axila o ingle, en ausencia de infección o malignidad).
o Fiebre: temperatura ≥38°C en ausencia de infección.
o Manifestaciones renales: proteinuria persistente de rango nefrótico o no nefrótico, cilindros celulares de cualquier tipo, hematuria >6 eritrocitos
por campo (en ausencia de sangrado menstrual), elevación de la
creatinina en sangre >0.98 mg/dL, o histología compatible.
o Manifestaciones cutáneas: erupción malar en “alas de mariposa”, lupus discoide, fotosensibilidad, úlceras orales, alopecia, vasculitis cutánea,
edema de manos, microstomía, esclerodermia, esclerodactilia,
telangiectasias, calcinosis, úlceras digitales, pápulas de Gottron,
heliotropo, mano de mecánico.
o Manifestaciones pulmonares: pleuritis con o sin derrame pleural, hemorragia pleural o pulmonar, EPI, HAP.
o Manifestaciones cardiovasculares: miocarditis, pericarditis, arritmias, valvulopatía, enfermedad coronaria con infarto de miocardio o eventos
trombóticos.
o Fenómeno de Raynaud.
o Hipertensión: presión sistólica >140 mm Hg o diastólica >90 mm Hg.
o Manifestaciones hematológicas: anemia hemolítica, leucopenia
(<4,000/mm3), linfopenia (<1,300/mm3) y trombocitopenia
55 o Manifestaciones neuropsiquiátricas: convulsiones, psicosis, síndrome orgánico cerebral, neuropatía craneal o periférica, ictus, mielitis
trasversa, cefalea asociada al lupus o corea.
o Manifestaciones musculoesqueléticas: poliartralgias, debilidad o dolor muscular, elevación de enzimas musculares, electromiografía
compatible o hallazgos en biopsia típicos de miositis, o artritis
(sensibilidad, edema o derrame no traumáticos, en al menos 2
articulaciones).
o Manifestaciones gastrointestinales: hipomotilidad esofágica,
alteraciones intestinales.
o Serositis: pleuritis (historia de dolor tipo pleurítico, frote pleural objetivado por un médico o evidencia de derrame pleural) y pericarditis
(objetivada por ECG, frote pericárdico o evidencia de derrame
pericárdico).
Muerte: mortalidad por cualquier causa, incluida la relacionada a ERAS, sus complicaciones y sus tratamientos.
En todos los pacientes se realizaron de rutina, en la primera visita y después al
menos 1 vez al año, los siguientes estudios: velocidad de sedimentación globular
(VSG), proteína C reactiva, hemograma completo, glucemia, ácido úrico, bioquímica
hepática y renal, colesterol (total, HDL y LDL), triglicéridos, creatinfosfoquinasa,
aldolasa, proteínas totales y espectro electroforético, fracciones C3 y C4 del sistema
de complemento e inmunoglobulinas (sangre); y estudio elemental y sedimento (orina).
El resto de los estudios de laboratorio se realizaron solo en caso de existir indicación
clínica. Los anticuerpos se detectaron de forma rutinaria en la Sección de
56 determinación pasadas al menos 12 semanas para confirmar el resultado positivo o
negativo y, posteriormente, en caso de producirse algún cambio clínico que justifique
una nueva petición. Los anticuerpos incorporados a la rutina después de iniciado el
registro se estudiaron en la muestra almacenada en la primera visita.
Los anticuerpos no órgano-específicos se analizaron por inmunofluorescencia
indirecta (IFI) sobre cortes tisulares congelados de rata (riñón, hígado y estómago) y
cultivos de células epiteliales HEp-2 (Mardx Diagnostics, Carlsbad, California, USA),
utilizando un conjugado con fluoresceína (DAKO, Copenhage, Dinamarca). El factor
reumatoide (FR) se midió mediante nefelometría (Beckman, Fullerton, California,
USA). Los anticuerpos contra el ADN de doble cadena (anti-ADN) se midieron por
radioinmunoanálisis (Anti-DNA kit IM77, Kodak Clinical Diagnostics Ltd, Amesham,
UK) o ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) (Rheuma ELISA TM System,
Whittaker Bioproducts, Walkersville Maryland, USA).
Los anticuerpos anti-RNP, anti-Sm, anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B, se detectaron
mediante técnicas de ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Las técnicas de
ELISA utilizadas podían detectar en suero IgG, IgM e IgA de manera simultánea
(Rheuma ELISA TM System, Whittaker Bioproducts, Walkersville Maryland, USA) o
IgG de manera aislada (EIA gen Combi 4 kit, IFCI Clonesystems SpA, Casalecchio Di
Reno, Bologna, Italia). Los sueros fueron diluidos a 1:100. Los valores de densidad
óptica (DO) fueron las medias de 450 nm de DO obtenidos para cada muestra
realizada por duplicado. El punto de corte se definió como la media de 90 controles ±3
DS. La variabilidad inter-test determinada entre los laboratorios locales durante el
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Estadística
En una primera fase se compararon dos grupos de casos con EMTC. Uno de
ellos no presentaba anticuerpos anti-U1-RNP (EMTC seronegativa), mientras que el
otro sí (EMTC seropositiva). El objetivo fue comprobar si ambos grupos eran
equivalentes en todas las demás variables. Para el diagnóstico de la EMTC se
emplearon independientemente los criterios de Kasukawa y Alarcón-Segovia.
Se utilizó la prueba Chi Cuadrado de McNemar para comparar la prevalencia
en la muestra de casos de EMTC con anti-U1-RNP con la prevalencia de casos EMTC
sin anti-U1-RNP. Se utilizó la prueba Chi Cuadrado de Pearson para estudiar la
relación entre presencia de este anticuerpo y las variables categóricas del estudio. Se
aplicó la corrección de Yates cuando fue necesario. Se aplicó la prueba t de Student
para muestras independientes para estudiar la relación entre presencia de
anti-U1-RNP y las variables cuantitativas. Se corrigió la tasa de error mediante el método de
Bonferroni.
La comparación de la variable de desenlace con las variables secundarias se
realizó con la prueba de la t de Student y cuando no fue posible, con pruebas no
paramétricas (Mann-Whitney). La asociación con las variables categóricas se analizó
mediante la prueba de chi cuadrado de Pearson y el cálculo de “odds ratio” con sus
respectivos intervalos de confianza. Se estudió el patrón de asociación multivariante
mediante regresión logística.
En unas segunda fase se compararon los pacientes con EMTC seropositiva
con los pacientes sin EMTC (a) y los pacientes con EMTC seronegativa con los