MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS

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INFORME

Nº: 18

Principio activo: Risedronato

Especialidades: Actonel®

Fecha de la última revisión: Noviembre 2002

Revisores: Horga JF, Mas P, Peiró A, Zapater P.

CONTENIDO

Ficha informativa Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio: • Actonel®

ELABORADO POR:

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

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EDICAMENTOS

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FICHA IN

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EDICAMENTOS

FICHA Nº: 18

RISEDRONATO (DCI);

Actonel

Ultima Actualización: Noviembre de 2002

EFICACIA

En osteoporosis postmenopáusica risedronato 5 mg/día reduce significativamente la incidencia de fracturas vertebrales (incidencias del 9-15% frente a 14-26% con placebo) y aumenta la densidad de masa ósea un 4.1%. La incidencia de fracturas de cadera fue del 1.9% con risedronato frente al 3.2% con placebo. No se han publicado estudios comparativos con otros tratamientos eficaces en la osteoporosis postmenopáusica. En la enfermedad de Paget, 2 meses de risedronato 30 mg/día normalizaron al año las cifras de fosfatasa alcalina en el 73% de los pacientes frente a un 15% de los enfermos tratados 6 meses con 400 mg/día de etidronato. Comparado con placebo, risedronato (5 mg/día) mantiene o aumenta la densidad mineral ósea (un 3,8-4,6%) y reduce la incidencia de fracturas vertebrales (incidencias del 5-6% frente a un 15-17% con placebo) en pacientes tratados con corticoides orales de forma crónica.

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE

Las reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con risedronato que aparecieron con mayor frecuencia fueron: diarrea (13%), artralgia (9,8%), náusea (8,2%), dolor abdominal (6,6%), estreñimiento (3,3%).

COSTE / EFICACIA

No se han publicado estudios farmacoeconómicos prospectivos y controlados. INDICACIONES AUTORIZADAS

Osteoporosis postmenopáusica establecida: para la reducción del riesgo de fracturas vertebrales. Prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo aumentado de osteoporosis. Para mantener o aumentar la masa ósea en mujeres postmenopáusicas sometidas a un tratamiento sistémico prolongado (más de tres meses) con dosis de corticoides ≤ 7,5 mg/día de prednisona o equivalente.

APORTACIONES PRINCIPALES

Risedronato es eficaz en la osteoporosis postmenopáusica y en la secundaria a corticoides, y en la enfermedad de Paget. Tiene un buen perfil de seguridad. Falta información sobre su eficacia comparativa con otros fármacos eficaces en estas patologías.

Esta ficha y un informe más amplio se puede consultar en: http://www.san.gva.es/farmacia/fichas.htm

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Mecanismo de Acción y Farmacocinética

Risedronato pertenece al grupo farmacológico de los bifosfonatos. La biodisponibilidad oral absoluta de risedronato es muy baja, y se estima que sólo se absorbe aproximadamente el 0.65% de la dosis administrada. Esta biodisponibilidad aumenta cuando se administra entre una y cuatro horas antes de la comida. La absorción disminuye también si se toma junto a productos que contengan calcio, aluminio, hierro o magnesio. Se une a proteínas plasmáticas un 23% y su volumen de distribución es de 6,3 L/Kg. Risedronato presenta una prolongada vida media terminal de eliminación (480 h), que probablemente refleja la fijación y posterior liberación lenta y gradual del fármaco de la superficie ósea. Se excreta sin metabolizar fundamentalmente por vía renal (Dunn y Goa. Drugs 2001;61:685-712; Ficha Técnica del Producto).

Eficacia

La incidencia de fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis postmenopáusica se redujo significativamente con la dosis de 5 mg/día de risedronato frente a placebo (9 vs 14% y 15 vs 26%, respectivamente en cada uno de los estudios: Harris y cols. JAMA 1999; 282:1344-52; Reginster y cols. Osteoporos Int 2000;11:83-91). La misma dosis de risedronato aumenta la densidad de masa ósea (DMO) un 4.1% más que placebo (Fogelman y cols. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1895-900). En mujeres de 70-79 años el tratamiento con risedronato durante 3 años se asocia con una incidencia de fracturas de cadera del 1.9%, frente a una incidencia del 3.2% con placebo (RR 0.6) (McClung y cols. N Engl J Med 2001;344:333-40). No se han realizado ensayos clínicos comparativos con otros fármacos usados en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. La asociación con terapia hormonal sustitutiva no produce un aumento relevante de la eficacia de risedronato (Harris y cols. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1890-7). El 73% de los pacientes con enfermedad de Paget tratados con 30 mg/d de risedronato durante 2 meses y el 15% de los tratados con 400 mg/d de etidronato durante 6 meses normalizó a los 12 meses de seguimiento las cifras de fosfatasa alcalina (Miller y cols. Am J Med 1999;106:513-20). En otros estudios no controlados, la dosis de 30 mg/d de risedronato redujo las cifras de fosfatasa alcalina por término medio un 66-87% (Hosking y cols. Bone 1998;22:51-5; Singer y cols. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1906-10; Siris y cols. J Bone Miner Res 1998;13:1032-8). Comparado con placebo, risedronato (5 mg/día) mantiene o aumenta la densidad mineral ósea (un 3,8-4,6%) y reduce la incidencia de fracturas vertebrales (incidencias del 5-6% frente a un 15-17% con placebo) en pacientes tratados con corticoides orales de forma crónica. (Cohen y cols. Arthritis

Rheum. 1999;42:2309-18; Reid y cols. J Bone Miner Res. 2000;15:1006-13).

Seguridad

La frecuencia global de eventos adversos en los ensayos clínicos fue similar a la observada con placebo. El % de abandonos del tratamiento por eventos adversos fue del 14,4% y del 13,5% para placebo y risedronato 5 mg, respectivamente. La mayoría de las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos fueron de leves a moderadas en cuanto a gravedad y en general no fue necesario interrumpir el tratamiento. Las reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con risedronato que aparecieron con mayor frecuencia fueron: diarrea (13%), artralgia (9,8%), náusea (8,2%), dolor abdominal (6,6%), estreñimiento (3,3%). No hubo diferencias en la incidencia de alteraciones clínicas y endoscópicas del tracto gastrointestinal alto entre los pacientes tratados con risedronato y placebo. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas ni lactantes. No es aconsejable usar risedronato en estas pacientes. Pauta terapéutica e indicaciones

Risedronato está indicado en el tratamiento de: 1) la osteoporosis postmenopáusica establecida: para la reducción del riesgo de fracturas vertebrales. 2) Prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo aumentado de osteoporosis. 3) Para mantener o aumentar la masa ósea en mujeres postmenopáusicas sometidas a un tratamiento sistémico prolongado (más de tres meses)con dosis de corticoides ≤ 7,5 mg/día de prednisona o equivalente.

El comprimido de risedronato debe tragarse entero, sin masticarse y sin permitir que se deshaga en la boca y debe tomarse estando en posición erguida con un vaso de agua corriente. Los pacientes no deben tumbarse al menos durante 30 minutos después de haber tomado el comprimido. (Ficha Técnica del Producto). Según la mayoría de los estudios de eficacia, debería asociarse a calcio (0,5-1 g/día).

Coste del tratamiento

El coste de un tratamiento diario con risedronato es de 1,44 euros, similar a alendronato e inferior a etidronato.

Lugar en la terapéutica

Risedronato es un bifosfonato eficaz en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, la enfermedad de Paget y la osteoporosis inducida por corticoides con un buen perfil de seguridad. Falta información sobre su eficacia comparativa con otros bifosfonatos (sólo se ha comparado con etidronato en la enfermedad de Paget) y fármacos que se usan en el tratamiento de estas patologías.

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4 Informe Nº: 18

Fármaco: RISEDRONATO

Denominación química: 2-hidroxietiliden-2-(3-piridil)-1,1difosfonato (Crandall, 2001)

Composición cuantitativa: H 3.92% C 29.7% N 4.95% O 39.56% P 21.88% Fórmula empírica: C7H11NO7P2

Peso molecular: 283.11

Código del Chemical Abstracts: 105462-24-6

Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm

Especialidades que contienen RISEDRONATO SÓDICO en España:

Clase Código Nombre

ESPEC. 889964 ACTONEL 30 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

ESPEC. 889980 ACTONEL 5 MG 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm

Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico: NE-58095; Ácido risedrónico (Crandall. 2001)

Indicaciones autorizadas en España (ficha técnica del producto):

§ Risedronato 30 mg: Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget

§ Risedronato 5 mg: Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica establecida: para la reducción del riesgo de fracturas vertebrales. Prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo aumentado de osteoporosis. Para mantener o aumentar la masa ósea en mujeres postmenopáusicas sometidas a un tratamiento sistémico prolongado (más de tres meses) con dosis de corticoides > 7.5 mg/día de prednisona o equivalente.

Grupo Terapéutico: M05BA: PREPARADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ÓSEAS. BIFOSFONATOS

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Dispensación: Receta médica

Coste de las especialidades de Risedronato en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.) Fecha de alta

ACTONEL 5 MG 28 COMPRIMIDOS RECUB 345: AVENTIS PHARMA 41.94 EUR 01/07/2000 ACTONEL 30 MG 28 COMPRIMIDOS RECUB 345:AVENTIS PHARMA 240.42 EUR 01/07/2000

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INDICE

INDICE 6

A) INTRODUCCIÓN 7

1.- MECANISMO DE ACCIÓN Y GRUPO FARMACOLÓGICO... 7

2.- FARMACOCINÉTICA... 8

2.1.- Absorción ... 8

2.2.-Distribución ... 9

2.3.-Metabolismo y excreción ... 9

2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores... 9

B) EFICACIA 10 B.1. – TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA... 10

B.1.1.- Eficacia frente a placebo ... 10

B.1.2.- Ensayos clínicos comparativos con otros fármacos usados en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica: ... 18

B.2.- TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD ÓSEA DE PAGET (EP) ... 18

B.2.1.- Eficacia en estudios no controlados... 18

B.2.2.- Ensayos clínicos comparativos con otros fármacos usados en el tratamiento de la EP: ... 20

B.3.- PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR CORTICOSTEROIDES... 21

B.2.1.- Eficacia en estudios controlados ... 21

C) SEGURIDAD 23 C.1.- DESCRIPCIÓN... 23

Mutagénesis, alteración de la fertilidad, efectos sobre la gestación y la lactancia... 23

Eventos adversos... 23

C.2.- CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES... 28

Contraindicaciones ... 28

Precauciones ... 28

C.3.- INTERACCIONES... 29 D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES 29

E) FARMACOECONOMÍA 30

F) CONCLUSIONES 31

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A) Introducción

1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico

El remodelado óseo es un proceso continuo de renovación y recambio en los adultos con un metabolismo del hueso normal. Se trata de un proceso secuencial que comienza con la fase de activación (exposición de la superficie mineral del hueso y ruptura enzimática del colágeno), seguida de reabsorción del mineral por los osteoclastos, de depósito de osteoide por los osteoblastos y, finalmente, de mineralización osteoide (Goa y Balfour, 1998). Muchos trastornos del metabolismo óseo, como la enfermedad de Paget o la osteoporosis son consecuencia de alteraciones del proceso de remodelado.

Los bifosfonatos son análogos sintéticos del pirofosfato endógeno (de estructura P-O-P), que inhibe la resorción del hueso y evita la calcificación ectópica y la conversión de fosfato cálcico amorfo en hidroxiapatita (Johansen y col, 1996). La estructura P-O-P de los bifosfonatos los hace más estables en medio ácido y más resistentes a la hidrólisis enzimática que los pirofosfatos endógenos, por lo que pueden administrarse por vía oral con fines terapéuticos. Aunque no se conoce su mecanismo de acción exacto, se pueden explicar sus efectos señalando que un lado de la cadena de la molécula de los bifosfonatos les confiere afinidad por los cristales de hidroxiapatita en el hueso, mientras que el otro lado es responsable de su potencia para impedir el reclutamiento e inhibir la actividad de los osteoclastos, reduciendo el remodelado óseo y aumentando la masa ósea. Otros efectos que pueden estar relacionados con este aumento de la masa ósea producido por los bifosfonatos, son: activación de osteoblastos, inhibición de la producción de ácido láctico, supresión de actividad enzimática lisosomal, inhibición de la síntesis de prostaglandinas, aumento de la síntesis de colágeno óseo y cartilaginoso e inducción de la apoptosis de los osteoclastos (Fleisch, 1998; Goa y Balfour, 1998; Reszka, 1999; Crandall, 2001; Dunn y Goa, 2001).

Estos efectos se asocian con cambios en algunos marcadores biológicos y productos de degradación del colágeno en sangre y orina, que están alterados en las patologías asociadas a trastornos del remodelado óseo: risedronato reduce los niveles séricos de fosfatasa alcalina ósea en mujeres postmenopáusicas y en pacientes con enfermedad de Paget, y disminuye en orina los niveles de

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telopéptido con relación a la creatinina y el cociente desoxipiridinolina/creatinina (Dunn y Goa, 2001).

Grupo farmacológico: Risedronato pertenece al grupo farmacológico de los bifosfonatos. Algunos autores clasifican estos productos en tres generaciones farmacológicas que, manteniendo la afinidad por el hueso, van incrementando la potencia inhibitoria de la resorción ósea al ser manipulada químicamente la composición de la cadena responsable de la modulación del remodelado óseo: a la primera generación pertenecen etidronato y clodronato, a la segunda alendronato, pamidronato y tiludronato, y a la tercera ibandronato, zoledronato y risedronato.

Etidronato fue el primer bifosfonato extensamente estudiado para el tratamiento de la osteoporosis, pero se observó que interfería con el proceso de mineralización ósea a dosis no muy diferentes a las empleadas con fines terapéuticos. Los bifosfonatos desarrollados más recientemente no muestran esta desventaja (Crandall, 2001). Los bifosfonatos de segunda generación pamidronato y alendronato contienen un grupo amino terminal en una cadena alquílica, y son de 10 a 500 veces más potentes que los de primera generación. Los agentes de tercera generación son más potentes, y contienen en su cadena lateral un nitrógeno terciario (ibandronato) o un átomo de nitrógeno en un anillo heterocíclico (risedronato y zoledronato) (Fleisch,1998; Crandall, 2001).

2.- Farmacocinética 2.1.- Absorción

Risedronato se absorbe rápidamente tras su administración oral, de modo proporcional a la dosis ingerida: en hombres y mujeres voluntarios sanos, las concentraciones máximas en sangre (Cmáx) tras la toma de una dosis única de 5 ó 30 mg fueron de 0.94 y 5.1 ng/ml respectivamente. Esta Cmáx se alcanzó a las 0.8-0.9 h tras la toma del fármaco (Tmáx). El área bajo la curva (AUC) también es proporcional a la dosis (Mitchell y cols, 2000a). El tiempo medio de tránsito esofágico de los comprimidos comercializados de risedronato ovalados y con cubierta pelicular es rápido, de poco más de 3 segundos (Perkins y cols, 1999; Perkins y cols, 2001).

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La biodisponibilidad oral absoluta de risedronato es muy baja, y se estima que sólo se absorbe aproximadamente el 0.65% de la dosis administrada (Dunn y Goa, 2001). Esta biodisponibilidad es 1.5-2 veces mayor cuando risedronato se administra entre una y cuatro horas antes de la comida que cuando se administra después (2 horas) o 0.5 horas antes de comer. La administración del fármaco 0.5, 1 ó 4 horas antes de comer se asocia con una velocidad de absorción 2.8, 3.5 y 4.1 veces superior, respectivamente, a la que ocurre cuando se toma 2 horas después de comer (Mitchell y cols, 1999). Lo mismo que sucede con otros bifosfonatos, la absorción digestiva de risedronato disminuye no sólo por la comida, sino también por productos que contengan calcio, aluminio, hierro o magnesio (Dunn y Goa, 2001; ficha técnica del producto). La acumulación del fármaco es moderada tras su administración durante 7 días (Goa y Balfour, 1988).

2.2.-Distribución

El volumen de distribución de risedronato en equilibrio estacionario es de 6.3 L/kg, y la unión a proteínas plasmáticas es del 24% (Ficha técnica del producto).

2.3.-Metabolismo y excreción

Risedronato presenta una prolongada vida media terminal de eliminación (480 h), que probablemente refleja la fijación y posterior liberación lenta y gradual del fármaco de la superficie ósea. Se excreta sin metabolizar fundamentalmente por vía renal. Cuando se administra el fármaco por vía endovenosa, la mitad de la dosis se excreta en orina en 24 horas, y el aclaramiento renal es del 87% del total administrado, lo que indica que sólo una pequeña proporción del fármaco que ingresa en el organismo es incorporado al hueso. El fármaco no absorbido se elimina inalterado por las heces. No hay datos que indiquen que risedronato sufre metabolismo sistémico (Dunn y Goa, 2001; Ficha técnica del producto).

2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores

Un estudio reciente abierto y comparativo en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico frente a sujetos normales de sexo y edad similares, indica

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que los comprimidos comercializados de risedronato ovalados y con cubierta pelicular presentan un rápido tránsito esofágico medio (4.4 vs 3.1 segundos) y un tiempo medio de desintegración gástrica (21.8 vs 19.2 min) y tiempo medio de vaciamiento gástrico (15.9 vs 15.0 min) que no difieren entre los grupos (Perkins y cols, 2001).

Tanto el aclaramiento renal como el volumen de distribución (Vd) de risedronato son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina. Un estudio realizado en 21 hombres y mujeres adultos con diferentes grados de aclaramiento de creatinina mostró que si éste variaba de 7.2 a 1.2 L/h, el aclaramiento del fármaco era un 64% menor. A pesar de ello los autores indican que probablemente sólo sea necesario ajustar la dosis de risedronato de modo sistemático en pacientes con insuficiencia renal severa, y que por lo general no será necesario ajustar la dosis del fármaco en la mayoría de pacientes con insuficiencia renal leve-moderada (Mitchell y cols 2000b).

B) Eficacia

B.1. – Tratamiento de la Osteoporosis postmenopáusica B.1.1.- Eficacia frente a placebo

Se han publicado en forma completa los resultados de seis ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego que evalúan el efecto de risedronato sobre el hueso en mujeres postmenopáusicas comparado frente a placebo. Dos de ellos son ensayos en fase II (Clemmesen y cols, 1997; Mortensen y cols, 1998) y cuatro en fase III (Harris y cols, 1999; Fogelman y cols, 2000; Reginster y cols, 2000; Mc Clung y cols, 2001). Otros dos estudios se han notificado en forma de comunicaciones a congresos (Mc Clung y cols, 1997; Ebeling y cols, 1999).

Pacientes

En esos seis ensayos clínicos se incluyeron un total de 13799 mujeres postmenopáusicas, cuyas características se exponen en la tabla 1. Como se indica también en la tabla, las dosis de risedronato evaluadas fueron de 2.5 a 5 mg/día durante 2 a 3 años; en los ensayos en fase II también se administró el fármaco a

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algunas mujeres en ciclos de dos semanas cada cuatro-doce semanas. Por lo general se asoció 1 g/día de calcio al tratamiento con risedronato o placebo y, si los niveles séricos de 25-oh-colecalciferol eran < 40 nmol, se administró calciferol o colecalciferol. En los dos estudios VERT (Harris, 1999; Reginster, 2000), el brazo de tratamiento con risedronato 2.5 mg/d se eliminó tras un año de estudio, debido a que los datos observados de mayor eficacia sin mayor toxicidad en el grupo tratado con dosis de 5 mg/d indicaban que la pauta de 2.5 mg/d no era la más adecuada.

En los dos estudios VERT (Harris, 1999; Reginster, 2000) se incluyeron pacientes con menopausia de al menos cinco años, menos de 84 años de edad, y que además habían sufrido un mínimo de dos fracturas vertebrales o, en el estudio de Harris (1999), una fractura vertebral y baja densidad de masa ósea (DMO) como alternativa. El estudio de McClung (2001) se realizó en mujeres ancianas, estratificadas en dos grupos: en el gupo I se incluyeron 5445 mujeres de 70-79 años, con osteoporosis y con al menos un factor clínico de riesgo de sufrir fractura de cadera; en el grupo II, 3886 mujeres con al menos un factor clínico de riesgo de sufrir fractura de cadera o DMO del cuello femoral baja y una longitud de cuello del fémur > 11.1 cm. En los otros tres estudios se incluyeron mujeres con menopausia reciente y DMO basal normal (estratificadas según la ingesta diaria de calcio; Mortensen, 1998), o con menopausia de al menos un año y además 1-4 fracturas preexistentes (Clemmesen, 1999) o DMO baja (Fogelman 2000).

Variables de eficacia

La variable principal de eficacia fue diferente en los distintos estudios. En tres de ellos la variable principal fue la medida del cambio de densidad mineral ósea (DMO) en la espina lumbar al final del tratamiento respecto a la situación basal (Clemmesen 1997; Mortensen 1998; Fogelman, 2000). En otros dos, la variable principal fue la incidencia de fracturas vertebrales (Harris, 1999; Reginster, 2000). Y en el estudio de McClung (2001), fue la incidencia de fracturas de cadera.

Como variables secundarias de estos estudios se compararon los cambios de DMO del cuello o del trocanter del fémur, o, en los casos en que no constituía la variable primaria, la incidencia de fracturas óseas (vertebrales o no vertebrales) o cambios de DMO lumbar.

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Tabla 1. Ensayos clínicos publicados aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (PB) de risedronato (RIS) en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica: tratamiento y características basales de la población estudiada.

Ensayo y año de publicación Clemmesen, 1997 Mortensen, 1998 Harris, 1999 Fogelman, 2000 Reginster, 2000 McClung, 2001

Fase del ensayo II II III III III III

Nºpacientes inicial 132 111 2458 541 1226 9331

Duración tto. (años) 2 2 3 2 3 3

Nº final (%) 73% 56% 57% 79% 71% 64%

Edad (media años) 68 51 69 65 71 78

Años menopausia (media años) 20 3 24 18 24 32

Densidad ósea basal Baja Normal Baja Baja Baja Baja

osteoporosis No Si Si

Fracturas vertebrales (media) 1-4 No >1 (2.5) >2 (4)

Pauta de tratamiento con Risedronato A: 2.5mg/d B: 2.5 mg/d, 2sem/12sem A: 5 mg/d B: 5 mg/d, 2 sem/4 sem A: 2.5 mg/d B: 5 mg/d A: 2.5 mg/d B: 5 mg/d A:2.5 mg/d B: 5 mg/d A: 2.5 mg/d B: 5 mg/d

Otros tratamientos Calcio: 1 g/d Calcio:1 g/d Calciferol

Calcio:1 g/d Calcio:1g/d Calciferol

Calcio:1 g/d Calciferol

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Magnitud del efecto

La eficacia de risedronato en los seis ensayos clínicos publicados en formato completo se expone de modo resumido en la tabla 2.

Estudios en fase II: Un estudio publicado por McClung y cols. en forma de comunicación a un congreso en 1997 indicaba que en mujeres postmenopáusicas con DMO lumbar baja el efecto de 2.5 y 5 mg de risedronato era mayor a dosis más altas, y ambas superiores a placebo. Los estudios posteriores (Clemmesen, 1997; Mortensen, 1998) indicaban que probablemente la dosis de 2.5 mg/d en forma continua de risedronato puede ser subóptima, ya que no existen diferencias significativas al cabo de dos años en la DMO lumbar en las pacientes tratadas con risedronato y las tratadas con placebo, pero que la dosis de 5 mg/d en forma continua es significativamente más eficaz que placebo en la producción de cambios en la DMO lumbar (aumento de 1.4% respecto a la basal, vs disminución de 4.3% con placebo, p<0.05).

En estos dos ensayos también se evaluó la eficacia de pautas de administración cíclica de risedronato: estas pautas no mostraron capacidad para producir aumento de DMO lumbar. La justificación para ensayar estas pautas fue que los primeros bifosfonatos, como etidronato, afectaban negativamente la mineralización ósea, por lo que se administraban en ciclos de tratamiento, y no en pautas continuadas (Dunn y Goa, 2001). Sin embargo, recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego en el que se trató a 1456 mujeres postmenopáusicas con tres pautas diferentes de dosificación de risedronato: una dosis diaria de 5 mg (N=480), una dosis semanal de 35 mg (N=485) y una dosis semanal de 50 mg (N=491) durante 12 meses. Tras 12 meses de tratamiento el porcentaje medio de cambio de la densidad de masa ósea en columna lumbar respecto del valor basal fue de un 4, 3,9 y 4,2% en cada uno de los grupos estudiado. No se observaron diferencias entre los grupos en la tasa de abandonos ni en la incidencia de efectos adversos. El número de fracturas vertebrales fue muy pequeño en los tres grupos (6, 5 y 2 casos en los grupos tratados con 5 mg/día, 35 mg/s y 50 mg/s, respectivamente) para evaluar posibles diferencias (Brown y cols, 2002). Estos datos son sugestivos de la

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equivalencia de la administración de una dosis semanal de 35 o 50 mg de risedronato con la administración diaria de 5 mg en el incremento de la densidad de masa ósea. Sin embargo, es necesario disponer de mas información para poder afirmar que dicha equivalencia también ocurre en la prevención de fracturas.

Como se ha señalado antes, hasta la fecha se han publicado en extensión cuatro ensayos clínicos en fase III. Los efectos de risedronato sobre los distintos objetivos que antes se han señalado, han sido los siguientes (ver tabla 2):

a) Efecto sobre la incidencia de fracturas vertebrales. Sólo los estudios VERT

(Harris, 1999; Reginster, 2000) evalúan este efecto como objetivo primario. En ambos estudios risedronato 5 mg/d muestra una eficacia que es superior

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15 Tabla 2. Efecto de risedronato sobre la densidad mineral ósea (DMO) y fracturas óseas según los ensayos clínicos publicados aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (PB) de risedronato (RIS) en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis postmenopáusica. Pautas de tratamiento con RIS: ver tabla 1. Negrita: datos del objetivo principal (variable primaria). Ensayo y año de publicación Clemmesen, 1997 a Mortensen, 1998 b Harris, 1999 c Fogelman, 2000 c Reginster, 2000 c McClung, 2001 c % pacientes con nuevas fracturas a)Vertebrales: - Risedronato 32 3 9 9 15 - Placebo 45 0 14 14 26 b)No vertebral / Cadera: - Risedronato 15 4 4 6 9 1,9(sólo cadera) - Placebo 9 8 6 10 13 3,2 (sólo cadera) Cambios DMO (% respecto a la basal) a) espina lumbar - RIS A - RIS B - PB b) fémur (cuello) - RIS A - RIS B - PB c) fémur (trocanter) - RIS A - RIS B - PB ? 1.2 ? 1.7 ? 0.6 ? 1.4 * ? 1.6 * ?4.3 ?2.6* ?0.5 ? 2.8 (datos 1 año) ?5.4* ?1.1 ?1.6* ? 1.2 ?3.3* ?0.7 ?1.4 ?4.1* 0.0 ? 1.3* ?1.7 ?2.7* (datos 1 año) ? 5.5* ?7.2* ?1.3 ? 0.8* ? 2.1* ?* (SDN) ?(SDN) ? 2.1* ? 3.4* ? 3.8* ? 4.8* a

risedronato 2,5 mg/d o 2,5 mg/d. 2 sem/12 sem. b risedronato 5 mg/d o 5 mg/d. 2 sem/4 sem. c risedronato 2,5 mg/d o 5 mg/d. RIS A , RIS B – pauta de risedronato (ver pauta de tratamiento Tabla 1). * p < 0,05 comparado con placebo. SDN – sin datos numéricos.

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a placebo en términos estadísticamente significativos, referida al % de pacientes con nuevas fracturas vertebrales durante los tres años de tratamiento. La dosis de 2.5 mg sólo se evaluó durante un año, y su administración se suspendió a partir de ese momento. Las fracturas vertebrales nuevas se identificaron mediante la detección radiológica de una disminución de al menos un 15% en la altura vertebral anterior, posterior o media, en una vértebra que era normal al comienzo del estudio. En ambos estudios ya al final del primer año la reducción en el riesgo de fracturas vertebrales fue significativamente menor que con placebo (65% en el estudio de Harris y 61% en el de Register), y se mantuvo la reducción significativa al final de los tres años (41% y 49% respectivamente (Harris, 1999; Reginster, 2000). El estudio de Fogelman también evaluó esta variable como objetivo secundario, pero las diferencias encontradas no fueron significativas, quizás debido al número menor de pacientes evaluados en este estudio (Fogelman, 2000). Aunque varios análisis posteriores elaborados sobre la base de los datos acumulados de 3 y 4 ensayos distintos, indican que en mujeres con baja DMO lumbar y sin fracturas previas risedronato reduce en un 70% en las pacientes con una edad media de 64 años y en un 80% en las pacientes con una edad media de 76 años el riesgo de una primera fractura respecto a placebo, este dato no puede tomarse con total seguridad dado que los estudios utilizados para el análisis son metodológicamente muy diversos y que este objetivo no era el principal en algunos de los ensayos (Hooper y col, 2000; Heaney y cols, 2002).

b) Efecto sobre la DMO. En el estudio de Fogelman se muestra que risedronato (5mg/d) aumenta la DMO de modo significativamente superior a placebo en un 4.1% (p<0.001; Fogelman, 2000). Este aumento es similar en mujeres con > 5 años que en mujeres con < 5 años de menopausia ( incremento de 4% y 4.2% respectivamente; efecto de placebo: reducción de 0.4% y 2.4% respectivamente).

En los estudios VERT, que no tenían como objetivo primario la valoración de DMO, risedronato 5 mg/d también fue consistentemente más eficaz que placebo en el incremento de DMO lumbar (5.9% superior a placebo).

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c) Efecto sobre el riesgo de fractura de cadera en mujeres de edad avanzada. Se han publicado los resultados del estudio de McClung, en el que se muestra que en el grupo de mujeres de 70-79 años (con osteoporosis confirmada), la administración de risedronato (2.5mg/d ó 5 mg/d durante 3 años) se asocia con una incidencia de fracturas de cadera del 1.9%, frente a una incidencia del 3.2% en las mujeres tratadas con placebo (riesgo relativo con risedronato 0.6; p=0.009. McClung, 2001). Parece que este riesgo disminuye más si se analiza el subgrupo de mujeres con al menos una fractura vertebral al inicio del estudio, y que la disminución del riesgo no es estadísticamente significativa en el subgrupo de mujeres sin fracturas vertebrales.

En el grupo de mujeres mayores de 80 años, el 4.2% de las que tomaron risedronato presentaron fractura de cadera, frente al 5.1% de las que tomaron placebo, lo que implica que no existe diferencia significativa de riesgo entre ambos subgrupos. Agrupando todas las mujeres participantes en el ensayo, independientemente de su edad, la incidencia de fracturas fue del 2.8% entre las que fueron tratadas con risedronato, y del 3.9% entre las que recibieron placebo (riesgo relativo con risedronato: 0.7; p=0.02. McClung 2001).

d) Prevención de la pérdida de DMO. El informe publicado en forma de comunicación a un congreso del estudio de Ebeling, concluye que la administración de risedronato 5 mg/d a mujeres con menopausia reciente incrementa la DMO lumbar y femoral respecto a la situación basal y al grupo tratado con placebo (Ebeling, 1999).

Eficacia de la asociación de risedronato con Terapia Hormonal Sustitutiva

Se ha realizado un ensayo clínico de 1 año de duración, aleatorizado y doble ciego en mujeres postmenopáusicas (que lo eran por término medio 14 años) tratadas con Terapia Hormonal Sustitutiva (estrógenos equinos conjugados 0,625 mg), calcio, calciferol si se precisaba y medroxiprogesterona si su útero estaba intacto. En este estudio se comparó el efecto sobre la DMO lumbar, femoral y radial de la administración de risedronato 5 mg/d frente a placebo. A

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los 12 meses se observó un significativo incremento en los valores de DMO en columna lumbar en los dos grupos estudiados (estrógenos-placebo: 4.6%; estrógenos-risedronato: 5.2%); la diferencia entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa. Los dos tratamientos produjeron un aumento significativo a los 12 meses de la DMO en el cuello femoral (1.8% y 2.7%, respectivamente), trocanter femoral (3.2% y 3.7%), radio distal (1.7% y 1.6%), y radio medio (0.4% y 0.7%). Las diferencias entre grupos fueron estadísticamente significativas en el cuello femoral y el radio medio. (Harris y cols, 2001)

B.1.2.- Ensayos clínicos comparativos con otros fármacos usados en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica:

No se han realizado.

B.2.- Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget (EP) B.2.1.- Eficacia en estudios no controlados

Cuatro de los cinco ensayos clínicos llevados a cabo para evaluar la eficacia de risedronato en la EP son estudios no controlados (Hosking 1998; Singer, 1998; Siris, 1998; Brown, 1999), por lo que la evidencia clínica que aportan los resultados de estos estudios es de bajo nivel, más aún cuando en dos de los cuatro (Singer, 1998; Brown, 1999) el número de pacientes estudiados fue escaso (13-20 pacientes). No obstante, los comentaremos a continuación dado que la información que ofrecen puede ser de alguna utilidad y se han publicado en forma de artículos

completos.

Pacientes

En los tres primeros de estos cuatro estudios se han reclutado 193 pacientes,

122 varones y 73 mujeres con EP moderada-severa, definida por unos niveles

basales de fosfatasa alcalina sérica (FA) cuyo valor es al menos 3 veces el límite superior del rango de normalidad para los centros participantes (17 veces en el estudio de Singer, 1998), junto con hallazgos considerados relevantes en la historia clínica y en las exploraciones radiológicas. Los pacientes recibieron 30 mg de

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risedronato una vez al día durante 56-84 días, con un seguimiento durante 112 días más. Éste tratamiento se repite en aquellos pacientes cuyos niveles de FA no se normalizan o aumentan de nuevo al menos un 25% desde el valor mínimo alcanzado tras instaurar el primer ciclo de tratamiento. El cuarto estudio (Brown 1999) se diseñó para comparar 3 dosis de risedronato (10, 20 ó 30 mg/día), administradas junto con suplemento de calcio (para recibir al menos 700 mg/día) durante 28 días a 62 pacientes (20, 21 y 21 pacientes respectivamente) de 18 a 75 años de edad y con FA basal de al menos 3 veces el límite superior de la normalidad, a los que se realiza un seguimiento de hasta 85 días en total.

Variables de eficacia

En todos los ensayos clínicos de eficacia de risedronato en la EP el objetivo primario ha sido la medida del porcentaje de cambio de la FA sobre la basal, como medida indirecta de remodelado óseo. En los tres ensayos clínicos a dosis fija, también se evaluó como medida del objetivo primario el porcentaje de cambio del cociente hidroxiprolina /creatinina (OHP/C) en orina sobre la basal. No se realizaron medidas directas del remodelado óseo. Una medida secundaria de eficacia fue la evaluación del dolor debido a la EP.

Magnitud del efecto

En la tabla 3 se resumen los resultados obtenidos en los ensayos no controlados realizados con una dosis fija de 30 mg/día.

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20 Tabla 3. - Respuesta al tratamiento con 30 mg/día de risedronato en los marcadores de remodelado óseo en pacientes con EP. * = cambios estadísticamente significativos respecto a los valores basales.

Referencia Hosking 1998 Siris 1998 Singer 1998

Pacientes Nº Edad (media) Sexo (v/m) FA basal media(UI/L) 20 74 12/8 1696 162 68 102/60 801 13 8/5 4743 ↓ media FA (%), día 196 ciclo 1º ciclo 2º 80 86 66 69 77 87

↓ media OHP/C (%) día 196 ciclo 1º ciclo 2º 86 101 50 67 64 79

% pacientes con ↓ FA> 50% 100 90

B.2.2.- Ensayos clínicos comparativos con otros fármacos usados en el tratamiento de la EP:

En un ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego se incluyó a 123 pacientes con enfermedad de Paget que recibieron 30 mg/d de risedronato durante 2 meses (62 pacientes) o 400 mg/d de etidronato durante 6 meses (61 pacientes). La concentración sérica de fosfatasa alcalina se normalizó en el mes 12 del estudio en el 73% de los pacientes tratados con risedronato frente a un 15% entre los tratados con etidronato (P <0.001). El tiempo medio hasta la normalización de las cifras de fosfatasa alcalina fue de 91 días en los pacientes tratados con risedronato y más de 360 días en los pacientes tratados con etidronato (P <0.001); el porcentaje de recaídas fue del 3% con el risedronato y del 15% con el etidronato (P <0.05). En el mes 18, el 53% de los tratados con risedronato y el 14% de los tratados con etidronato permanecían en remisión bioquímica. La deoxipiridinolina urinaria se normalizó en el 87% de los pacientes tratados con risedronato y en el 57% de los que recibieron etidronato (P <0.01). Las reducciones en el dolor fueron

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estadísticamente significativas en el grupo del risedronato, pero no en el grupo del etidronato. Se toleraron bien los dos tratamientos (Miller y cols, 1999).

B.3.- Prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por corticosteroides B.2.1.- Eficacia en estudios controlados

Un total de 3 estudios han evaluado la eficacia de risedronato en la osteoporosis inducida por corticosteroides. Recientemente se ha publicado un análisis conjunto de estos estudios (Wallach y cols, 2000).

Cohen y colaboradores (1999) publicaron los resultados de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, paralelo, doble ciego y controlado con placebo en el que se estudió el efecto de administrar durante 12 meses risedronato a pacientes tratados con corticosteroides (dosis media diaria de prednisona o equivalente de 7,5 mg). Se excluyó a las pacientes premenopáusicas y a las que tomaran algún fármaco que afectara el metabolismo óseo durante el año previo al estudio (bifosfonatos, vitamina D o estrógenos). Todos los pacientes recibieron calcio (500 mg/día) y opcionalmente vitamina D. Se estudió tres grupos de pacientes: los que recibieron tratamiento con risedronato 2,5 mg/día, con risedronato 5 mg/día y un tercer grupo tratado con pacebo. Se incluyó en el estudio a un total de 228 pacientes de los cuales 150 finalizaron los 12 meses de seguimiento (N=57 con placebo; N=31 con risedronato 2,5 mg y N=62 con risedronato 5 mg). A los 12 meses la densidad mineral ósea medida en vértebras lumbares no se había modificado significativamente respecto de la situación basal en los pacientes tratados con 2,5 mg/d de risedronato (-0,1 ± -0,7%) ni en los tratados con la dosis de 5 mg/d (0,6 ± -0,5%) y sí lo había hecho en el grupo tratado con placebo (-2,8 ± -0,5%; p<0,05). El resultado fue similar cuando se consideró la densidad mineral

ósea medida en cuello femoral (-0,4±-0,7% con risedronato 2,5 mg, 0,8±0,7% con

risedronato 5 mg y -3,1±0,7% con placebo; p<0,05) y con la densidad mineral ósea medida en trocanter (-0,2±-0,7% con risedronato 2,5 mg, 1,4±0,5% con risedronato

5 mg y -3,1±0,7% con placebo; p<0,05). Las fracturas vertebrales en el grupo

tratado con risedronato 5 mg/d se produjeron en un 5,7% de los pacientes frente a un 17,3% en los tratados con placebo aunque esta diferencia no resultó estadísticamente significativa debido al escaso tamaño muestral.

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Reid y colaboradores (2000) llevaron a cabo un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego en el que trataron a 290 pacientes (completaron el estudio 222) de ambos sexos que tomaban corticosteroides orales a dosis altas (dosis > 7,5 mg/d de prednisona o equivalente) con placebo, risedronato 2,5 mg/d o risedronato 5 mg/d durante 12 meses. La dosis de risedronato de 5 mg/d incrementó significativamente la densidad mineral ósea a los 12 meses en un 2,9% en columna lumbar, en un 1,8% en cuello femoral y en un 2,4% en trocanter, mientras que no hubo cambios significativos en los tratados con placebo. Tras agrupar los datos de los pacientes tratados con las dos dosis de risedronato se aprecia una reducción en la incidencia de fracturas vertebrales (incidencia del 5%), que resultó estadísticamente diferente de la observada con placebo (incidencia del 15%; P=0,042).

En un tercer estudio se estudió durante 97 semanas, seguidas de un período de 48 semanas sin tratamiento, a 120 mujeres postmenopáusicas con artritis reumatoide en tratamiento con >2,5 mg/d de prednisona o equivalente (Eastell y cols, 2000). Los pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres posibles brazos de tratamiento (40 pacientes en cada grupo): placebo, risedronato 2,5 mg/d o risedronato cíclico (15 mg/d durante 2 semanas continuando con placebo durante 10 semanas). Seis pacientes abandonaron el estudio en el grupo placebo, 6 en el grupo tratado con risedronato 2,5 mg/d y 9 en el que recibió risedronato cíclico. A las 97 semanas la densidad mineral ósea se mantuvo en columna lumbar (+1,4%) y trocanter (+0,4%) en los pacientes tratados con risedronato 2,5 mg/d y disminuyó significativamente en los tratados con placebo (-1,6% en columna lumbar; p=0,03; y –4,0% en trocanter, p<0,005). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos a nivel del cuello femoral. El único lugar que mostró diferencias significativas entre risedronato cíclico y placebo fue el trocanter (P=0,008). La frecuencia de fracturas vertebrales fue mayor en el grupo de risedronato 2,5 mg/d (23%) que en el de placebo (9%) y en el de risedronato cíclico (7%), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Tras las 47 semanas del período de seguimiento tras finalizar el tratamiento desaparecieron las diferencias entre los grupos.

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23 C) Seguridad

C.1.- Descripción

Mutagénesis, alteración de la fertilidad, efectos sobre la gestación y la lactancia Risedronato no ha mostrado potencial genotóxico en diferentes ensayos in vitro y en animales. Los estudios actuales de genotoxicidad y carcinogénesis no mostraron ningún riesgo específico para humanos (Ficha Técnica del Producto).

En ratas hembra tratadas con dosis orales de 16 mg/kg/día (unas 5 veces la dosis de 30 mg/día en humanos basándose en el área de superficie corporal) se inhibió la ovulación y con dosis menores, de entre 7 y 16 mg/kg/día, disminuyó la tasa de implantación embrionaria. En ratas macho se apreció la aparición de atrofia e inflamación epididimaria y testicular a dosis de 40 mg/kg/día. También se apreció atrofia testicular tras 13 semanas de tratamiento con una dosis de 16 mg/kg/día. Todos estos efectos aumentaron con el incremento de dosis y de tiempo de exposición. El fármaco se ha clasificado por la FDA en la categoría C respecto a su uso durante la gestación. En ratas tratadas durante la gestación a dosis de 7,1 mg/kg/día. Se observó un aumento estadísticamente significativo del número de fetos con una osificación incompleta de la columna vertebral o del cráneo. Igualmente se observó una baja incidencia de fetos con paladar hendido en ratas tratadas con dosis orales >3,2 mg/kg/día. Esta misma dosis ha ocasionado casos de hipocalcemia periparto y mortalidad durante el parto en ratas preñadas, un efecto visto con todos los bifosfonatos. La relevancia y extrapolación de estos datos a humanos no se conoce. No se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas por lo que no se recomienda su uso en esta población (FDA, 2000).

Risedronato se ha detectado en sangre de ratas lactantes cuyas madres habían recibido el fármaco indicando paso del fármaco a leche materna. Se desconoce si risedronato se excreta en la leche humana y no se han realizado estudios en mujeres lactantes. (FDA, 2000).

Eventos adversos

En conjunto, se han tratado con risedronato (la mayoría con una dosis de 5 mg), en ensayos clínicos en fase II-III, a 5700 pacientes con osteoporosis

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postmenopáusica o inducida por glucocorticoides. La frecuencia global de eventos adversos en estos estudios fue similar a la observada con placebo (FDA, 2000). La incidencia de eventos adversos severos en los pacientes tratados con placebo fue del 24,9% y en los tratados con risedronato 5 mg fue del 26,3%. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento por los eventos adversos en el conjunto de estudios fue del 14,4% y del 13,5% para placebo y risedronato 5 mg, respectivamente. En la tabla 4 se indican los Eventos adversos descritos, independientemente de su relación causal con el tratamiento, con una frecuencia superior al 2% en los pacientes con osteoporosis postmenopáusica o inducida por glucocorticoides tratados con risedronato o placebo en ensayos clínicos en fase III.

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25 Tabla 4: Eventos adversos descritos, independientemente de su relación causal con el tratamiento, con una frecuencia superior al 2% en los pacientes con osteoporosis postmenopáusica o inducida por glucocorticoides tratados con risedronato o placebo en ensayos clínicos en fase III.

Eventos adversos Placebo (%) (N=1914) Risedronato 5 mg (%) (N=1916) Infección Dolor de espalda Dolor Dolor abdominal Dolor de cuello Astenia Dolor torácico Neoplasias Hernias 29,7 23,6 13,1 9,4 4,5 4,3 4,9 3,0 2,5 29,9 26,1 13,5 11,5 5,3 5,1 5,0 3,3 2,9 Hipertensión arterial Enfermedad cardiovascular Angina de pecho 9,0 1,7 2,4 10,0 2,5 2,5 Náuseas Diarrea Flatulencia Gastritis Enfermedad gastrointestinal Enfermedad rectal Enfermedad dental 10,7 9,6 4,2 2,3 2,1 1,9 2,0 10,9 10,6 4,8 2,5 2,3 2,2 2,1 Equimosis Anemia 4,0 1,9 4,3 2,4 Artralgia Enfermedad articular Mialgia Dolor óseo Enfermedad ósea Calambres en piernas Bursitis Enfermedad tendinosa 21,1 5,4 6,3 4,3 3,2 2,6 2,9 2,5 23,7 6,8 6,6 4,6 4,0 3,5 3,0 3,0 Depresión Mareo Insomnio Ansiedad Neuralgia Vértigo Hipertonía Parestesia 6,2 5,4 4,5 3,0 3,5 3,2 2,1 1,8 6,8 6,4 4,7 4,3 3,8 3,3 2,2 2,1 Faringitis Rinitis Disnea Neumonía 5,0 5,0 3,2 2,6 5,6 5,7 3,8 3,1 Rash cutáneo Prurito Carcinoma cutáneo 7,2 2,2 1,8 7,7 3,0 2,0 Cataratas Conjuntivitis Otitis media 5,4 2,8 2,4 5,9 3,1 2,5 Infección urinaria Cistitis 9,7 3,5 10,9 4,1

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A continuación se indican las reacciones adversas que aparecieron con una frecuencia superior al 1% y que fueron consideradas posible o probablemente relacionadas con el tratamiento con risedronato en pacientes con enfermedad de Paget tratados con una dosis de 30 mg/día durante 2 meses:

Tabla 5: Reacciones adversas que aparecieron con una frecuencia superior al 1% y que fueron consideradas posible o probablemente relacionadas con el tratamiento con risedronato en pacientes con enfermedad de Paget tratados con una dosis de 30 mg/día durante 2 meses.

Sistema Reacciones adversas (%)

síndrome gripal 1.6 neoplasia 1.6 dolor torácico 1.6 Sistema digestivo Dolor abdominal 6.6

Diarrea 13.1 náusea 8.2 estreñimiento 3.3 colitis 1.3 Alteraciones metabólicas y Nutricionales edema periférico 1.6 hipocalcemia 1.6 pérdida de peso 1.6 Sistema Osteoarticular artralgia 9.8 calambres en las piernas 1.6 miastenia 1.6 dolor óseo 1.6 Sistema nervioso mareos 1.6 Sistema respiratorio apnea 1.6 bronquitis 1.6 Piel y órganos anejos erupción cutánea 1.6 Organos de los sentidos ambliopía 1.6 lesión córnea 1.6 sequedad ocular 1.6 Tinnitus 1.6 Sistema urogenital Nicturia 1.6 Modificada de la Ficha Técnica del producto

En estudios clínicos en pacientes con enfermedad de Paget, que recibían 30 mg diarios de risedronato se observó iritis ocasionalmente. La iritis relacionada con el medicamento no se ha observado en los estudios clínicos de osteoporosis (Ficha técnica del producto).

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Respecto a modificaciones en las pruebas de laboratorio se ha observado en algunos pacientes una disminución leve, asintomática, pasajera y precoz de los niveles de fosfato y calcio en suero. Raramente se han comunicado pruebas anormales de función hepática.

Uno de los eventos adversos más importantes con los bifosfonatos como grupo es su seguridad gastrointestinal. En la mayoría de ensayos clínicos risedronato fue bien tolerado con una incidencia de efectos adversos similar a placebo (Graham, 2002). Un paciente con enfermedad de Paget y tomando una dosis de risedronato de 30 mg desarrolló una esofagitis erosiva leve que no obligó a suspender el tratamiento. Se ha publicado en forma de comunicación a un congreso un análisis de la tolerabilidad de risedronato en 15000 pacientes (la mayoría mujeres postmenopáusicas) en el que se concluía que la incidencia de eventos gastrointestinales altos no difería de la observada con placebo, incluso en subpoblaciones de pacientes con enfermedad gastrointestinal alta previa o consumo de AINES (Graham, 2002). En la mayoría de ensayos clínicos se realizó evaluaciones endoscópicas a los pacientes que presentaron cualquier tipo de evento adverso gastrointestinal moderado-severo no encontrándose diferencias en los diagnósticos ni en la frecuencia de los mismos entre los pacientes tratados con risedronato y con placebo (FDA, 2000).

Se han publicado los resultados de un ensayo clínico, multicéntrico y aleatorizado en el que se estudió la incidencia de úlcera gástrica en 515 mujeres postmenopáusicas sanas tratadas con 5 mg de risedronato (n=255) o 10 mg de alendronato (n=260) durante 2 semanas (Lanza y cols, 2000(a)). A todas las mujeres se les realizó endoscopias por un evaluador ciego al tratamiento antes de empezar el tratamiento y tras 8 y 15 días de tratamiento. Se observó durante el tratamiento, úlceras gástricas en 9 de 221 mujeres evaluables en el grupo de risedronato (4,1%) y en 30 de 227 en el grupo de mujeres tratadas con alendronato (13,2%; p<0,001). Se observaron úlceras esofágicas en 3 de las pacientes tratadas con alendronato frente a ninguna de las tratadas con risedronato (Lanza y cols, 2000(a)). En un segundo estudio similar, publicado en forma de comunicación a un congreso, se diagnosticó la aparición de úlceras gástricas en 18 de 300 mujeres postmenopáusicas tratadas con risedronato 5 mg (6,0%) (Graham, 2002).

En otro ensayo clínico, multicéntrico y aleatorizado, se estudió la incidencia de erosiones y úlceras gástricas y esofágicas en 235 pacientes con una endoscopia

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basal normal y tratados con 30 mg/día de risedronato (n=89) o 40 mg/día de alendronato (n=90) durante 28 días o placebo con aspirina 650 mg/8 horas durante 7 días (n=20) (Lanza y cols, 2000(b)). El día 29 del estudio se repitió la endoscopia. Las úlceras o erosiones gástricas aparecieron en el 3% de los pacientes tratados con risedronato o alendronato frente al 60% de los tratados con aspirina (Lanza y cols, 2000(b)). En ninguno de estos estudios se encontró una asociación clara entre los hallazgos endoscópicos y los eventos adversos clínicamente significativos para los pacientes.

C.2.- Contraindicaciones y precauciones Contraindicaciones

- Hipersensibilidad conocida a risedronato sódico o a cualquiera de sus

excipientes.

- Hipocalcemia

- Embarazo y lactancia

- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Precauciones

- Los alimentos, líquidos (que no sean agua corriente) y los medicamentos que

contengan cationes polivalentes (tales como calcio, magnesio, hierro y aluminio) pueden interferir en la absorción de risedronato y no deben tomarse al mismo tiempo. Por lo tanto, risedronato debe tomarse bien al menos 30 minutos antes de la primera ingesta del día de alimentos o líquidos o al menos 2 horas desde la ingesta de cualquier alimento o líquido en cualquier otro momento del día.

- Debido a la asociación entre algunos bifosfonatos con esofagitis y úlceras

esofágicas se debe recomendar a todo paciente que tome este tipo de fármacos que presten especial atención a la posología y forma de administración. En los pacientes con antecedentes de trastornos esofágicos, con retraso en el tránsito o vaciado, o en aquellos que no puedan permanecer en posición erguida durante al menos 30 minutos tras la toma del comprimido, el risedronato debe utilizarse con especial precaución debido a que la experiencia clínica en estos pacientes es limitada.

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- La hipocalcemia debe ser tratada antes de iniciar cualquier tratamiento con

risedronato. Otros problemas del metabolismo óseo y mineral (por ejemplo disfunción paratiroidea, hipovitaminosis D) deben tratarse al iniciar la terapia con risedronato.

C.3.- Interacciones

No se han publicado estudios específicos de interacción con risedronato. La ingesta concomitante de medicamentos que contengan cationes polivalentes (tales como calcio, magnesio, hierro y aluminio) podría interferir en la absorción de risedronato.

Risedronato no se metaboliza de forma sistémica, no induce las enzimas del citocromo P450 y se fija poco a las proteínas (Ficha Técnica del Producto), lo que le convierte en teoría en un fármaco con capacidad reducida de interactuar.

D) Pauta terapéutica e indicaciones

Risedronato está indicado en el tratamiento de (Ficha Técnica del Producto):

- Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica establecida: para la reducción

del riesgo de fracturas vertebrales. Prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo aumentado de osteoporosis.

- Para mantener o aumentar la masa ósea en mujeres postmenopáusicas

sometidas a un tratamiento sistémico prolongado (más de tres meses)con dosis de corticoides ≤ 7,5 mg/día de prednisona o equivalente.

El comprimido de risedronato debe tragarse entero, sin masticarse y sin permitir que se deshaga en la boca. Para facilitar el paso del comprimido al estómago el comprimido debe tomarse estando en posición erguida con un vaso de agua corriente (> 120 ml). Los pacientes no deben tumbarse al menos durante 30 minutos después de haber tomado el comprimido.

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Deberá considerarse la administración de suplementos de calcio y vitamina D si la ingesta en la dieta no es suficiente.

- Niños y adolescentes – No se dispone de información acerca de la eficacia y

seguridad de risedronato en niños y adolescentes por lo que no debe usarse en estas poblaciones de pacientes.

- Ancianos - No se requiere ajuste de dosis especial en pacientes ancianos.

- Insuficiencia renal o hepática – Risedronato está contraindicado en insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml) (Ficha Técnica del Producto). No se han realizado estudios de risedronato en pacientes con insuficiencia hepática.

E) Farmacoeconomía

Estudios de Farmacoeconomía

En el momento actual no se dispone de estudios farmacoeconómicos prospectivos que comparen risedronato con otros fármacos y estrategias terapéuticas de la osteoporosis y sus consecuencias. Se ha publicado recientemente los resultados de un estudio de modelización usando los datos de eficacia de risedronato obtenidos en los ensayos clínicos aleatorizados realizados con este fármaco (Iglesias y cols, 2002). En este estudio se consideró una cohorte de 1000 mujeres de 75 años de edad con un riesgo alto de sufrir fractura de cadera y que son tratadas durante 3 años con risedronato y se modelizó los costes y los beneficios estimados como años de vida ajustados por calidad (índice que combina mortalidad y calidad de vida y en el que los efectos de un tratamiento se expresan como años de vida ganados, ajustados a la calidad de vida durante esos años). El análisis a los 3 años concluyó que se producía un coste neto de 138000 libras esterlinas por cada 1000 mujeres tratadas (IC 95%: ahorro de 196000 a un coste extra de 477000 libras esterlinas) a cambio de un incremento neto en los años de vida ajustados por calidad de 16 por 1000 mujeres tratadas. La magnitud de este efecto no se ha comparado con el de otros bifosfonatos ni con otras estrategias terapéuticas.

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El coste diario de un tratamiento con los diferentes bifosfonatos existentes en la actualidad en el mercado español se muestra en la tabla 6.

Tabla 6: Coste diario de un tratamiento con diferentes bifosfonatos existentes en la actualidad en el mercado español. Se han incluido sólo fármacos que puedan administrarse por vía oral y tengan aprobada su uso en la indicación de osteoporosis.

Fármaco Presentación Coste diario (euros) Etidronato Difosfen 200 mg 30 compr.

Osteum 200 mg 30 compr.

2,37 2,49 Alendronato Fosamax 10 mg 28 compr. 1,44 Risedronato Actonel 5 mg 28 compr. Recub. 1,50

F) Conclusiones

Risedronato es un bifosfonato eficaz en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, la enfermedad de Paget y la osteoporosis inducida por corticoides con un buen perfil de seguridad. Falta información sobre su eficacia comparativa con otros bifosfonatos (sólo se ha comparado con etidronato en la enfermedad de Paget) y fármacos que se usan en el tratamiento de estas patologías.

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