Hipotermia Terapéutica: Nuestro protocolo y la
investigación actual a través de la “Neonatal
Research Network (NRN)” en nuestra UCIN
16 de Noviembre de 2012
•
No tengo potenciales conflictos de intereses
para declarar
Objectivos
• Definir Neonatal Research Network
• Encefalopatía Hipóxico isquémica: Epidemiología
• Mecanismos de daño neuronal
• Hipotermia terapéutica: Evidencia en animales y en humanos
• Protocolo de hipotermia terapéutica
NIH “National Institute of Health” NICHD “National Institute of Child Health and Human Development
Encefalopatía hipóxico isquémica
Factor pronóstico mayor de retraso neuromadurativo y parálisis cerebral
• 1-6/1000 nacidos vivos de término
• 15-20% mortalidad durante el período neonatal
Fisiopatología
R e sp u e st a
Horas Días Semanas
Stress Oxidativo Excitotoxicidad Inflamación Muerte Celular Reparación Daño inicial Período de reperfusión
Opciones Terapéuticas
• Hipotermia Terapéutica
• Enfriamiento del cuerpo entero a través de una manta
• Enfriamiento selectivo de la cabeza “cool cap”
• Allopurinol
• Sulfato de Magnesio
Cuál es la evidencia detrás de la hipotermia
terapéutica como tratamiento de neonatos
con encefalopatía hipóxico-isquémica
moderada y severa?
Hipotermia Terapéutica
• Es actualmente aceptada como tratamiento
clínico
• Basada en modelos animales
• Estudios clínicos multicéntricos controlados y randomizados han demostrado un gran impacto sobre el desarrollo neurológico y madurativo a largo plazo
Hipotermia Terapéutica en un modelo animal
luego del insulto hipóxico isquémico
• Hipotermia leve (32°C a 34°C) es neuroprotectora
• Debe ser iniciada antes de las 6 horas
• Debe mantenerse durante 48 a 72 horas
Neuroprotection With Prolonged Head Cooling Started Before Postischemic Seizures in Fetal Sheep
Hipotermia en el tratamiento de la
Encefalopatía Hipóxico Isquémica en
Estudios Método Pacientes enrolados
Shankaran 2002 Cuerpo entero 19 Akisu 2003 Selectivo 21 Eicher 2005 Cuerpo entero 65
Cool Cap 2005 Selectivo 234 NICHD 2005 Cuerpo entero 208
Lin 2006 Selectivo 62
TOBY 2009 Cuerpo entero 325
European 2010 Cuerpo entero 129 Zhou 2010 Selectivo 194
ICE 2011 Cuerpo entero 221
Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:663-670 Criterios de inclusión
• > 36 semanas de gestacion
• Apgars < 5 a los 10 minutos de vida o,
• Asistencia ventilatoria a los 10 minutos de vida
• Acidosis severa: pH<7 o un deficit >16 mmol/L durante los primeros 60 minutos de vida
Evidencia de encefalopatía moderada o severa (Sarnat modificado + electroencefalografía de amplitud integrada anormal)
Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:663-670 33% 38% Mortalidad Hipotermia Control 19% 31% Discapacidad severa a los 18 meses 55% 66% Resultado combinado
Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:663-670 48% 66% 0% 20% 40% 60% 80%
Muerte o discapacidad severa a los 18 meses en grupo con aEEG intermedios
Categoría Encefalopatía moderada Encefalopatía severa Nivel de conciencia 2=Letargia 3=Estupor/Coma
Actividad Espontánea 2=Actividad disminuída 3=Actividad ausente
Postura 2=Flexión distal o extensión completa
3= Descerebración
Tono 2a=Hipotonía (focal o generalizada) 2b=Hipertonía 3a=Fláccido 3b=Rígido Reflejos primitivos Succión Moro 2=Débil 2=Incompleto 3=Ausente 3=Ausente Sistema Autonómico Pupilas Frecuencia cardíaca Respiración 2=Contraídas 2=Bradicardia 2=Periódica 3=Desvíadas/dilatadas o no reactivas 3=Variable 3a=Espontánea en respirador 3b=Sin respiración espontánea
NICHD -NRN Trial: NEJM 2005;353(15):1574-1584 24% 37% 0% 20% 40% Mortalidad Hipotermia Control 44% 62% 0% 20% 40% 60% 80%
Azzopardi et al.NEJM 2009; 361(14):1349-1358
TOBY TRIAL
26% 27% 25% 26% 27% 28% Mortalidad Hipotermia Control 26% 35% 0% 20% 40% Discapacidad severa Hipotermia ControlICE Trial
Jacobs et al. Arch pediatr Adolesc Med 2011;165(8):692-700
55% 66% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%
Mortalidad y discapacidad severa
Hipotermia Terapéutica
• Reduce el riesgo de muerte y discapacidad a los 18-22 meses de vida
• NNT 7 (4-14)
• Incidencia de complicaciones (arritmias,
hipertensión pulmonar, coagulopatía, hipotensión sistémica)
• Fuerte evidencia sustenta la indicación de este tratamiento
Hipotermia Terapéutica
• Sabemos que los resultados son altamente promisorios en un grupo selecto de pacientes (encefalopatía moderada y severa) cuando es iniciada antes de las 6 horas
• No sabemos:
• si es efectiva en niños severamente o levemente afectados
• si pudiera ser clínicamente efectiva iniciada más allá de las 6 horas de vida
• 34-36 semanas de gestación?
Criterios de inclusión
• > 36 semanas de gestación
• Peso al nacer > 1800 gramos
• Admitido antes de las 6 horas de vida
Criterios de inclusión
• Gas durante la 1er hora: pH <7.0 o deficit >16 o
• pH 7.01-7.15 o deficit 10-15.9, historia de asfixia perinatal, Apgar <5 a los 10 minutos o ventilación asistida que debe continuarse más allá de los 10 minutos
+
• Encefalopatia moderada o severa (3 de 6 categorías) o
Estudios Clínicos Actuales NRN 16 centros hospitalarios Optimizing Cooling Trial 72 horas 33.5 C 72 horas 32C 120 horas 33.5 C 120 horas 32C Late Hypothermia Trial 96 horas 33.5 96 horas normotermia aEEG