STAPHYLOCOCCUS AUREUS Y EL PERFIL DE RESISTENCIAS DESDE LA PENICILINA HASTA LA VANCOMICINA.
STAPHYLOCOCCUS AUREUS AND THE PROFILE OF RESISTANCE FROM PENICILLIN TO VANCOMYCIN.
López Fernández, Lázaro 1; Alarcón Vela, Ariel Leonardo 2
1.- Profesor Titular Auxiliar de Microbiología de la Facultad de Ciencias Médicas de la
Universidad Regional Autónoma de los Andes (UNIANDES)
2.- Estudiante de Medicina de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad
Regional Autónoma de los Andes (UNIANDES)
López Fernández, Lázaro; Alarcón Vela, Ariel Leonardo. STAPHYLOCOCCUS AUREUS Y EL PERFIL DE RESISTENCIAS DESDE LA PENICILINA HASTA LA VANCOMICINA. Rev UNIANDES Ciencias de la Salud 2019 sep-dic; 2(3):230-239
RESUMEN
La aparición de resistencia a los
antibióticos por S. aureus se puede visualizar como una serie de picos. Con
cuatro picos principales, el primero con
la aparición de las penicilinasas, el
segundo y tercero relacionado con el
surgimiento de las cepas SARM y el
cuarto con el establecimiento de cepas
SARM asociadas a la comunidad. La
vancomicina sigue siendo el fármaco de
elección para el tratamiento de
infecciones graves por SARM, aunque
presenta complicaciones para su uso;
por lo que se está investigando en
fármacos alterativos como daptomicina
y linezolid o derivados de la vancomicina
como la oritavancina, la dalbavancina y
la telavancina. Pero aún se tiene que
determinar si son más eficaces que la
vancomicina. La capacidad de S. aureus para adquirir resistencia a la
vancomicina es alarmante. Sin
embargo, las cepas resistentes a la
vancomicina (VRSA) no son comunes.
La baja prevalencia de VRSA está
relacionada con la poca frecuencia de
eventos de transferencia horizontal de
genes a partir de enterococos, los
sistemas de restricción presentes en S. aureus que impiden la adquisición de ADN exógeno y también la especificidad
de linaje observada en solo ciertas cepa
para incorporar plásmidos
enterocócicos.
Palabras Clave: Staphylococcus
Infecciones Nosocomiales, Infecciones
de la Comunidad
ABSTRACT
The appearance of resistance to
antibiotics by S. aureus can be visualized as a series of peaks. With four
main peaks, the first with the
appearance of penicillinases, the
second and third related to the
emergence of MRSA strains and the
fourth with the establishment of MRSA
strains associated with the community.
Vancomycin remains the drug of choice
for the treatment of serious MRSA
infections, although it presents
complications for its use; so it is being
investigated in alternative drugs such as
daptomycin and linezolid or derivatives
of vancomycin such as oritavancin,
dalbavancin and telavancin. But still
have to determine if they are more
effective than vancomycin. The ability of
S. aureus to acquire resistance to vancomycin is alarming. However,
strains resistant to vancomycin (VRSA)
are not common. The low prevalence of
VRSA is related to the low frequency of
horizontal gene transfer events from
enterococci, the restriction systems
present in S. aureus that prevent the acquisition of exogenous DNA and also
the lineage specificity observed in only
certain strains. to incorporate
enterococcal plasmids.
Keywords: Staphylococcus aureus,
Antimicrobial Resistance, Resistance to
Vancomycin, Nosocomial Infections,
Community Infections
INTRODUCCIÓN
El Staphylococcus aureus es sensible naturalmente a la mayoría de los
antibióticos que han surgido. La
resistencia de muchas cepas, al día de
hoy, se ha adquirido en su mayoría por
transferencia horizontal de genes a
partir de fuentes externas, aunque las
mutaciones cromosómicas deben
tenerse en cuenta.
Una característica importante de S. aureus es su capacidad de colonizar de manera asintomática a individuos
sanos. Alrededor del 30% de los seres
humanos son portadores nasales
asintomáticos (1). Estos
portadores presentan un alto riesgo de
infección y son considerados una fuente
importante de transmisión y
diseminación entre la población.
La vía de transmisión más frecuente
de S. aureus es a través del contacto directo, generalmente con personas
colonizadas o infectadas, así como la
transmisión por fómites también juega
un papel importante en la dispersión del
microorganismo (2,3).
A lo largo de la historia coevolutiva entre
que los antibióticos han sido la presión
selectiva más fuerte. El presente
estudio se centra en evidenciar las
diferentes fuerzas evolutivas,
principalmente ejercidas por el hombre,
que han conllevado al perfil de
resistencias antibióticas actual
presentes en las cepas de S. aureus tanto nosocomiales como comunitarias.
Así como comprender los mecanismos
causantes de la resistencia al fármaco
de última línea de tratamiento para
cepas de S. aureus resistentes, la vancomicina.
Surgimiento y evolución de las resistencias de S. aureus
La aparición de resistencia a los
antibióticos por S. aureus se puede visualizar como una serie de picos. El
primero tuvo lugar en la década de 1940
con el aumento considerable de cepas
de S. aureus resistente a la penicilina principalmente en los
hospitales (4,5). Estas cepas producían
una penicilinasa capaz hidrolizar el
anillo beta-lactámico de la
penicilina. Entre 1950 y 1960 se
identificaron cepas resistentes a la
penicilina que causaban infecciones en
la comunidad; convirtiéndose en
pandemia (6). La mayoría de estas
infecciones, tanto hospitalarias como
comunitarias, fueron causadas por S.
aureus fago 80/81
(7). Las infecciones pandémicas de S. aureus tipo fago 80/81 fueron desapareciendo con la introducción de
la meticilina (8), pero la cepas
productoras de penicilinasa
pertenecientes a otros linajes de S. aureus aún tienen una alta prevalencia. El desarrollo de la meticilina como
antibiótico sustituto de la penicilina dio el
inicio al segundo pico. En 1961 se
reportan las primeras cepa de S. aureus resistente a la meticilina (SARM) (9).
Desde el inicio se supuso que el nuevo
mecanismo de resistencia era diferente
al mediado por la penicilinasa porque no
se observó inactivación alguna del
fármaco. Y no fue hasta 20 años
después que se descubrió al gen mecA que codifica para la proteína de unión a
penicilina de baja afinidad, PBP 2a, y
que es el responsable de la resistencia
a la meticilina. Entre los primeros
aislados de SARM se observó a la cepa
COL (arcaica), la cepa SARM más
estudiada, que se aisló de un paciente
en Colindale, Reino Unido en 1960
(10). COL es miembro del linaje más
exitoso SARM, que incluye cepas
nosocomiales como de la comunidad.
Estos clones arcaicos de SARM
circularon en hospitales de toda Europa
hasta la década de 1970 (11). Hubo
informes aislados de SARM en
hospitales de los Estados Unidos (12),
pero el resto del mundo se salvó en gran
se establecieron en la comunidad. En la
década de 1980, las cepas arcaicas
desaparecieron de los hospitales
europeos, marcando el final del
segundo pico e inicios del tercer pico de
resistencia antibiótica. Descendientes
del clon arcaico SARM (Roma e Ibérico)
y otros linajes exitosos comenzaron a
surgir (13), constituyendo el tercer
pico. En Estados Unidos, a fines de los
años 70 se informaron de brotes
infecciosos de SARM y para mediados
de los 80 ya eran consideradas cepas
endémicas (14,15). Estas cepas se
esparcieron por todo el mundo, llegando
a provocar la pandemia mundial de
SARM intrahospitalaria que aún
continúa hasta el día de hoy. La carga
cada vez mayor de las infecciones por
SARM en los hospitales condujo a un
mayor uso de vancomicina, el último
antibiótico restante al que las cepas de
SARM eran susceptibles de forma
confiable. Esta presión selectiva intensa
resultó en la aparición de S. aureus intermedio a vancomicina (SAIV, no se
inhiben in vitro a concentraciones de vancomicina inferiores a 4-8 μg/ml) (16)
y de S. aureus resistente a vancomicina (SARV, inhibido solo a
concentraciones de 16 μg/ml o más)
(17).
La invasión de las cepas SARM
comunitarias conforma el cuarto y último
pico de resistencia antibiótica en S. aureus. A comienzos de los 90, en
Australia, se reportaron los primeros
casos de infecciones por SARM
asociados a la comunidad (SARM-AC)
(18). Las cepas de SARM-AC
australianas se diferenciaban de las
contemporáneas hospitalarias porque
presentaban patrones de gel de campo
pulsado únicos; y además eran
susceptibles a gran parte de los
antibióticos no betalactámicos. Lo que
demostró que eran descendientes
antiguos de cepas hospitalarias o
comunitarias que a través de
mecanismos de transferencia horizontal
de genes incorporaron el
gen mecA. Los primeros casos de SARM asociados a la comunidad, que
se documentaron en Estados Unidos,
fueron en niños sanos entre los años
1997 y 1999 (19). Estás cepas
americanas fueron altamente virulentas
ya que todos los pacientes infectados
murieron. De la misma manera que sus
iguales australianos, las SARM-AC
americanas no tenían una relación
evidente con los clones de hospitales y
eran susceptibles casi todos los
antibióticos. Desde los reportes de estas
primeras cepas SARM-AC, han
surgiendo nuevas cepas comunitarias
en múltiples poblaciones, desde nativos
de Alaska, indígenas americanos así
como atletas, reclusos, militares, niños y
personas de la tercera edad (20). Por
otra parte, clones de SARM-AC han
comenzado a establecerse en
causa importante de infecciones
asociadas a la asistencia sanitaria (21).
S. aureus Resistentes a la
Vancomicina (VRSA)
Para el 2002 se publican los dos
primeros casos de aislados de
Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (SARV) (22,23). La
resistencia de estos aislados presentó
un mecanismo de resistencia a la
vancomicina que se relacionó con la
conjugación de genes van A procedentes de Enterococcus faecalis. Ya en el 2012 se habían notificaron 11
aislamientos de SARV, 9 en Estados
Unidos, uno de la India y uno iraní (24–
26). La mayoría de estos casos se
asociaron con infecciones cutáneas y
partes blandas en pacientes con
historial de enfermedades crónicas.
En el 2013, se reporta el primer hallazgo
de SARV en América Latina,
específicamente en Brasil. Fue una
cepa resistente a la meticilina y también
a la vancomicina aislada por primera vez
de un hemocultivo. Se trató de un
paciente diabético con síndrome de
Sézary con infecciones asociadas para
las que recibió tratamiento previo con
vancomicina. El estudio molecular,
postmortem, del aislado confirmó la
presencia del gen van A; con la particularidad que también se detectó
este gen en un aislado de E. faecalis
apunta a que este último es el donador
genético del gen vanA (27).
Resistencia a la vancomicina
conferida por un plásmido
enterocócico
El transposón Tn1546, que forma parte
de un plásmido conjugativo presente en
enterococos resistentes a vancomicina
(ERV), codifica para el operón vanA que da la resistencia completa a la
vancomicina en S. aureus (MIC ≥ 16 μg/ml) (28).
Se cree que S. aureus es capaz de adquirir plásmidos naturalmente
enterocócicos a través de eventos
puntuales de conjugación. Cuando S. aureus retiene el plásmido enterocócico original o hay una trasposición del
transposón Tn1546 a un plásmido
estafilocócico, ocurre la resistencia a la
vancomicina (24,29).
Alternativas de Tratamientos
La vancomicina es el fármaco de
elección para el tratamiento de
infecciones graves por SARM. Pero este
antibiótico presenta complicaciones
para su uso como son: su
nefrotoxicidad, la persistencia de la
bacteriemia durante el tratamiento, el
incremento de la prevalencia de cepas
resistentes y las tasas elevadas de
fracaso tanto clínico como
microbiológico. Como fármacos
alterativos se pueden emplear la
comparables, en ensayos clínicos, pero
no superiores al tratamiento estándar.
Algunos derivados de la vancomicina
como la oritavancina, la dalbavancina y
la telavancina han mostrado, in vitro, que son capaces de matar de manera
rápida a S. aureus de forma dependiente a la concentración. Pero
aún se tiene que determinar si está
capacidad de matar rápidamente a la
bacteria es comparable con la posible
eficacia mejorada de estos derivados
sobre la vancomicina (30).
CONCLUSIONES
La aparición de resistencias antibióticas
en S. aureus se puede visualizar como una serie de picos, demostrando que el
uso excesivo e indiscriminado de
antibióticos constituyen la presión
selectiva más fuerte nunca antes
ejercida sobre esta especie.
La resistencia a la vancomicina se
presenta en S. aureus a través de la retención del transposón Tn1546 de
origen enterocócico, un evento bastante
poco frecuente que se corresponde con
la baja prevalencia de S. aureus resistentes a la vancomicina. Causado
principalmente por la presencia de
sistemas de restricción en S. aureus que impiden la adquisición de ADN exógeno
y también la especificidad de linaje
observada en solo ciertas cepa para
incorporar plásmidos enterocócicos.
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