Rev Cubana Oncol 1999;15(1):43-8
TEMAS DE REVISIÓN
Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología
TUMOR DESMOPLÁSICO DE CÉLULAS PEQUEÑAS REDONDAS
Dra. María del C. Barroso Álvarez1 y Dra. Iraida Caballero Aguirrechu2
RESUMEN
Los tumores de células redondas pequeñas son un grupo heterogéneo de neoplasias propias de la niñez y la adolescencia, constituidos por una extensa lista no sólo de entidades clásicas, sino también por una recientemente descrita, a la que se llamó tumor desmoplásico abdominal de células pequeñas y redon-das, cuyo diagnóstico positivo se sustenta en estudios inmunohistoquímicos y microscopía electrónica. La edad promedio descrita es de 22 años, y es más frecuente en el sexo masculino, con marcaje inmunohistoquímico epitelial, muscular y neural, que se plantea como una coexpresión epitelial (keratina, antígeno de membrana epitelial) mesenquinal muscular (desmina y vimentina) y neural (neuroenolasa específica), además de una traslocación +(11;22)(p13;q12). Los enfermos se presentan con enfermedad diseminada y su tratamiento multidisciplinario combina la cirugía y la quimioterapia agresi-va, incluye trasplante de médula ósea o de células progenitoras periféricas y radiaciones ionizantes. Hasta el momento la sobrevida reportada es de 4 años. Descriptores DeCS: NEOPLASMAS DE TEJIDO CONJUNTIVO/diagnósti-co; NEOPLASMAS DE TEJIDO CONJUNTIVO/terapia; NEOPLASMAS ABDOMINALES/diagnóstico; NEOPLASMAS ABDOMINALES/terapia.
1 Especialista de II Grado en Oncología. Profesora Agregada.
2 Especialista en Medicina General Integral, Residente de 4to. Año de Oncología.
El término tumor de células pequeñas y redondas (TCPR) de partes blandas ha sido empleado tradicionalmente para de-signar un grupo heterogéneo de neoplasias que aparecen sobre todo en la niñez y la adolescencia. A pesar de su diferente ori-gen tisular y diferenciación histotípica, estos tumores malignos comportan aspec-tos morfológicos semejantes, que
coexis-ten en una densa proliferación de células pequeñas redondas de aspecto muy primi-tivo e indiferenciado. Por esta razón, el término TCPR no es aceptable como cate-goría diagnóstica y sólo representa una definición provisional que debe llegar a un diagnóstico preciso.1-6
La extensa lista que debe considerar-se en el diagnóstico diferencial de un TCPR
comprende no sólo las entidades clásicas (rabdomiosarcoma, tumor neuroectodérmico periférico primitivo y linfomas), sino tam-bién tumores metastásicos y 2 entidades recientemente descritas: el tumor desmoplásico de células pequeñas y redon-das (TDCPR) y los tumores rabdoides de partes blandas1,7,8 que se describen a
con-tinuación: TCPR CLÁSICOS
- Neuroepitelioma periférico - Sarcoma de Ewing extraóseo - Neuroblastoma metastásico - Rabdomiosarcoma
- Linfomas malignos no hodgkinianos/ leucemia
NUEVAS ENTIDADES
- Tumor desmoplásico de células peque-ñas redondas
- Tumor rabdoide de partes blandas DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
- Tumor metastásico de Wilms; tumor extrarrenal de Wilms
- Ectomesenquimoma maligno - Sarcoma sinovial poco diferenciado - Osteosarcoma de células pequeñas - Condrosarcoma mesenquimal
La información clínica y los exáme-nes histopatológicos de rutina como la hematoxilina-eosina, la coloración de reticulina y la coloración de glucógeno, deben ser suplementadas con estudios inmunohistoquímicos para establecer un correcto diagnóstico, aunque en un consi-derable número de casos, los aspectos
morfológicos por sí solos, sugieren fuerte-mente algunos de estos diagnósticos. En algunos TCPR menos diferenciados el exa-men por microscopia electrónica puede ofrecer datos adicionales de indudable uti-lidad.9-11
El diagnóstico preciso tiene una im-portancia clínica y pronóstica porque los esquemas terapéuticos son diferentes, aún en subgrupos de tumores de la misma lí-nea de diferenciación, como por ejemplo sucede entre el rabdomiosarcoma alveolar y el embrionario, y los resultados van des-de excelentes, como los que se alcanzan en pacientes pediátricos con linfomas no hodgkinianos/leucemias, hasta los muy graves, como son los tumores rabdoides y el TDCRP que es un tumor indiferencia-do, asociado a las superficies serosas, es-pecialmente del peritoneo.1,4-8
Éste es un tumor infrecuente, descrito por primera vez por Gerald en 19899, y
has-ta enero de 1998 se habían descrito 60 pa-cientes en la literatura médica. Generalmen-te, al momento del diagnóstico es un tumor diseminado, con toma ganglionar extensa, hígado y pulmón y raras veces metastiza médula ósea y huesos. Se comporta como un tumor agresivo, con compresión de las estructuras vecinas (gastrointestinal o genitourinaria principalmente), aunque tam-bién se puede encontrar en localización paratesticular y en el tórax. La sintomatología clínica estará en dependencia de las estruc-turas tomadas y el tamaño o volumen tumoral y también se pueden presentar sudoraciones nocturnas, pérdida de peso, dolor, constipa-ción y hematuria, entre otros. Se encuentra, sobre todo en adolescentes y adultos jóve-nes, entre los 8 y los 38 años de edad con una edad promedio de 22 años. Es más fre-cuente en el sexo masculino con una rela-ción de 4:1.8-12
Desde el punto de vista histopatológico este tumor está caracterizado por presentar
grupos compactos de células neoplásicas de tamaño variable y bien delimitadas, se-paradas por bandas gruesas de estroma desmoplásico. Este patrón lobular puede ser sólo focal y las células tumorales a ve-ces están agrupadas en cordones pequeños trabeculados que de manera alterna pue-den formar grandes islas sólidas neoplásicas, rodeados por delgados tabi-ques de estroma fibrovascular, por lo que su aspecto recuerda a los tumores carcinoides. Con menos frecuencia puede haber un patrón pseudoalveolar focal, y áreas sólidas de crecimiento difuso. Tam-bién pueden observarse, aunque no es fre-cuente, estructuras parecidas a las rosetas que recuerdan a los neuroblastomas y los tumores neuroectodérmicos primitivos con tendencia a la formación tubular. También se ha descrito necrosis de los nidos celula-res y calcificaciones.1,3-5,9-13
El estroma desmoplásico colágeno tie-ne un compotie-nente celular importante, de miofibroblastos elongados y una rica vascularización que incluye capilares y grandes vasos de paredes engrosadas. Las células neoplásicas son pequeñas y redon-das, con un citoplasma escaso o modera-do, usualmente eosinófilo y a veces vacuolados y claros. La coloración de PAS puede revelar una pequeña cantidad de glucógeno. El núcleo tiene condensaciones citoplasmáticas, parecidas a inclusiones eosinofílicas que se asemeja a los tumores rabdoides y que están presentes en algunas células. Los núcleos son monomórficos, con cromatina fina y con 1 a 3 nucléolos, cercanos a la membrana nuclear. Hay una marcada actividad mitótica. En el 10 % de los casos hay células grandes con pleomorfismo nuclear. Sólo en casos raros se observan células alargadas. Este estroma lo distingue del resto de los TCPR. Se su-giere que este estroma es una reacción in-trínseca a las células tumorales y esta
ca-racterística también está presente en las metástasis.2, 5-13
El perfil inmunohistoquímico (tabla) expresa los marcadores polifenotípicos con una coexpresión epitelial (keratina, antígeno de membrana epitelial) mesenquinal mus-cular (desmina y vimentina) y neural (neuroenolasa específica). Este perfil antigénico, distingue esta entidad de otros TCPRA que se ven en este grupo de eda-des. La diferenciación de tipo epitelial de éste se plantea por la presencia de anticuerpos antiqueratina de bajo peso molecular y de antígenos de membrana epitelial. La desmina es casi siempre in-tensamente positiva, y se observa como puntos, en más del 50 % de los casos. Otros marcadores musculares como la actina α
músculo-específica (HHF-35) y las actinas
α de músculo liso son negativos, así como la expresión de MyoD1. Estos hallazgos sugieren que la positividad a la desmina, probablemente no indica una verdadera di-ferenciación muscular, sino que es el re-sultado de una expresión neoplásica abe-rrante. La vimentina también está presen-te, pero toma la apariencia globoide paranuclear con menos frecuencia que la desmina y usualmente en un número me-nor de células,1,2,6-10 otro aspecto de este
tumor es su parcial diferenciación neuroectodérmica y se detecta neuroenolasa específica (NSE), Leu-7 y la sinaptofisina en más del 50 % de los casos, en células aisladas o agrupadas. La positividad a la cromogranina es discutible, y ha sido descrita sólo por algunos autores. Usualmente son negativas las reacciones a neurofilamentos, GFAP y a la proteína S-100. Se puede encon-trar actividad focal, en algunos casos de anticuerpos al antígeno p30/32MIC2, aunque
la coloración tiene una distribución citoplásmica difusa y no en la membrana, como se ve en el sarcoma de Ewing y los neuroepiteliomas periféricos.
Las técnicas de inmunohistoquímica son importantes en el diagnóstico diferen-cial con otros tumores de la familia de cé-lulas pequeñas y redondas, como son los tumores carcinoides metastásicos y el tu-mor extrarrenal de Wilms. También debe tenerse en cuenta el mesotelioma de célu-las pequeñas, pero este tumor aparece en edades más tardías y no muestran la dife-renciación polifenotípica de la familia de los TCPR.1
Tabla. Perfil inmunohistoquímico típico del TDCPR Positiva Positiva/negativa Negativa Keratina NSE HHF 35
EMA Leu-7 a-sma
Desmina* Syn Myo D1
Vimentina Chr NF
GFPA S-100 Leyenda: EMA: antígeno de membrana epitelial; a-sma: actina
α de músculo liso; chr: cromogranina; HHF5: actina antimúsculo específica al monoclonal HHF5; Myo D1 anticuerpo 5,8 A anti Myo D1; NF: neurofilamento; Syn: sinaptofisina; S-100: proteína 100; * positividad en puntos paranucleares
En ocasiones la desmina y la keratina son negativas con una positividad al MIC2 (anticuerpo monoclonal anti p30/32MIC2),
lo que puede llevar a errores diagnósticos, sobre todo si el tumor tiene un patrón pseudoalveolar y estructuras parecidas a rosetas, aun en presencia de grupos celu-lares separados por gruesas bandas de estroma desmoplásico y presencia de in-clusiones citoplasmáticas.
Los estudios citogenéticos muestran una traslocación t(11;22) (p13;q12) que difiere de las encontradas en el tumor de Ewing, y parece ser específica de éstos. En esta traslocación están involucrados los genes WT1 y EWS. El análisis de la reac-ción en cadena de la polimerasa de la
transcriptasa reversa del tumor fresco con-firma la transcripción característica EWS-WT1.2,7,8,14-16
En el diagnóstico de estos tumores, se realizan con frecuencia estudios de microscopia electrónica que señala células tumorales indiferenciadas uniformes y empaquetadas; en la interfase en el estroma, pueden formar una lámina basal discontínua. En el citoplasma se pueden observar filamentos intermediarios. En al-gunas células, el núcleo está desplazado por grandes agregados de filamentos que corresponden a los puntos citoplasmáticos positivos a la desmina y a la vimentina. En casos raros, pueden encontrarse un núme-ro pequeño de gránulos intracitoplasmáticos de núcleo denso.8,12,17
En los tumores abdominales, es esen-cial el diagnóstico por laparotomía pues ni siquiera la tomografía axial computarizada (TAC) evalúa de forma adecuada la exten-sión de la enfermedad y aunque la biopsia por aspiración con aguja fina, hace el diag-nóstico, el material no se considera sufi-ciente para el diagnóstico preciso. Esta lapatoromía diagnóstica permite evaluar la extensión de la enfermedad y realizar una citorreducción, siempre que sea posi-ble.3-6,10,18 y 19
En cuanto al tratamiento no hay defi-niciones del mejor esquema terapéutico y como en todos los tumores, estará en de-pendencia del estado del paciente y de los parámetros de laboratorio. El tratamiento ideal es la quimioterapia agresiva, seguida de trasplante de médula ósea de células progenitoras periféricas, la cirugía de evaluación de respuesta (con o sin braquiterapia intraoperatoria y la criocirugía de nódulos peritoneales).19-21 Como la
ma-yoría de los pacientes se presentan con una enfermedad localmente avanzada o con metástasis a distancia, la quimioterapia es el tratamiento inicial de elección, aunque
algunos de estos tumores responden poco a este tratamiento. Se prefiere el empleo de dosis altas de quimioterapia para obte-ner una remisión, consolidar la remisión con radiaciones o con quimioterapia mieloablativa y trasplante de médula ósea o de células progenitoras. Los citostáticos más empleados son la adriamicina, la vincristina, la ciclofosfamida y el platino. La experiencia de la literatura señala que el empleo de altas dosis de quimiote-rapia con esquemas tales como el PAVEP (ciclofosfamida/vepesid/adriamicina/ cisplatino) o PEVEP (donde se sustituye la adriamicina por la epirrubicina) por 4 ciclos más carboplatino/vepesid/ifos-famida), con trasplante de células periféricas progenitoras, producen remisio-nes completas estables. Otros esquemas asociados o remisiones completas son: adriamicina/ciclofosfamida/vincristina/pla-tino, o altas dosis de ciclofosfamida/ adriamicina/vincristina.
También se ha publicado el empleo de esquemas alternos, consistente en la admi-nistración de regímenes de multiagentes sin resistencia cruzada conocida, como la
cisplatino/vepesid/adriamicina/bleomici-na,gemcitabina/ifosfamida/acarbazina y methotrexate/5fluoroura-cilo/ácido folínico.18-21
Después de la quimioterapia de induc-ción se debe realizar una cirugía, conside-rada como agresiva, de las lesiones abdo-minales visibles y hay quienes preconizan el tratamiento con radiaciones ionizantes intraoperatorio con altas tasas de dosis hasta administrar 1 200 cGy o el empleo de criocirugía de los nódulos peritoneales. La utilidad de la teleterapia es discutible por la poca tolerancia de las vísceras ab-dominales. No obstante, se han reportado sobrevidas prolongadas en pacientes que han recibido radioterapia sobre el abdomen. La sobrevida reportada en la literatu-ra médica no es mucho mayor de 4 años. Se han reportado remisiones completas estables en muchos pacientes con una du-ración media entre 6 y 48 meses, pero la remisión parcial es la más frecuente. La causa de muerte más frecuente, además de la diseminación del tumor, es la sepsis se-cundaria al tratamiento. Se describió un paciente en remisión completa constatada en la necropsia que falleció por un síndro-me de Budd-Chiari.
SUMMARY
The tumors of the small round cells are a heterogeneous group of neoplasias characteristic of childhood and adulthood that is composed of a long list including not only classical entities but also a recently described one called abdominal desmoplastic tumor of small round cells whose positive diagnosis is based on immunohistochemical studies and electronic microscopy. Average age is 22 and it is more frequent among males with epithelial, muscu-lar and neural immunohistochemical marking that is stated as an epithelial (keratin, antigen of epithelial membrane), muscular mesenchymal (desmin and vimentin), and neural coexpression (specific phosphopyruvate hydratase), in addition to a traslocation + (11;22) (p13;q12). The patients present themselves with a disseminated disease and their multidisciplinary treatment combines surgery and aggresive chemotherapy, including the transplant of bone marrow or of peripheral progenitor cells and ionizing radiations. Up to now, a 4 year survival has been reported. Subject headings: NEOPLASMS, CONNECTIVE TISSUE/diagnosis; NEOPLASMS, CONNECTIVE TISSUE/ therapy; ABDOMINAL NEOPLASMS/therapy.
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Recibido: 2 de noviembre de 1998. Aprobado: 6 de noviembre de 1998.
Dra. María del C. Barroso Álvarez. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.
