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ORIGINAL
Tratamiento
de
rescate
de
leucemia
aguda
refractaria
o
en
recaída
con
el
régimen
IDA-FLAG:
experiencia
en
la
rutina
de
los
servicios
Leonardo
José
Enciso
a,b,c,e,∗,
Jose
Alexander
Carre˜
no
a,e,
Martha
Leticia
Suárez
a,c,
Carlos
Daniel
Bermúdez
a,c,
Marcos
Arango
b,
Ismael
Samudio
f,
Juliana
Vélez
c,dy
Sebastián
Alcalá
aaClínicadeHematologíaytrasplantedemédulaósea,InstitutoNacionaldeCancerología,BogotáD.C.,Colombia
bDepartamentodeMedicinaInterna,UniversidadNacionaldeColombia,BogotáD.C.,Colombia
cProgramadeinvestigacióneinnovaciónenleucemiaagudaycrónica(PILAC)(UTFUCS-INC),Colciencias,BogotáD.C.,Colombia
dPontificiaUniversidadJaveriana,BogotáD.C.,Colombia
eGrupodeinvestigacionesclínicasencáncer,InstitutoNacionaldeCancerología,BogotáD.C.,Colombia
fTheTerryFoxResearchInstitute,Vancouver,BC,Canadá
Recibidoel4dejuliode2013;aceptadoel15deabrilde2014 DisponibleenInternetel27dejuniode2014
PALABRASCLAVE
Leucemia; Leucemia
linfoblásticaaguda; Leucemiamieloide aguda;
Quimioterapia; Toxicidadde medicamentos; Supervivencia
Resumen
Objetivos: Describirtasasderemisióncompletadepacientesconleucemiaagudarefractaria oenrecaídatratadosconelesquemaIDA-FLAGyestablecerlasupervivenciaglobalylibrede evento,toxicidadyduracióndelaremisióncompletaenserviciosrutinarios.
Métodos: Estudioretrospectivodepacientesmayoresde15a˜nos.Sedescribenvariables discre-tasycontinuasmediantefrecuenciasymedidasdetendenciacentral.Lasupervivenciaglobaly libredeeventosedeterminóporelmétododeKaplan-Meirusandolapruebadelog-Rankpara lacomparaciónentreestratos.
Resultados: Fueronincluidos64pacientes. Nohubodiferenciassignificativasenlastasasde remisiónrespectoalsexo,laedad,eltipodeleucemiaoladuracióndelaprimeraremisión.La toxicidadfueprincipalmentehematológicayel100%delospacientespresentaronneutropenia febrilposterioraliniciodeltratamiento.Lamedianadesupervivenciaglobalfuede5,83meses ylasupervivencialibredeeventofuede79días.Seencontrarondiferenciassignificativasen lasupervivenciaglobalentreelgrupodepacientesquelogróynologróremisióncompleta.
∗Autorparacorrespondencia.
Correoselectrónicos:[email protected],[email protected](L.J.Enciso).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rccan.2014.04.001
Conclusiones:EltratamientoderescateconelrégimenIDAFLAGlograinducirremisión com-pleta en un porcentaje significativode pacientescon leucemia agudaen recaída, conuna toxicidadaceptablesiendolaprincipalhematológica.Esnecesariorealizarestudios prospec-tivosy con undise˜noadecuado para validar la efectividad delmismoy confirmarnuestros hallazgos.
© 2013Instituto Nacional deCancerología. Publicado por Elsevier España,S.L.U. Todoslos derechosreservados.
KEYWORDS
Leukemia;
Acutelymphoblastic leukemia;
Acutemyeloid leukemia; Chemotherapy; DrugToxicity; Survival
RescuetreatmentinrefractoryorrelapsedacuteleukemiawiththeIDA-FLAG
scheme:Experienceinroutineservices
Abstract
Objectives:Todescribecompleteremissionratesinpatientswithrefractoryorrelapsedacute leukemiafollowingtheIDA-FLAGscheme, andestablish theoverallandeventfree survival, toxicityanddurationofthecompleteremission.
Methods:Retrospectiveanalysisofpatientsover15yearsold.Discreteandcontinuousvariables aredescribedbyusingfrequenciesandmeasuresofcentraltendency.Overallandeventfree survivalweredeterminedwiththeKaplan-Meiermethodusingthelog-Ranktestforcomparison amongcategories.
Results:A total of64 patients were included. Therewere no significantdifferences inthe remissionrateasregardssex,typeofleukemia,ordurationofthefirstremission.Thetoxicity was mainlyhematological,and100% ofthepatients hadsubsequent febrileneutropeniaat thestartofthetreatment.Themedianoverallsurvivalwas5.83months,andtheeventfree survivalwas79days.Significantdifferences werefoundintheoverallsurvivalbetweenthe patientgroupthatachievedcompleteremissionandthosethatdidnot.
Conclusions:RescuetreatmentwiththeIDA-FLAGschememanagedtoinduceacomplete remis-sioninasignificantpercentageofpatientswithrelapsedacuteleukemia,withanacceptable toxicity,whichwasmainlyhematological.Prospectivestudiesareneededwithadesignsuitable forvalidatingitsefficacyandtoconfirmourresults.
© 2013 Instituto Nacional de Cancerología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción
Eltratamientoconquimioterapiaconvencionalesaltamente efectivoparainducir enremisióna lospacientescon leu-cemiaaguda.Lastasas deremisión completa(RC)con los esquemasactualesdetratamientoenpacientescon leuce-mialinfoblásticaaguda(LLA),varíanentreel60%yel90%1y unesquemadeinducciónbasadoenlacombinaciónde cita-rabinamásunantracíclicohamostradotasasderespuesta entreel 50%yel 80%enpacientesconleucemiamieloide aguda(LMA),condiferenciasenfuncióndecaracterísticas comolaedad,lacitogenéticaylasalteracionesmoleculares delaclonatumoral2.
Aúnconestasaltastasas deremisión, lasupervivencia global(SG)ylibredeenfermedad(SLE)alargoplazosiguen siendoinsatisfactoriasenambascondiciones.A5a˜nos, sola-menteel 30%a35% delospacientesconLLAy40% a50% delos pacientescon LMA seencontrarán libres de enfer-medadyenprimeraremisióncompletahabiendorecaídola proporciónrestante2,3.
Las opcionesdetratamientoal momentodela recaída sonlimitadas yen pacientesjóvenes ycon una adecuada función orgánica la quimioterapia de rescate seguida de un trasplante alogénico es la opción que ofrece mejores
resultados entérminos de supervivencia global ylibre de enfermedad y se considera el tratamiento estándar. Aún con la disponibilidadcada vez mayor de centros de tras-plante, losresultadosenpacientesque hanrecaídoluego de una primera remisión completa siguen considerándose insatisfactorios y algunos estudios han mostrado que la supervivenciaa5a˜nosdepacientesconLLAenrecaídason menores al10%4,5.Las variablesque serelacionancon un peor pronóstico luegode larecaída sonla falla enlograr unasegundaremisióncompletayutilizareltrasplantecomo estrategiadeconsolidación.
Losesquemasderescateutilizancombinacionesde fár-macos con el objetivo de lograr una nueva remisión. En pacientesconrecaídastardíasmayoresa12meses,la uti-lizacióndelmismoesquemadetratamientoinicialha sido exitosaencercadelamitaddeloscasos5.Laseleccióndel esquemaderescateesinfluenciadapordiferentesfactores, dentrodeloscualesseencuentran:laedad,laduraciónde laprimera remisión,yla posibilidadonodeconsolidar la respuestacontrasplantealogénico.
laclonatumoraleslautilizacióndecombinacionesde fár-macosymodificacionesenlasecuencia deadministración queincrementenlacitotoxicidad.Unadelasestrategiasde tratamientoquesigueesaaproximacióneslacombinación delanálogodelaspurinasfludarabinaconcitarabina6,7.
Lacitarabina(1-B-D-arabinofuranosilcitosina)(ara-C)se encuentra dentro de los agentes más efectivos tanto en la quimioterapia deinducción como enel tratamiento de rescate de los pacientes con leucemias agudas. Una vez transportadoalinteriordelacélula,elara-Cdebeser con-vertidoensuformaactivaara-CTPporlaacciónsecuencial detres enzimasdelas cualesla deoxicitidinmonofosfato kinasa es la enzima limitante. Inicialmente el ara-C es convertidoenara-C5monofosfatoysubsecuentementeen ara-C-5-trifosfatoque eslaformaactiva(ara-CTP)8,9 yla cualpuedeserincorporadaenelDNAdurantelafaseSdel ciclocelular.ElporcentajedeincorporaciónalDNA deter-minalacitotoxicidadyesproductodelaconcentraciónde ara-CTP.Asimismo, seha establecidolaexistencia deuna correlación entrela farmacocinética intracelular del ara-CTPylarespuestaaltratamiento10,11.
Una estrategia que incrementa la concentración intra-celular de ara-CTP es el pre-tratamiento con el análogo nucleósido de las purinas fludarabina. La fludarabina es transportadayfosforiladaasuformaactivafludarabina-5 -trifosfato(F-ara-ATP)porlamismavía quelacitarabinay estimulalaproduccióndeara-CTPporunefectodirectoen ladeoxicitidinakinasayunoindirectoenlaribonucleótido reductasa.Adicionalmente,eltratamientoconfactor esti-mulante de colonias de granulocitos (CSF-G), incrementa lasconcentracionesdeF-ara-ATPylaadministracióndelos fármacosensecuencia(CSF-G---Fludarabina---Citarabina), potencialacitotoxicidaddelacitarabina.
Seha descritoque elpre-tratamientocon CSF-G incre-mentaelporcentajedecélulasenfaseSdelciclocelular, loquelashacemássusceptiblesalainduccióndeapoptosis pormedicamentoscitotóxicos queactúenendicha fase12. Estaevidenciaexperimentaltrascendióeneldise˜nodeun esquemadetratamientoquesefundamentaenestos prin-cipiosfarmacológicos (FLAG)yqueadicionaenlamayoría deloscasosunantracíclico(IDA-FLAG).
Basados en losresultados dediferentes series publica-dasquetrataronpacientesconLLAyLMA,conesteyotros esquemas,yenconsideración delas tasas derespuesta y latoxicidad,elrégimenIDA-FLAGfueimplementadocomo estrategiaderescateenambosgruposdepacientesen nues-trocentrodesde200913---17.
El objetivo principal de este estudio retrospectivo es describirlastasasderemisióncompletaconelrégimen IDA-FLAGenpacientesconLLAoLMArefractariaoenrecaíday deformasecundaria,paraestablecerlasupervivenciaglobal ylibredeevento,latoxicidaddeltratamientoylamediana deduracióndelaremisióncompleta.
Materiales
y
métodos
Este estudio retrospectivo de tipo serie de expuestos, incluyótodoslospacientesadultosmayoresde15a˜nos tra-tadosconelesquemaIDA-FLAGenelInstitutoNacionalde CancerologíadeColombia,entreel01deabrilde2009yel 30deabrilde2012.
Serevisaron losregistrosfísicosydigitalesdemuestras recibidasyanalizadasenellaboratoriodepatología (mor-fología y citometría de flujo) y los registros internos del serviciodehematología.Labúsquedasecomplementó con-sultandoel sistemaelectrónico dehistorias clínicas dela institución, en donde el diagnóstico principal se encuen-tracodificadodeacuerdoalaversión9delaClasificación InternacionaldeEnfermedades(CIE9).
Eldiagnósticodeleucemiaagudafueconfirmadoporla realizacióndeunaspiradodelamedulaóseaquedemostrará unporcentajedeblastosmayoral20%.Entodosloscasos,se verificóellinajedelosmismosmediantecitometríadeflujo, utilizandounpaneldeanticuerpos monoclonales estanda-rizado.Asimismo,fueronincluidostodoslospacientescon diagnósticodeLLAdeprecursoresBoT,LMAno promielo-cíticayleucemiamieloidecrónicaencrisisblásticalinfoide omieloideconenfermedadrefractariaoenrecaídayque recibierontratamientoconelrégimenIDA-FLAGduranteel periododeestudio.
Laenfermedadrefractariafuedefinidaparalos pacien-tescon LLAcomolafallaenlograr remisióncompletacon elprimerosegundociclo detratamientoconel protocolo Hyper-CVAD18,queeselesquemaestándardeprimeralínea para adultos en nuestra institución, y en el caso de los pacientesadultosjóvenes(entre16y21a˜nos)tratadoscon elprotocoloFRALLE9319 yquenolograronremisión luego delafasedeinducción.
Paralospacientescon LMAsedefinióla fallaenlograr remisióncompletaluegodeuncursoestándardeinducción con una antracíclina combinada con citarabina en un esquema7+3 ydehaberrecibido, porlomenos, unciclo dedosis altas de citarabina (3 gramos/m2/12 horas, días 1,3y5)20.
Losrequisitosparaeliniciodetratamientoconel régi-menIDA-FLAGfueron:edadmayora15ymenora61a˜nos; estadofuncional adecuadodeterminado por la escaladel ECOGconunvalormenora2;fraccióndeeyecciónmayor del50%porventriculografíaisotópica;filtraciónglomerular mayorde50ml/min,;creatininamenorde2mgs/dl; bilirru-binas menores de 2 mgs/dl; ausencia de infección por el virusdelahepatitisB,Cyelvirusdelainmunodeficiencia humana(VIH1y2),ybrindarsuconsentimientoinformado tantoparainiciarlaterapiacomopararecibirtransfusiones. Todoslospacientestratadosfueronincluidosenelpresente análisis.Laevaluacióndelarespuestaserealizóalmomento delarecuperaciónhematológicadefinidaporunrecuentode neutrófilosmayora1500/mm3yunrecuentodeplaquetas mayora50.000/mm3omáximoeneldía28detratamiento enausenciaderecuperacióndelhemograma.
mayoresa5000/mm3unsolodía.Eltratamientofue admi-nistrado de forma intrahospitalaria por una vía central. Únicamentelospacientesque lograronremisión completa conlainducciónfueronconsideradosparalafasede conso-lidación.
Lospacientesmenoresde60a˜nosyconunECOGmenor de2enlasprimeras4semanasposterioralaremisiónfueron candidatosaconsolidaciónconelrégimen5x3consistente encitarabina 200 mgs/m2 IVen infusión de6 horas, días 1al 5; idarrubicina 10mgs/m2 IVen infusión de2 horas, días1al3yfilgrastim300mcgsSCdesdeeldía 6hastala recuperaciónhematológicao filgrastimpegilado 6 mgs SC dosisúnicaeldía6.
LospacientesconLLAdecualquieredadquerechazaron laconsolidación,presentarontoxicidadnohematológicade grado3 omayoro teníanunECOGmayorde2al finalizar lafasedeinducción.Porloquefueroningresadosa trata-mientoconvincristina2mgsIVdía1,prednisona100mgsvía oraldías1al5,mercaptopurina100mgsaldíaymetotrexate 25mgs/m2/semanalporvíaoral.
Los pacientescon LMAcon unECOG mayor de2o que rechazaronlaconsolidaciónfuerondejadosenobservación. Entodoslospacientesqueseconsideraronpotenciales can-didatosatrasplante,se iniciólabúsqueda deundonante intrafamiliaridénticoalmomentodelarecaídaodelafalla delainducción.Sinembargo,noseconsideróuncriteriode selecciónelhechodeteneronotenerdonante.
Todos los pacientes recibieron profilaxis antibiótica y antifúngicaconfluconazol200mgsvía oralcada12horas; trimetropim-sulfametoxasol160/800mgsvíaoraltresveces porsemanayaciclovir200mgs víaoral cada12horas. En todosloscasoslosciclosfueron administrados demanera intrahospitalaria desde el inicio del tratamiento hasta la resolucióndelaneutropeniaylatrombocitopenia.El moni-toreodelaboratorioserealizómediantehemogramadiarioy pruebasdefunciónrenal,hepática,electrolitosyproteínaC reactivadosatresvecesporsemanaomásfrecuentesegún elcriterioclínico.
Eltratamientodelosepisodiosdeneutropeniafebrilse realizósiguiendolosprotocolos institucionales.El soporte transfusional con plaquetas fue administrado a todos los pacientes con recuentos menores a 10.000/mm3 o con recuentos superiores en caso de síntomas hemorrágicos. El soporte transfusional con glóbulos rojos se administró apacientesconhemoglobinainferiora 7gramos/dl ocon valoresentre 7 y 8 gramos/dl a pacientes seleccionados. Todosloscomponentesfueronirradiadosantesdesu admi-nistraciónyfiltradosantesdesualmacenamiento.Unavez lospacientesfuerondadosdealtaseprogramaroncitasde seguimiento en la consulta externa con una periodicidad mensualomayorencasonecesario.
Esteestudiocontóconlaaprobacióndelcomitédeética eninvestigacionesinstitucionalyfueconducidodeacuerdo conlosprincipiosdeladeclaracióndeHelsinki ylas guías debuenaprácticaclínica.
Análisis
estadístico
Lasvariablesnominalesyordinalessedescribieronmediante frecuenciasabsolutasyrelativas,resumidasentablas.Las variables continuas se describieron mediante la media y
la desviación estándar o mediante la mediana y el rango intercuartílicodependiendodesicumplíanonoelcriterio denormalidad.Lacomparacióndeproporcionesdelas varia-blescategóricasserealizómedianteelestadísticoexactode FisheryelChi-cuadrado.
La supervivencia libre de evento se definió como el tiempotranscurridodesdeeliniciodeltratamientohastala fallaenellogroderemisióncompleta,recaídaomuertepor cualquiercausa.Lasupervivenciaglobal,libredeeventoyla duracióndelaremisióncompletafuerondeterminadaspor elmétododeKaplan-Meirylascomparacionesentre funcio-nesdesupervivenciaporestratos,fueronrealizadasusando lapruebadelosrangoslogarítmicos(log-Rank).Las diferen-ciasseconsideraronestadísticamentesignificativassitenían unvalordepmenorde0,05.Todoslosanálisisfueron reali-zadosenelsoftwareRversión2.14.1(2011-12-22)21.
Resultados
Las características de los pacientes se muestran en la
tabla1.Fueronincluidos64pacientesadultosdeloscuales
Tabla1 Característicasdelospacientes
Variable Número(%)
Pacientes 64
Sexo(No./%)
Mujeres 24(37.5)
Hombres 40(62.5)
Edad(mediana/rango) 25.5a˜nos(17---56)
Mujeres 32a˜nos(17---56)
Hombres 22.5a˜nos(17---49)
Diagnósticoprimario(No./%)
LLAprecursoresB 50(78) LLAprecursoresT 1(1.5) LMAnopromielocítica 9(14) LinfomalinfoblásticoB 1(1.5) LMCencrisisblástica 3(4.6) Estado(No./%)
Recaído 51(80)
Refractario 13(20)
Duraciónprimeraremisión(No./%)
Menosde12meses 38(75)
Másde12meses 13(25)
Índicedemasacorporal(No./%)
Total 21.3
Hombres 21.4(17.2---27.12)
Mujeres 21.08(17.0---31.2)
Tratamientoinicial(No./%) LLA(BoT)
Hyper-CVAD 36(57)
FRALLE93 6(9.5)
GMALL04/89 8(12)
Hyper-CVAD+ITK 2(3)
LMA
7x3-HIDAC 9(14)
LMCencrisisblástica
Hyper-CVAD+ITK 1(1.5)
ITKsolo 2(3)
cuarentafueronhombres(62.5%).Lamedianadeedadpara todoelgrupofuede25.5a˜nos(17-56,IQR17.25),sin dife-rencia significativa entre hombres y mujeres (22.5 y 32 respectivamente, p=0.07). Más del 80% de los pacientes tuvierondiagnosticadosconleucemiaagudadeprecursores linfoidesolinfomalinfoblásticoydeestos,cincuentafueron delinajeB(78%).
Tres pacientestenían diagnósticodeleucemiamieloide crónicaencrisisblásticayentodosloscasosellinajedelos blastoseralinfoide.TodoslospacientesconLMAincluidos correspondíana subtiposdiferentes aM3 deacuerdo a la clasificaciónFAB.
Paraefectosdelanálisislospacientesfueron agrupados comoLLA(incluyendotodosloscasosdeLLABoTylinfoma linfoblástico)yLMA.Lospacientesconcrisis blástica reci-bieron tratamiento adicional con un inhibidor de tirosina kinasa(dasatinibonilotinib)yfueronanalizadosdemanera independienteparalosdatosderespuestaaltratamiento.
Deacuerdoalosprotocolosdenuestrocentroyal predo-miniodepacientesconLLAennuestracohorte,lamayoría de los pacientes (57%) recibió tratamiento inicial con el esquema Hyper-CVAD. Los seis pacientes adultos jóvenes querecibierontratamientoinicialconelesquema FRALLE-93 tuvieron unamediana de edad de 18a˜nos (17-22 IQR: 2.25).Unpaciente recibiótratamientoinicialenotro cen-trosinrespuestaysemantuvocon quimioterapiaoral por cercade dos a˜nos,siendo remitido anuestro centro para rescateunavezseobtuvoundonante.
TodoslospacientesconLMAhabíanrecibidotratamiento conunesquema7x3seguidodedosisaltasdecitarabina. DelosnuevepacientesconLMAincluidos,siete(78%)habían tenidorespuestainicialyrecaídoydoshabíansido refracta-riosaltratamiento.Deltotaldepacientesincluidos,51(80%) seencontrabanenlaprimerarecaídaluegodehaberlogrado remisióncompletayelrestoseconsiderórefractario.Todos lospacientesfueronincluidosenelanálisis.
Lamedianadetiempodesdelafalladeltratamiento ini-cial hasta el inicio de la quimioterapia IDA-FLAG fue de 6.5días(0-617, IQR28).Unpaciente enelque eltiempo deiniciodeltratamiento,desdeelmomentodelarecaída, fuede617días,fueidentificadocomounvaloratípicopor lapruebadeGrubbs(Paqueteoutliersversión0.13-2,CRAN Project).
Entotal,37pacientes(58%)lograronremisióncompleta y27 (42%) fueron refractarios.Solamente unode lostres pacientesconcrisisblásticalogróremisióncompletaconel tratamientoycontinuórecibiendouninhibidordetirosina quinasaporvíaoralhastaelúltimoseguimiento.
Noseencontraron diferenciassignificativasenlastasas de remisión en relacióncon el sexo, la edad (mayores o menoresde35a˜nos),eltipodeleucemia(LLAvsLMA)ola duracióndelaprimeraremisión.Estosresultados,se resu-menenlatabla2.
Todos los pacientes fueron incluidos en el análisis de toxicidad. En total, treinta pacientes (47%), presentaban neutropeniafebrilantesdeiniciartratamientoconel régi-menIDA-FLAGytodoslospacientesrestantesdesarrollaron neutropeniafebrilposterior aliniciodeltratamiento para unaincidenciadel100%.Lamedianadetiempoal desarro-llodeneutropeniafebrildesdeeliniciodeltratamientofue de2.5días(0-14IQR:5).Elepisodiodeneutropeniafebril fuecatalogadocomo:infeccióncon fococlínicoenel31%
Tabla2 Remisióncompleta
Respuestacompleta n(%) Valordep
Grupototal
Sí 37(58)
No 27(42)
Sexo p=0.7483
Mujeres
Sí 15(62.5)
No 9(37.5)
Hombres
Sí 22(65)
No 18(45)
Grupodeedad p=0.8508 15a35a˜nos
Sí 28(60)
No 19(40)
36a57a˜nos
Sí 9(53)
No 8(47)
Enfermedadprimaria p=0.7277 LLA
Sí 31(67)
No 21(33)
LMA
Sí 4(44.5)
No 5(55.6)
Duraciónprimeraremisión p=0.3232 Menosde12meses
Sí 22(58)
No 16(42)
Másde12meses
Sí 10(77)
No 3(23)
LosvaloresdepfueronobtenidosporlapruebadelJi-cuadradoo elestadísticoexactodeFisherdeacuerdoalasfrecuencias espe-radasporcategoríaparacadavariable.Enningunodeloscasos seencontraronvaloresestadísticamentesignificativos.La cate-goríaLLAincluyeunpacienteconLinfomalinfoblásticoBque nologróremisióncompletayunpacienteincluidoconLLAde precursoresTquelogróremisióncompleta.Delostres pacien-tesconLMCencrisisblásticalinfoideincluidos,solamenteuno logróremisióncompletaynofueronincluidosenelanálisispor enfermedadprimaria,perosíeneldelgrupototal.
delos pacientes; fiebre de origen desconocido en33%, y bacteremiaaisladaenlaproporciónrestante.
Deltotal,45pacientes(70%)requirieronadiciónde tra-tamientoanti-fúngicodurantelainducciónporpersistencia delafiebreohallazgosclínicosoradiológicossugestivosde enfermedadfúngicainvasiva.Dospacientes(3.1%) desarro-llaronfungemia durante la inducción.Enambos casos,la inducciónderemisiónfuefallidaylospacientesmurierona los35y98díasdeiniciadoeltratamiento.
Supervivencia global
Supervivencia de acuerdo a respuesta Supervivencia por respuesta al tratamiento inicial
Mediana: LLA 175 IC 95% (142-295); LMA: 159 IC 95% (59-NR). P (log-rank) = 0,7
Tiempo en días Tiempo en días
Mediana: 175 IC95%:146-295 lineas discontinuas: Límites del intervalo de confianza
Tiempo en días
Mediana: Si remisión: 270 días: No remisión: 98 días. P (log-rank) < 0,001
(Únicamente se encontraron diferencias en la supervivencia global entre los pacientes que lograron y no lograron remisión. El resto de las comparaciones no mostraron resultados estadísticamente significativos)
Tiempo en días
Mediana: Recaídos: 275 días: Refractarios: 173 días. P (log-rank): 0,294) 1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
1,0
C
D
A
B
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 200 400 600
0 200 400 600
0 200 400 600
0 200 400 600
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Probabilidad de super
viv
encia
Probabilidad de super
viv
encia
Probabilidad de super
viv
encia
Probabilidad de super
viv
encia
Supervivencia por diagnóstico
Categorias LLA LMA
Categorías No remisión Si remisión
Categorías Refractarios Recaídos
Figura1 Supervivenciaglobal.
Veintinuevepacientes(45%)nocumplieronelcriteriode recuperaciónde plaquetasdeeste estudio.Diez deestos pacientesfueronconsideradosenremisióncompletaporel grupomédicotratantedeloscualescincorecayerondurante elperiododeseguimiento.Lamedianadetiempoa recupe-racióndelasplaquetasenlos35pacientesrestantesfuede 23días(11-53IQR:12).
Seispacientes(9.4%)requirierontratamientoenla Uni-dadde Cuidado Intensivo, delos cualescinco requirieron soportevasopresoreinotrópicoycuatrosoporte ventilato-rio.
Dospacientes(3.1%)murieronenaplasiaantesdelograr larecuperaciónhematológica.Losdoscasosfueron conside-radoscomomuertesasociadasaltratamientodeinducción ycontadoscomoeventosduranteelanálisis.
De los 37 pacientes que lograron remisión completa, 15(40.5%)fueron llevadosaconsolidación.Lamedianade tiempo desde el logro de la remisión completa hasta el iniciode la consolidación fue de27 días (1-95 IQR26.5). Las causas registradas para la noconsolidación enlos 22 pacientesrestantesfueron: decisiónmédicaen8(36.6%), toxicidadseveraenlainducciónendos(9.1%)ynosepudo
estableceren12(54.5%).Catorcepacientes(93.3%) presen-taronneutropeniafebrildurante laconsolidaciónycuatro (26.6%) requirieron adición de un agente antifúngico por persistencia de la fiebre o hallazgos clínicos o radiológi-cossugestivosdeenfermedadfúngicainvasiva.Unpaciente (6.6%)murióenremisióncompletadurantelaconsolidación poraplasiaprolongadaycomplicacionesinfecciosas asocia-das.
Lamedianadesupervivenciaparaelgrupototal,medida desdeeliniciodelaquimioterapiaIDAFLAGhastalamuerte porcualquiercausafuede5.83meses(175días.IC95%: 146-295)(fig.1A),sindiferenciassignificativasentreelgrupode pacientesconLLAyLMA(175y159díasrespectivamente; p(log-Rank)=0.78)(fig.1B),nientrepacientesrecaídos o refractariosaltratamientoinicial(173y275días respecti-vamente[p(log-Rank)=0.294](fig.1D).
Supervivencia libre de evento
Tiempo en días
Mediana = 79 días (IC 95% 55-129 días). Líneas discontinuas: Límites del intervalo de confianza
(La supervivencia libre de evento fue definida como el tiempo a la definición de falla en lograr remisión completa, recaída o muerte por cualquier causa,
o que sucediera primero. El análisis incluye todos los pacientes. No se realizaron comparaciones entre categorías) 0
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
200 400 600
Probabilidad de super
viv
encia
Figura2 Supervivencialibredeevento.
omuerteporcualquiercausa,fuede79 días(IC95%55 a 129),comosemuestraenlafigura2.
La mediana de duración de la remisión completa para los37pacientesquelograronlamisma,fuede93días.Sin embargo, en dieciséis casos(43%) se produjo pérdida del seguimiento.En losveintiún pacientes(56.7%) enlosque nohubopérdidadeseguimiento,lamedianadeduraciónde laremisióncompletafuede104días(33-741IQR:105).Diez pacientesquefueronconsideradosenremisióncompletapor elgrupomédicotratante,nocumplieronelcriteriode recu-peración deplaquetasmayor a 100.000/mm3 al momento delavaloración.Lamedianadeedaddeestegrupofuede 23.5a˜nosynuevepacientes(90%)cursabanconLLAde pre-cursores B y un paciente con LMA no promielocítica. La mediana deduración delaremisión eneste grupo fuede 97días(4-392IQR:122)
Al momento del cierre de este estudio, siete pacien-tesestaban vivos,seisdeellos condiagnóstico deLLAde precursoresByunpacienteconLMCencrisisblástica. Única-menteunpacienteconLLAdeestegruponologróremisión completa conel esquemaIDA-FLAG yrequirióunsegundo esquemaderescateconelquelogróremisiónyfuellevado atrasplantealógenicodeundonanteintrafamiliaridéntico. El paciente con LMC encrisis blástica recibetratamiento con dasatinib 70 mgs vía oral dos veces aldía yse man-tiene enremisión hematológicahasta la fecha del último seguimiento.
Discusión
Eltratamiento derescate delasleucemias agudas refrac-taríasoenrecaída,siguesiendoenlamayoríadeloscasos insatisfactorio.Enlospacientescon LMA losesquemasde rescatequeincluyendosisintermediasoaltasdecitarabina
solao combinada con otros medicamentos, han mostrado resultadosquevaríanenfuncióndecaracterísticaspropias delaenfermedadcomolacitogenéticaycaracterísticas pro-piasdelospacientescomolaedad,elestadofuncionalyla duracióndelaprimeraremisión3.ParalospacientesconLLA lainformaciónesaúnmásescasaylamayoríadelos estu-diosdejanadecisióndelmédicolaseleccióndelesquema detratamientoderescatequepuedesersimilaralinicialo adicionarnuevoscomponentes.Nuestrosresultadosse com-paranfavorablemente conestudiosconotrosesquemasde tratamiento y con los publicados por otros grupos con el régimenIDA-FLAG.
EltratamientoconelesquemaHyper-CVADhasido utili-zadocomoestrategiaderescateenpacientesconLLAcon mejores resultados comparado con una cohorte histórica de pacientes rescatados con esquemasque incluían altas dosisdecitarabina.Sinembargo,lastasasderespuesta fue-ron de tansolo el 44% y la toxicidad significativa22. Esta opciónnoesfactibleennuestro centroyaquelamayoría delospacientesrecibeesteesquemacomoprimeralíneade tratamiento.
Unaaproximacióndiferente fuepublicadapor elgrupo GIMEMA en un estudio fase II que incluyó 135 pacientes mayores de 15 a˜nos con enfermedad recaída o refracta-ría, utilizando un esquema con dosis altas de citarabina másidarrubicinaseguidodehastadoslíneasadicionalesde rescatesinoselograbaremisiónconelcicloinicial.La res-puestacompletaenestegrupodepacientesfuede55%con unatoxicidadhematológicasignificativayunamedianade tiempo a la recuperaciónde losconteos de neutrófilos y deplaquetasdecercade27 días13,lacualessuperioren unasemanaaladenuestroestudio.
Másdel80%denuestrospacientestenían LLAylatasa derespuestacompletade67%enestegrupoessuperiora lainformadaconotrosesquemasdetratamiento.Elmenor número de pacientes con LMA incluidos limita la compa-racióndelosdatoscon otrasseries,pero continua siendo satisfactoria.
UnestudiorealizadoporSpecchiaetal.23 yqueincluyó 23pacientes conLLArecaídos o refractariostratados con elesquema IDAFLAGmostróresultadosinferioresa nues-tro esquema en términos de respuesta completa (39%). Esteestudioutilizóunadosistotaldefludarabinay citara-binamásaltaquelareportadapornosotros,administrando el tratamiento durante cinco días en vez de cuatro. Lla-mativamente la toxicidad hematológica fue muy similar a la de nuestro grupo. En el estudio de Specchia ningún pacienteconenfermedadrefractarialogrórespuesta com-pleta a diferencia de nuestro estudio, en el cual cinco de trece pacientes la lograron. Es posible que la menor medianadeedad denuestrospacientes,lamayor propor-cióndepacientesconenfermedadrefractariaquelograron respuesta y otras características biológicas expliquen las diferencias.
Además de este estudio, el régimen IDA-FLAG ha sido reportadoporotroscomoestrategiaderescate,ylos resul-tadosde los principalesestudios publicados son similares entérminosdetoxicidad,existiendodiferenciasenladosis totalde los medicamentos y enla estrategia luegode la segundaremisión16,17,24.
del filgrastim en un periodo de tiempo más corto antes de la primera dosis de fludarabina. Esta modificación no parece afectar a las tasas de respuesta ni a la toxici-dad.
El tratamientocon mejoresresultados,entérminosde supervivencia global y libre de recaída, luego de lograr segundaremisióncompletaenpacientesconLLAoLMAcon condicionesclínicasaceptableseseltrasplantealogénico25. Laduracióndelaremisiónde104díasresaltalanecesidad deagilizarlaidentificacióndedonantesparapoderasí ofre-cerdeformarápidaelmismo,luegodelogradalaremisión. Lano disponibilidadpara el momento deinclusión de los pacientesdeunprogramadetrasplantededonantesno rela-cionadosenelpaís,sumadoconlimitacionesderivadasdel aseguramiento,derivaronenquesolamente2pacientes fue-ronllevadosatrasplantealogénico.Enamboscasosfueron donantesintrafamiliaresidénticosydeloscualesunoestaba vivoalmomentodelcierredeesteestudio.Unamedianade supervivenciade cerca de6 meses parael grupo total el cualensumayoríafuetratadosolamentecon quimiotera-piaessignificativayseaproximaalopresentadoporotras series.
Las debilidades de nuestro estudio son: su naturaleza retrospectiva;lainclusióndeunnúmerolimitadodecasos conLMA,ylapérdidadelseguimientodealgunospacientes. Deigualforma,siendolacitogenéticaunavariable pronós-ticaindependiente,elnotenerlainformacióndelosdatos decitogenéticaaldiagnósticoylarecaída,estasfalencias podrían dificultar su comparación con otros estudios. Sin embargo,eltratamientodetodosloscasosconunesquema estrictoyunificadoasícomolaatenciónestandarizadadelas complicacionesylavaloraciónhomogéneadelarespuesta, seconstituyenenfortalezasdelmismo.
Enconclusión,eltratamientoderescateconelrégimen IDAFLAGlograinducirremisióncompletaenunporcentaje significativodepacientescon leucemiaagudaen recaída, conunatoxicidadaceptablesiendola principal hematoló-gica. Esnecesario realizar estudios prospectivos y con un dise˜no adecuado para validar la efectividad del mismo y confirmarnuestroshallazgos.
Esteestudioes,ennuestroconocimiento,elqueincluye mayor número de pacientes con LLA publicado en texto completo a la fecha ymuestra que la mediana de super-vivencia puedeprolongarse con la administraciónde este esquemayqueenlospacientesquelogranremisión com-pleta llega a ser hasta de 9 meses aún sin trasplante. Lacorta duración de la remisión, resalta la necesidadde consolidardeformatemprana larespuestacon trasplante alogénico.
Conflicto
de
intereses
Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.
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