ENFERMEDAD DE CUSHING:
PRESENTACIÓN DE UN CASO EN PACIENTE JOVEN
Brenda Anahí López López1 ,Jessica Santana Delgado1 ,Rogelio Martínez Esparza21.Hospital General Regional No. 110, Guadalajara, Jalisco, México. SOCIEMED-UAG. 2. Hospital Santo Toribio Romo, Villa Hidalgo, Jalisco, México.
CIMEL 2014; 19(1):41-45
RESUMEN
Los adenomas de la hipófisis son la causa más frecuente de los síndromes de hipersecreción e hiposecreción de hormonas hipofisarias. La prevalencia es de 200 casos por millón de habitantes. Los adenomas funcionales, secretan un exceso de la hormona correspondiente a las células afectadas y de ahí se manifiesta su síndrome clínico característico. Se describe el caso de un adenoma hipofisiario en una paciente de 17 años, quien acude a consulta por presentar acné resistente a tratamientos anteriores. No responde nuevamente al tratamiento indicado y presenta nuevas manifestaciones clínicas (aumento de peso sin causa aparente, estrías violáceas, giba cervical, dolor de cabeza y problemas visuales), se toman los niveles de cortisol plasmático y urinarios, encontrándolos elevados. Se le prescribe 1 mg de dexametasona oral seguido de la medición del nivel de cortisol al día siguiente,además se procede a realizar una resonancia magnética (RNM), que mostró dos imágenes sugestivas de adenomas en la adenohipófisis. Dichas masas fueron extraídas mediante un abordaje endonasal endoscópico transesfenoidal, el estudio patológico confirma que corresponden a adenomas hipofisarios productores de ACTH, confirmando el diagnóstico de Enfermedad de Cushing. La mayoría de los casos reportados de adenomas hipofisiarios corresponden a pacientes adultos mayores. La paciente forma parte de un raro número de jóvenes que llegan a presentar este tipo de tumor. El diagnóstico temprano y la extracción oportuna de los adenomas propicia a que los efectos producidos por el exceso de producción hormonal de las células afectadas se reviertan completamente, sin dejar secuelas graves en el paciente.
Palabras Clave: Adenoma hipofisario, Enfermedad de Cushing, ACTH (hormona adrenocorticotropa).
CUSHING’S DISEASE: A CASE IN YOUNG PATIENT
ABSTRACT
Pituitary adenomas are the principal cause of hypersecretion and hyposecretion syndromes of pituitary gland. The prevalence is 200 cases in one million habitants. Functional adenomas secrete excess hormone for cells affected and clinical manifestation depend of it. This is the case of pituitary adenoma in 17 years old wo-man, who present acne resistant to previous treatments. She not got better with the treatment again indicated and presented new clinical manifestations, (increase weight for unknow reason, violet streaks, hump neck, headache and visual problems), adding levels of plasma and urine cortisol high, as in the suppression with dexamethasone test (1 mg at 11 pm), we proceed to take a magnetic resonance imaging (MRI) showed two images suggestive to adenomas on anterior pituitary. These tumor are extracted by an endoscopic endonasal transsphenoidal approach, the pathological study confirms that correspond to ACTH-producing pituitary adenomas, whose manifestation is Cushing’s Disease. Most cases of pituitary adenomas reported occur in older adults. This patient is part of an unusual number of young people who present this kind of tumor. With early diagnosis and timely removal of adenomas the effects of excess hormone production for affected cells is completely reversed.
Keywords: pituitary adenoma, Cushing’s disease, ACTH (adrenocorticotropic hormone).
INTRODUCCIÓN
Los adenomas hipofisarios son neoplasias benignas en su mayor proporción, que son originados en uno de los cinco tipos celulares de la hipófisis anterior. El fenotipo clínico y bioquímico de estos tumores depende del tipo celular del que proceden. Así los derivados de las células lactotropas, soma-totropas, coticotropas, tirotropas o gonadotropas secretan un exceso de la hormona correspondiente y de ahí se manifiesta su síndrome clínico característico. La prevalencia es de 200 casos por millón de habitantes1,2. El examen de elección es la RNM de silla turca simple y contrastada con gadolinio3. La cirugía por vía transesfenoidal ya sea con asistencia micros-cópica o endosmicros-cópica es la primera alternativa de tratamiento en la gran mayoría de los casos4.
Debemos tener en cuenta que los adenomas hipofisarios son tumores en su mayoría de aparición esporádica y son no ma-lignos, y parecen tener un origen monoclonal. Los
mecanis-mos moleculares subyacentes a la génesis de estos tumores, no están del todo claros, aunque la patogenia de los adeno-mas hipofisarios se caracteriza por una combinación de pro-liferación celular y de una secreción hormonal descontrolada. Aunque la mayoría de los adenomas hipofisarios son de apa-rición esporádica, existen formas familiares que determinan una predisposición familiar para su desarrollo5,6.
sospechar la presencia del enfermedad de Cushing en un niño o un adolescente9.
En la actualidad se sugiere que aproximadamente el 5% de los pacientes con adenomas hipofisarios de aparición espo-rádica tienen bases hereditarias que justifican esta condición. Mutaciones idénticas del gen AIP se han demostrado en estos adeno¬mas de aparición aislada. A estos pacientes se les ha catalogado como formas familiares de aparición aislada10.
CASO CLÍNICO
Paciente femenino de 17 años de edad, estudiante, originaria de Villa Hidalgo, Jalisco, México. Acude al servicio de medi-cina general de hospital particular, por presentar acné facial de seis meses de evolución, refiriendo que anteriormente fue tratada sin mejoría alguna por un especialista. Entre sus ante-cedentes ginecológicos, se registra menarca a los doce años, con ciclos de veintiocho por tres, niega inicio de vida sexual activa y uso de anticonceptivos orales. Paciente de comple-xión mediana, de 1,59 m de altura y 64 kg de peso, con un IMC de 25,31 kg/m2,, frecuencia cardiaca de 89 latidos por minuto, presión arterial 130/85mmHg. Acude sin estudios paraclínicos previos que sugieran hiperandrogenismo o algu-na otra alteración laboratorial. Se le prescribe Isotretinoíalgu-na 10 mg una tableta casa 24 h por 3 meses; Eritromicina gel al 4% cutáneo por las noches, tiempo indefinido, y aseo facial dos veces al día.
Cinco meses después la paciente refiere aparición inusual de vello en parte superior del labio, mentón, parte superior de muslos, parte alta de glúteos, abdomen y línea alba, al igual que falta de mejoría al tratamiento del acné. Cefalea intensa de 4 semanas de evolución, localizada en región frontal, tipo punzante sin irradiación, presente durante casi todo el día, sin causa conocida. Se piden laboratoriales que dan los siguientes resultados: LH 15 U/L, (9-26 U/L fase ovulatoria) FSH 44U/L (22-105 U/L fase ovulatoria), Testosterona 1.71ng/dl (0.2-0.4 ng/dl). Se realiza ultrasonografía pélvico-ginecológico abdo-minal, encontrando ambos ovarios con una ecogenicidad relativamente homogénea, de forma, tamaño y estructura conservada; izquierdo de 3,5x2x1 cm con folículo único de 16 mm; y derecho de 3x2x1 cm con aproximadamente 6 micro-folículos (6mm). Semanas después, se agrega estrías violáceas gruesas en espalda, piernas y abdomen; palpitaciones, visión borrosa y disminución de los campos visuales mediante cam-pimetría comparativa. Refiere alteraciones en su carácter, como irritabilidad desde días anteriores. Es transferida al Ser-vicio de Endocrinología.
El especialista encuentra a una paciente robusta, con aparente sobrepeso de predominio central (circunferencia abdominal = 92 cm.), cara hinchada, giba de búfalo, además de los sig-nos anteriormente mencionados. Se solicita: química sanguí-nea, perfil hormonal (prolactina, testosterona total, hormona adrenocorticotropica y hormonas tiroideas), electrolitos séri-cos, examen general de orina, cortisol urinario en 24 horas y cortisol plasmático (matutino y vespertino). Se encontraron las siguientes alteraciones: aumento en la testosterona total 1,75 ng/ml (0.2-0.4 ng/dl), glucosa matutina 113 mg/dl (60-100mg/dl)y sodio 152,80 mmol/l (135-144mmol/l); cortisol plasmático matutino y vespertino aumentado al doble, 58,30 ug/dl y 49,70 mg/dl respectivamente; y cortisol urinario de 1273 ug/24hrs. Se realizó una prueba de supresión con dosis bajas (1 mg) de dexametasona oral administrado en la no-che (23 horas), seguido de las mediciones séricas de cortisol a la mañana siguiente, encontrando que los niveles de cortisol matutinos continuaron elevados.
Posteriormente, se realiza RMN, que reportó la presencia de dos imágenes sugestivas de pequeños microadenomas hipo-fisiarios con dimensiones aproximadas de 7,6 x 6,7mm de diámetro localizada en la porcion izquierda de la adenohipó-fisis, la otra lesión de menor tamaño con dimensiones de 4,9 x 4,7mm que se localizan en la porcion derecha de la adeno-hipófisis.
Figura 1. Paciente en la tercera consulta. Nótese la marcada cara en luna llena, hirsutismo y estrías violáceas en abdomen y cara
Ante este hallazgo la paciente es programada para la extir-pación de dichas masas, mediante un abordaje endonasal endoscopico transesfenoidal. Una vez extraídos se envían a patología, donde se descarta signos de malignidad.
Como indicaciones postquirúrgicas se le indica 10 mg de Prednisona oral diaria por 5 días, continuando con 5 mg por 5 días más, y posteriormente suspenderla. Un mes posterior al evento quirúrgico, se encuentran los niveles de cortisol plasmático matutino y en orina de 24 horas en 7,40 ug/dl y 77,70 ug/24 hrs, respectivamente. Al igual, los signos físicos de la paciente se habían revertido completamente.
DISCUSIÓN
Los adenomas de hipófisis son causa frecuente de los síndro-mes caracterizados por anomalías en la secreción de las hor-monas hipofisarias en el adulto. Estadísticamente, tiene una prevalencia muy baja dentro de la población y la mayoría de los casos reportados corresponden a pacientes adultos (ma-yores de 40 años). El caso, forma parte de la pequeña pobla-ción de niños y adolescentes que llegan a presentar un tumor de este tipo5,9.Alfonso Leal Cerro et al. menciona que más del 75 % de los adenomas hipofisarios que se diagnostican en pa-cientes en edad pediátrica o en edad inferior a los 21 años son hormonalmente activos. Estos tu¬mores denominados fun-cionantes, se caracterizan por una hipersecreción hormo¬nal hipofisaria pudiendo llegar a repercutir considerablemente en la calidad de vida de los pacientes10.
En una revisión realizada de los trabajos publicados y las principales comunicaciones a congresos sobre la enfermedad de Cushing desde octubre de 2011 a septiembre de 2012, se pueden observar varios enfoques de estudios a nivel mun-dial de pacientes con enfermedad de Cushing11.Por mencio-nar alguno, el trabajo de Mathioudakis et al. que compara la actividad hormonal con el tamaño del tumor y encuentra que no existe relación entre ellos. Incluso las manifestaciones clínicas pueden ser más discretas en los grandes tumores, por lo que puede ser difícil sospechar el hipercortisolismo. De hecho, únicamente el cortisol plasmático y la ratio cortisol/
ACTH son significativamente más bajos en macro que en microadenomas11.
El inicio del padecimiento en nuestro caso fue muy insidio-so; el acné, muy común en esa edad, parece ser la principal y única causa del padecimiento, pero la resistencia al trata-miento indicado y la aparición de nuevos signos y síntomas, sugirieron una causa distinta. Existen la variante que es acné fulminante en adolescentes, que hasta el 2013 se reportan solo 100 casos en la literatura desde el año de 1959, por lo que se considera una forma de acné rara y severa que aunque no es la etiología de la paciente de este caso clínico, se puede usar como diagnostico diferencial por el tipo de evolución y pre-sentación de manifestaciones sistémicas.
A pesar de que el acné es la dermatosis más frecuente a nivel mundial y es predominante en los adolescentes, es por eso por lo que parece lógico sospechar esta enfermedad cuando los pacientes no responden a las terapias convencionales del acné vulgar12.
Rosa Maria Paragliola y colaboradores et al.13 Hablan de la presentación de un caso de enfermedad de Cushing, se trata de masculino de 14 años de edad donde se describe que el factor mas importante en la falta de crecimiento en pacientes pediátricos con esta enfermedad es la sobreexposición pro-longada a los glucocorticoides. En este paciente la caracterís-ticas clínicas más importantes, como la falta de crecimiento y el aumento de peso, fuela fatiga de inicio repentino que le llevo a la imposibilidad de practicar deporte. Sin embargo, la debilidad muscular no estuvo presente en el examen físico: de hecho, este signo, que tiene alta especificidad en pacientes adultos, pueden ser menos común en pediátrica y pacientes adolescentes13.
La clave diagnostica en nuesta paciente, y aunque no es lo más común en niños y adolescentes, fue la aparición poste-rior de la sintomatología típica en adultos y característica del Síndrome de Cushing: aumento de peso, vello corporal de distribución anormal, estrías violáceas, giba y cara en luna llena, esto encaminó a realizar los estudios necesarios para llegar al diagnóstico definitivo: Enfermedad de Cushing5-9. Cabe mencionar que por causas no conocidas no se realiza-ron algunos estudios que también son utilizados para hacer el diagnóstico de la paciente, como cortisol en saliva, niveles de ACTH y supresión con altas dosis de dexametasona. Sin embargo, es importante señalar que la cantidad de cortisol obtenida en una muestra única de saliva matutina y noctur-na no tiene valor diagnóstico a menos que esté muy elevada, Cuadro Nº 1 que muestra los resultados de
laboratoro pre-quirurgicos.
Estudio Resultado Unidad Referencia Cortisol plasmático
(2 tomas)
Cortisol Matutino 58.30 ug/dl 5,00-25,00
por lo que es recomendable hacer por lo menos 3 determi-naciones, además no es un método usual en laboratorios no especializados.Se sabe que las pruebas para determinar el ori-gen de la producción excesiva de cortisol se realiza con “dosis altas” de dexametasona por vía oral o IV, cuando la supresión del cortisol es mayor al 50 % de los valores basales, sugiere Enfermedad de Cushing. Por último, la determinación de los niveles de ACTH permite diferenciar el Síndrome de Cus-hing dependiente o independiente a esta hormona, cuando la determinación en más de una toma es de <10 pg/ml permite confirmar Síndrome de Cushing independiente de ACTH, por otro lado, si los niveles están elevados > 15 pg/ml, suele ser dependiente de ACTH7,14.
La RMN, patrón de oro para el diagnóstico de Enfermedad de Cushing, mostró la presencia de los tumores en la adeno-hipófisis. Es importante mencionar que cuando los análisis muestran la sospecha de adenoma hipofisario, pero no exis-te lesión visible en la RMN, la realización de un caexis-teexis-terismo de senos petrosos inferiores aporta una información suma-mente valiosa para localizar la fuente productora de ACTH, probablemente por el hallazgo encontrado en la RMN no se consideró necesaria la realización de este estudio. Aunque la visión borrosa y la disminución de los campos visuales me-diante campimetría comparativa, no es con frecuencia com-patible con la presencia de microadenomas, ya que estos sín-tomas son mejor atribuidos a adenomas de mayor tamaño, como consecuencia a la compresión que éstos ejercen a es-tructuras adyacentes. Entonces la aparición de estos síntomas se puede explicar porque se trataba de dos pequeñas masas y que la suma de sus dimensiones sí lograban comprimir en cierto grado al quiasma óptico7,14. Ping-Yi Hsu et al. y cola-boradores15 reportan tres casos de niños y adolescentes con enfermedad de Cushing, en donde los tres coinciden para
su diagnostico la realización de Resonancia magnética, en donde son visibles los adenomas, cada uno con sus diferentes características.
Como medida terapéutica se realizó en la paciente un abor-daje endonasal transesfenoidal, para su extracción. Los es-tudios patológicos de las piezas confirmaron: adenomas hipofisiarios, ambos productores de ACTH. Atribuyendo a ésta hormona responsable de las manifestaciones clínicas de la paciente, que cuya secreción incontrolada estimulaba las glándulas suprarrenales para producir grandes cantidades de cortisol. En la literatura actual se observa que el tratamien-to primario y definitiva para los pacientes con síndrome de Cushing sigue siendo la cirugía de pituitaria a través de abor-daje transesfenoidal. Las tasas de curación puede ir desde 65 al 90% para los microadenomas, con tasas mucho más bajas para macroadenomas. Los pacientes con recurrencia de en-fermedad de Cushing (el riesgo de recurrencia en el tiempo es de hasta 20%) a veces se consideran para una segunda ci-rugía pituitaria. Sin embargo, la remisión tasas son más bajas con una segunda intervención quirúrgica. Los pacientes con enfermedad de Cushing recurrente también pueden estar considerados para terapia de radiación. Sin embargo, esto re-quiere varios años de espera para el control hipercortisolemia y hay un aumento del riesgo de hipopituitarismo16.
A las pocas semanas de la extirpación de los adenomas en la paciente, los niveles séricos de cortisol disminuyeron junto con la sintomatología que presentaba, así como a la relacio-nada con la supresión radical del exceso de cortisol endóge-no, ya que se le indico la toma de Prednisona VO, que se fue retirando gradualmente. Para finalizar, es importante señalar que a la paciente se le debe administrar grandes dosis de glu-cocorticoides en situaciones de estrés, tales como infecciones Figura 2. RMN que muestra dos imágenes de pequeños microadenomas hipofisiarios de aproximadas de 7,6 x 6,7 mm de diámetro localizados en la porción izquierda de la adenohipófisis, la otra lesión con dimensiones de 4,9 x 4,7mm que se
o trauma, debido a su incapacidad para responder rápida-mente a estas situaciones. Es fundamental que la enfermedad del paciente incluya una tratamiento individualizado para te-ner éxito y esto se logra con una atención multidisciplinaria, con la estrecha colaboración entre endocrinólogos, neuroci-rujanos, oncólogos de radiación y los cirujanos generales16.
Agradecimientos:
Agradecemos al Dr. Rogelio Martínez Esparza por su asesoría y a la Federación Latinoamericana de Sociedades Científicas de Estudiantes de Medicina (FELSOCEM) quienes dieron la pauta para que este trabajo científico fuera de calidad y culmi-ne con su publicación
Correspondencia:
Brenda Anahí López López [email protected]
Recibido: 06-11-2014 Aprobado: 07-02-2015
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