11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/455

Texto completo

(1)

ESPA ˜NA

A61K 9/06

k

12

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

k

86 umero de solicitud europea: 91203442.8 k

86 Fecha de presentaci´on : 26.11.91 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 492 747 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 01.07.92

k

54 T´ıtulo: Preparaci´on farmac´eutica para aplicaci´on t´opica.

k

30 Prioridad: 26.11.90 DE 40 37 554 k

73 Titular/es: Roemmers S.A.I.C.F.

Carlos Calvo 2756 (1230) Buenos Aires, AR

k

45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:

01.05.96

k

72 Inventor/es: Vasquez, Carlos Eduardo M.

k

45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente:

01.05.96

k

74 Agente: Curell Su˜nol, Marcelino

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

2

084

095

(2)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION

La invenci´on se refiere a preparaciones farmac´euticas para aplicaci´on t´opica que est´an preferentemente

en forma de cremas o geles y que contienen como substancia activa la sal de L-lisina del ´acido

2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carbox´ılico de la f´ormula (I), designada a continuaci´on clonixinato de lisina.

I.

Las preparaciones farmac´euticas son ´utiles como analg´esicos t´opicos y agentes antiinflamatorios.

Por la literatura se conocen f´armacos para la administraci´on oral y rectal y disoluciones

inyecta-bles que contienen clonixinato de lisina como substancia activa, por ejemplo por los documentos DE-PS

2.253.134 y US-PS 3.973.027, y/o se hallan disponibles en el mercado. Estos f´armacos desarrollan una

buena actividad analg´esica y antiinflamatoria. Sin embargo, existen casos en los cuales no son adecuados

o aplicables. As´ı, cuando una persona sufre de dolor en una zona limitada del cuerpo, por ejemplo despu´es

de un golpe o choque o debido a un accidente menor, en el caso de contusiones, distorsiones, luxaciones

o artritis, artrosis, tenalgia, bursitis, mialgia y lesiones de deportes, una aplicaci´on t´opica localizada de

una substancia se considera de manera general como la forma m´as adecuada o el m´etodo m´as adecuado

de curaci´on. Es tambi´en importante no aplicar una substancia activa m´as fuerte o m´as d´ebilmente de

lo que es necesario para aliviar o eliminar el dolor o la inflamaci´on y evitar as´ı innecesarias reacciones

secundarias o habituaci´on a las substancias activas o dependencia de las mismas o la obtenci´on de s´olo un

ligero alivio. Finalmente, las formulaciones t´opicas tales como cremas o geles son menos peligrosas que

las tabletas, en particular para la automedicaci´on, posibilitada por los medicamentos libremente

adqui-ribles. As´ı, el poner a disposici´on medicamentos para la aplicaci´on t´opica que desarrollen una actividad

analg´esica y antiinflamatoria medias es un problema importante en terap´eutica.

Por la literatura son conocidas, de manera general, formulaciones t´opicas que contienen el agente

analg´esico/antiinflamatorio como substancias activas. Por ejemplo, los documentos NL-OS 8.100.917

(1982), CH-PS 651.474 (1985) y US-PS 4.407.824 (1983) se refieren a las sales de amina del diclofenac.

En el documento DE-OS 2.935.776 (1981) se nombran tambi´en varias sales org´anicas de medicamentos

antiinflamatorios que son adecuadas para la aplicaci´on t´opica.

Se ha hallado ahora que la sal de L-lisina del ´acido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]- 3-piridina

car-box´ılico es muy adecuada para la preparaci´on de composiciones para la aplicaci´on t´opica y que desarrolla

un muy buen efecto en tal aplicaci´on.

Por ello, el objeto de la invenci´on son preparaciones farmac´euticas para la aplicaci´on t´opica,

preferen-temente en forma de cremas o geles que, con respecto al peso, contienen como substancia activa de 1 a

10 % en peso de sal de L-lisina del ´acido 2-[(3- cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carbox´ılico y de 2 a 15

% en peso de emulsionantes farmac´euticamente aceptables, de 2 a 20 % en peso de emolientes o agentes

de reblandecido farmac´euticamente aceptables, de 0,01 a 2 % en peso de substancias de conservaci´on

far-mac´euticamente aceptables, y agua hasta constituir 100 % en peso. Eventualmente, estos agentes pueden

tambi´en contener de 0,2 a 5 % en peso de rubefacientes y, en el caso de cremas, de 3 a 18 % en peso de

lubricantes farmac´euticamente aceptables o, en el caso de geles, de 0,5 a 5 % en peso de modificadores

del valor de pH, ajust´andose siempre el agua acompa˜nante hasta constituir 100 % en peso.

Las preparaciones farmac´euticas seg´un la invenci´on se distinguen por las siguientes ventajas:

- acci´on local,

(3)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

- baja toxicidad en tejidos u ´organos no lesionados o no da˜nados.

Seg´un una realizaci´on preferida, las preparaciones farmac´euticas seg´un la invenci´on, para la aplicaci´on

t´opica, contienen de 3 a 7 % en peso de sal de L-lisina del ´acido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina

carbox´ılico como substancia activa, de 3 a 13 % en peso de emulsionantes farmac´euticamente aceptables,

de 3 a 10 % en peso de emolientes farmac´euticamente aceptables, de 0,02 a 0,1 % en peso de substancias

de conservaci´on farmac´euticamente aceptables y agua, como resto, hasta el 100 %. Eventualmente,

pue-den contener tambi´en de 0,5 a 2 % en peso de rubefacientes y, en el caso de cremas, de 8 a 12 % en peso

de lubricantes farmac´euticamente aceptables y, en el caso de geles, de 1 a 3 % en peso de modificadoras

del valor de pH, constituyendo siempre el agua acompa˜nante hasta un total de 100 %.

Ventajosamente, los emulsionantes se eligen del grupo formado por las siguientes substancias: mo-noestearato de glicerilo, momo-noestearato de glicerilo/estearato de polioxietileno, alcohol de

cetoestea-rilo/laurilsulfato de potasio (cera emulsionante) y carb´omero.

El agente de reblandecimiento o emoliente se elige preferentemente de entre propilenglicol, glicerol, sorbita y miristato de isopropilo.

Como agentes o substancia conservante han demostrado ser ´utiles el metilparab´en, el etilparab´en y el

propilparab´en.

Ventajosamente se utiliza el mentol como rubefaciente.

Como ya se ha mencionado, las preparaciones farmac´euticas seg´un la invenci´on se disponen

preferen-temente en la forma gal´enica de una crema o de un gel.

Si la preparaci´on farmac´eutica seg´un la invenci´on debe formularse como crema, se utiliza

ventajosa-mente como emulsionante alcohol de cetoestearilo/laurilsulfato (“cera emulsionante”) y los lubricantes se

eligen del grupo compuesto por aceite mineral, vaselina y ´acidos grasos.

Si las preparaciones farmac´euticas seg´un la invenci´on se formulan como gel, se utiliza ventajosamente

carb´omero como emulsionante y propilenglicol como agente de reblandecimiento, y los modificadores del

valor de pH o tampones se eligen del grupo formado por hidr´oxido de sodio, trietanolamina,

trimetila-mina, (tris(hidroximetil)aminometano) y lisina.

Tanto para las cremas como para los geles, el miristato de isopropilo es muy adecuado como agente de reblandecimiento o emoliente.

De los agentes de conservaci´on se prefieren el metilparab´en y el propilparab´en.

Seg´un la invenci´on, la sal de L-lisina del ´acido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3- piridina carbox´ılico

puede utilizarse para la preparaci´on de una composici´on farmac´eutica para la aplicaci´on t´opica a fin de

suprimir o por lo menos aliviar el dolor y/o las inflamaciones en las personas y los animales.

Los siguientes ejemplos sirven para una explicaci´on m´as detallada de la invenci´on.

Ejemplo 1:

Preparaci´on farmac´eutica t´opica en forma de una crema sin rubefaciente.

Se prepar´o una crema que ten´ıa la siguiente composici´on:

- clonixinato de lisina 5,0 % en peso

- miristato de isopropilo 9,0 % en peso

- metilparab´en 0,1 % en peso

- cera emulsionante 13,0 % en peso

- aceite mineral 10,9 % en peso

- agua hasta 100,0 % en peso

El lubricante, el emulsionante y el emoliente se funden conjuntamente a 65-70◦C. La substancia activa

y el agente de conservaci´on se disuelven en agua. La fase aceitosa se a˜nade bajo constante agitaci´on a la

(4)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 2:

Preparaci´on farmac´eutica t´opica en forma de una crema con un rubefaciente.

Se prepar´o una crema de la siguiente composici´on:

- clonixinato de lisina 5,0 % en peso

- miristato de isopropilo 10,0 % en peso

- metilparab´en 0,1 % en peso

- propilparab´en 0,02 % en peso

- “cera emulsionante” 10,0 % en peso

- vaselina 10,0 % en peso

- mentol 1,0 % en peso

- agua hasta 100,0 % en peso

El lubricante y el emulsionante se fundieron conjuntamente a 65-70 ◦C. La substancia activa y el

agente de conservaci´on se disolvieron en agua. La fase aceitosa se a˜nade bajo constante agitaci´on a la

disoluci´on acuosa.

Se disolvi´o mentol hasta la completa disoluci´on en el emoliente.

Despu´es de enfriar a 40 ◦C, la disoluci´on de mentol en el emoliente se a˜nadi´o a la emulsi´on con

agi-taci´on constante. Despu´es de enfriar a temperatura ambiente, se obtuvo la crema deseada.

Ejemplo 3:

Preparaci´on farmac´eutica t´opica en forma de un gel sin rubefaciente.

Se prepar´o un gel de la siguiente composici´on:

- clonixinato de lisina 5,0 % en peso

- carb´omero 3,0 % en peso

- propilenglicol 5,0 % en peso

- miristato de isopropilo 3,0 % en peso

- glicerol 3,0 % en peso

- metilparab´en 0,1 % en peso

- propilparab´en 0,02 % en peso

- hidr´oxido de sodio 1,5 % en peso

- agua hasta 100,0 % en peso

La substancia activa se disolvi´o en la mezcla de propilenglicol y glicerol (disoluci´on A). Las substancias

de conservaci´on se disolvieron en agua, se dispers´o el emulsionante en la disoluci´on acuosa y se a˜nadi´o el

tamp´on (modificador del pH) (dispersi´on B). La disoluci´on A se verti´o sobre la dispersi´on B y finalmente

se a˜nadi´o miristato de isopropilo.

Ejemplo 4:

Preparaci´on farmac´eutica t´opica en forma de un gel con rubefaciente.

Se prepar´o un gel de la siguiente composici´on:

- clonixinato de lisina 5,0 % en peso

- carb´omero 3,0 % en peso

- propilenglicol 6,0 % en peso

- miristato de isopropilo 3,5 % en peso

- metilparab´en 0,1 % en peso

- hidr´oxido de sodio 2,0 % en peso

- mentol 1,0 % en peso

(5)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

La substancia activa se disolvi´o en el propilenglicol y un tercio de la cantidad total de agua (disoluci´on

A). La substancia de conservaci´on se disolvi´o en el agua restante y el emulsionante se dispers´o en dicha

disoluci´on acuosa; despu´es de ello, se a˜nadi´o el tamp´on (modificador del pH) (dispersi´on B). La disoluci´on

A se verti´o entonces en la dispersi´on B mientras se agitaba y, finalmente, se a˜nadi´o el mentol disuelto en

miristato de isopropilo. Se comprob´o el valor de pH y se ajust´o a 8,2-8,9.

Los siguientes ejemplos 5 y 6 explicar´an el uso ventajoso del agente t´opico seg´un la invenci´on en

comparaci´on con un agente analg´esico/antiinflamatorio convencional (diclofenac), tanto con respecto al

alivio de las inflamaciones como con respecto a la absorci´on o toma (a trav´es de la piel).

Ejemplo 5

Efecto antiinflamatorio. Edema de la garra inducido por carrageenina

Se administr´o carrageenina con una dosificaci´on del 1 % a ratas Wistar de ambos sexos, peso corporal

175-200 g, esto es 0,1 ml en la garra, correspondiendo al proceso adoptado por Winter et al. (J. Pharmacol. y Exp. Therap. 1949, 96; 99). Con una anterioridad de 30 minutos, en cada caso uno de los tres grupos de seis animales de ensayo hab´ıa sido tratado con las siguientes composiciones: crema de clonixinato de lisina correspondiente al ejemplo 1, 5 %, 20 mg/kg; diclofenac de sodio al 5 %, 20 mg/kg; excipiente;

en cada caso sobre un ´area de 20 cm2 de la espalda de los animales previamente depilados. El edema

inflamatorio de la garra se midi´o con un pletism´ometro de Ugo Basile 3 y 5 h despu´es de la administraci´on

de la carrageenina. El porcentaje de alivio o de reducci´on de la inflamaci´on de determin´o con respecto al

grupo de control. Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 1. TABLA 1

Alivio porcentual de la inflamaci´on por parte de los distintos compuestos ensayados

Preparaci´on farmac´eutica % de alivio

3 h 5 h

clonixinato de lisina 50 48

diclofenac de sodio 35 30

Ejemplo 6

Absorci´on transd´ermica. Ensayos comparativos entre una crema y un gel que contienen cada uno clonixi-nato de lisina, con correspondientes productos disponibles comercialmente

Como animales de ensayo, se utilizaron conejos gigantes Flemish que ten´ıan un peso corporal de unos

3,5 kg y que hab´ıan sido depilados en sus espaldas en un ´area de 10 cm2.

Cada grupo conten´ıa tres animales que hab´ıan sido tratados con las siguientes formulaciones y las siguientes dosis:

a) Clonixinato de lisina, crema al 5 %, 20 mg/kg, preparada seg´un el ejemplo 1.

b) Clonixinato de lisina, gel al 5 %, 20 mg/kg, preparado seg´un el ejemplo 3.

c) Diclofenac de sodio, crema al 5 %, 20 mg/kg.

d) Sal de dietilamonio de diclofenac, gel al 5 %, 20 mg/kg.

Se tomaron muestras de sangre de la arteria central de la oreja y se determinaron las concentraciones de las distintas substancias activas.

(6)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 TABLA 2

Concentraci´on de clonixinato de lisina y de diclofenac en mg/ml en las distintas formulaciones y a distintos tiempos Tiempo h Preparaci´on farmac´eutica 1 2 3 4 6 20 24 Clonixi- 0,56 0,58 0,61 0,66 0,62 0,19 0,07 nato de crema ±0,11 ±0,12 ±0,13 ±0,13 ±0,14 ±0,04 ±0,02 lisina gel 0,54 0,60 0,62 0,68 0,60 0,17 0,08 ±0,10 ±0,11 ±0,12 ±0,14 ±0,12 ±0,03 ±0,02 Diclofe- crema 0,30 0,35 0,42 0,50 0,30 0,18 0,10 nac ±0,07 ±0,08 ±0,08 ±0,10 ±0,07 ±0,04 ±0,02 gel 0,36 0,40 0,45 0,48 0,37 0,16 0,09 ±0,06 ±0,08 ±0,08 ±0,09 ±0,07 ±0,03 ±0,02

(7)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la producci´on de una preparaci´on farmac´eutica para la aplicaci´on t´opica,

caracterizado porque de 1 a 10 % en peso de sal de L-lisina del ´acido

2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carbox´ılico como substancia activa, de 2 a 15 % en peso de emulsionantes farmac´euticamente

aceptables, de 2 a 20 % en peso de emolientes farmac´euticamente aceptables, de 0,01 a 0,2 % en peso de

substancias de conservaci´on farmac´euticamente aceptables y el resto de agua que constituye hasta el 100

% en peso y, eventualmente, de 0,2 a 5 % en peso de rubefacientes, ajust´andose correspondientemente el

agua hasta un total de 100 % en peso, se llevan a una forma gal´enica de una crema o un gel.

2. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1, caracterizadoporque las preparaciones farmac´euticas

se presentan en forma de una crema o gel y, en el caso de una crema, contienen adicionalmente de 3 a

18 % en peso de lubricantes farmac´euticamente aceptables y, en el caso de un gel, de 0,5 a 5 % en peso

de modificadores del valor de pH (tampones), ajust´andose correspondientemente el contenido de agua al

100 % en peso.

3. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1 ´o 2,caracterizadoporque las preparaciones farmac´euticas

contienen de 3 a 7 % en peso de la sal de L-lisina del ´acido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina

car-box´ılico como substancia activa, de 3 a 13 % en peso de emulsionantes farmac´euticamente aceptables, de

3 a 10 % en peso de emolientes farmac´euticamente aceptables, de 0,02 a 0,1 % en peso de substancias

de conservaci´on farmac´eutica y el resto de agua correspondiente a 100 % en peso, eventualmente con la

adici´on de 0,5 a 2 % en peso de rubefacientes, y en el caso de cremas de 8 a 12 % en peso de lubricantes

farmac´euticamente aceptables y, en el caso de geles, de 1 a 3 % en peso de modificadores del valor de pH,

habi´endose ajustado correspondientemente la proporci´on del agua acompa˜nante hasta 100 %.

4. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,caracterizado porque el

emulsio-nante se elige del grupo formado por monoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo/estearato de

polioxietileno, alcohol de cetoestearilo/laurilsulfato de sodio (“cera emulsionante”) y carb´omero.

5. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,caracterizadoporque el emoliente

se elige del grupo formado por propilenglicol, glicerol, sorbita y miristato de isopropilo.

6. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,caracterizadoporque el agente de

conservaci´on se elige del grupo formado por metilparab´en, etilparab´en y propilparab´en.

7. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,caracterizadoporque el rubefaciente

es mentol.

8. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7,caracterizadoporque en el caso de

una crema contienen como emulsionante alcohol de cetoestearilo/lauril sulfato de sodio (“cera emulsio-nante”).

9. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7,caracterizadoporque en el caso de

un gel contienen carb´omero como emulsionante.

10. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 y 9,caracterizadoporque contienen

propilenglicol como emoliente.

11. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10,caracterizadoporque contienen

miristato de isopropilo como emoliente.

12. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11,caracterizadoporque contienen

como agente de conservaci´on metilparab´en o propilparab´en.

13. Uso de la sal de L-lisina del ´acido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carbox´ılico para la

producci´on de una preparaci´on farmac´eutica para la aplicaci´on t´opica que elimina/alivia el dolor y/o la

inflamaci´on en personas y animales.

14. Procedimiento para la producci´on de una preparaci´on farmac´eutica t´opica que contiene

clonixi-nato de lisina como sustancia activa y en la forma de una crema sin rubefaciente en el que se fusionan

conjuntamente un lubricante, un emulsionante y un emoliente a 65 a 75◦C y se a˜naden a una soluci´on

(8)

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

15. Procedimiento para la producci´on de una preparaci´on farmac´eutica t´opica que contiene

clonixi-nato de lisina como sustancia activa y en la forma de una crema con un rubefaciente en el que se fusionan

conjuntamente un lubricante y un semulsionante a 65 a 70◦C y se a˜naden a una soluci´on acuosa de la

sustancia activa y un agente de conservaci´on con agitaci´on; seguido de la adici´on de una soluci´on del

rubefaciente en un emoliente despu´es de enfriamiento a 40◦C con agitaci´on.

16. Procedimiento para la producci´on de una preparaci´on farmac´eutica t´opica que contiene

clonixi-nato de lisina como sustancia activa y en la forma de un gel sin rubefaciente en el que una soluci´on A,

preparada disolviendo la sustancia activa en una mezcla de propilenglicol y glicerol, se vierte sobre una

dispersi´on B, preparada disolviendo un agente de conservaci´on en agua y dispersando un emulsionante

en ella; y finalmente se a˜nade miristato de isopropilo.

17. Procedimiento para la producci´on de una preparaci´on farmac´eutica t´opica que contiene

clonixi-nato de lisina como sustancia activa y en la forma de un gel con rubefaciente en el que se disuelve la

sustancia activa en propilenglicol, y un tercio de la cantidad total de agua (soluci´on A), y se disuelve una

sustancia de conservaci´on en el agua restante y un emulsionante disperso en ella formando una dispersi´on

B, despu´es de lo cual se vierte la soluci´on A en la dispersi´on B con agitaci´on y se a˜nade una soluci´on del

rubefaciente en un emoliente.

NOTA INFORMATIVA:Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

(9)

Figure

Actualización...

Referencias

Actualización...

Related subjects :