ESPA ˜NA
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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86 N´umero de solicitud europea: 91203442.8 k
86 Fecha de presentaci´on : 26.11.91 k
87 N´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 492 747 k
87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 01.07.92
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54 T´ıtulo: Preparaci´on farmac´eutica para aplicaci´on t´opica.
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30 Prioridad: 26.11.90 DE 40 37 554 k
73 Titular/es: Roemmers S.A.I.C.F.
Carlos Calvo 2756 (1230) Buenos Aires, AR
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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:
01.05.96
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72 Inventor/es: Vasquez, Carlos Eduardo M.
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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente:
01.05.96
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74 Agente: Curell Su˜nol, Marcelino
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).ES
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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION
La invenci´on se refiere a preparaciones farmac´euticas para aplicaci´on t´opica que est´an preferentemente
en forma de cremas o geles y que contienen como substancia activa la sal de L-lisina del ´acido
2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carbox´ılico de la f´ormula (I), designada a continuaci´on clonixinato de lisina.
I.
Las preparaciones farmac´euticas son ´utiles como analg´esicos t´opicos y agentes antiinflamatorios.
Por la literatura se conocen f´armacos para la administraci´on oral y rectal y disoluciones
inyecta-bles que contienen clonixinato de lisina como substancia activa, por ejemplo por los documentos DE-PS
2.253.134 y US-PS 3.973.027, y/o se hallan disponibles en el mercado. Estos f´armacos desarrollan una
buena actividad analg´esica y antiinflamatoria. Sin embargo, existen casos en los cuales no son adecuados
o aplicables. As´ı, cuando una persona sufre de dolor en una zona limitada del cuerpo, por ejemplo despu´es
de un golpe o choque o debido a un accidente menor, en el caso de contusiones, distorsiones, luxaciones
o artritis, artrosis, tenalgia, bursitis, mialgia y lesiones de deportes, una aplicaci´on t´opica localizada de
una substancia se considera de manera general como la forma m´as adecuada o el m´etodo m´as adecuado
de curaci´on. Es tambi´en importante no aplicar una substancia activa m´as fuerte o m´as d´ebilmente de
lo que es necesario para aliviar o eliminar el dolor o la inflamaci´on y evitar as´ı innecesarias reacciones
secundarias o habituaci´on a las substancias activas o dependencia de las mismas o la obtenci´on de s´olo un
ligero alivio. Finalmente, las formulaciones t´opicas tales como cremas o geles son menos peligrosas que
las tabletas, en particular para la automedicaci´on, posibilitada por los medicamentos libremente
adqui-ribles. As´ı, el poner a disposici´on medicamentos para la aplicaci´on t´opica que desarrollen una actividad
analg´esica y antiinflamatoria medias es un problema importante en terap´eutica.
Por la literatura son conocidas, de manera general, formulaciones t´opicas que contienen el agente
analg´esico/antiinflamatorio como substancias activas. Por ejemplo, los documentos NL-OS 8.100.917
(1982), CH-PS 651.474 (1985) y US-PS 4.407.824 (1983) se refieren a las sales de amina del diclofenac.
En el documento DE-OS 2.935.776 (1981) se nombran tambi´en varias sales org´anicas de medicamentos
antiinflamatorios que son adecuadas para la aplicaci´on t´opica.
Se ha hallado ahora que la sal de L-lisina del ´acido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]- 3-piridina
car-box´ılico es muy adecuada para la preparaci´on de composiciones para la aplicaci´on t´opica y que desarrolla
un muy buen efecto en tal aplicaci´on.
Por ello, el objeto de la invenci´on son preparaciones farmac´euticas para la aplicaci´on t´opica,
preferen-temente en forma de cremas o geles que, con respecto al peso, contienen como substancia activa de 1 a
10 % en peso de sal de L-lisina del ´acido 2-[(3- cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carbox´ılico y de 2 a 15
% en peso de emulsionantes farmac´euticamente aceptables, de 2 a 20 % en peso de emolientes o agentes
de reblandecido farmac´euticamente aceptables, de 0,01 a 2 % en peso de substancias de conservaci´on
far-mac´euticamente aceptables, y agua hasta constituir 100 % en peso. Eventualmente, estos agentes pueden
tambi´en contener de 0,2 a 5 % en peso de rubefacientes y, en el caso de cremas, de 3 a 18 % en peso de
lubricantes farmac´euticamente aceptables o, en el caso de geles, de 0,5 a 5 % en peso de modificadores
del valor de pH, ajust´andose siempre el agua acompa˜nante hasta constituir 100 % en peso.
Las preparaciones farmac´euticas seg´un la invenci´on se distinguen por las siguientes ventajas:
- acci´on local,
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- baja toxicidad en tejidos u ´organos no lesionados o no da˜nados.
Seg´un una realizaci´on preferida, las preparaciones farmac´euticas seg´un la invenci´on, para la aplicaci´on
t´opica, contienen de 3 a 7 % en peso de sal de L-lisina del ´acido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina
carbox´ılico como substancia activa, de 3 a 13 % en peso de emulsionantes farmac´euticamente aceptables,
de 3 a 10 % en peso de emolientes farmac´euticamente aceptables, de 0,02 a 0,1 % en peso de substancias
de conservaci´on farmac´euticamente aceptables y agua, como resto, hasta el 100 %. Eventualmente,
pue-den contener tambi´en de 0,5 a 2 % en peso de rubefacientes y, en el caso de cremas, de 8 a 12 % en peso
de lubricantes farmac´euticamente aceptables y, en el caso de geles, de 1 a 3 % en peso de modificadoras
del valor de pH, constituyendo siempre el agua acompa˜nante hasta un total de 100 %.
Ventajosamente, los emulsionantes se eligen del grupo formado por las siguientes substancias: mo-noestearato de glicerilo, momo-noestearato de glicerilo/estearato de polioxietileno, alcohol de
cetoestea-rilo/laurilsulfato de potasio (cera emulsionante) y carb´omero.
El agente de reblandecimiento o emoliente se elige preferentemente de entre propilenglicol, glicerol, sorbita y miristato de isopropilo.
Como agentes o substancia conservante han demostrado ser ´utiles el metilparab´en, el etilparab´en y el
propilparab´en.
Ventajosamente se utiliza el mentol como rubefaciente.
Como ya se ha mencionado, las preparaciones farmac´euticas seg´un la invenci´on se disponen
preferen-temente en la forma gal´enica de una crema o de un gel.
Si la preparaci´on farmac´eutica seg´un la invenci´on debe formularse como crema, se utiliza
ventajosa-mente como emulsionante alcohol de cetoestearilo/laurilsulfato (“cera emulsionante”) y los lubricantes se
eligen del grupo compuesto por aceite mineral, vaselina y ´acidos grasos.
Si las preparaciones farmac´euticas seg´un la invenci´on se formulan como gel, se utiliza ventajosamente
carb´omero como emulsionante y propilenglicol como agente de reblandecimiento, y los modificadores del
valor de pH o tampones se eligen del grupo formado por hidr´oxido de sodio, trietanolamina,
trimetila-mina, (tris(hidroximetil)aminometano) y lisina.
Tanto para las cremas como para los geles, el miristato de isopropilo es muy adecuado como agente de reblandecimiento o emoliente.
De los agentes de conservaci´on se prefieren el metilparab´en y el propilparab´en.
Seg´un la invenci´on, la sal de L-lisina del ´acido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3- piridina carbox´ılico
puede utilizarse para la preparaci´on de una composici´on farmac´eutica para la aplicaci´on t´opica a fin de
suprimir o por lo menos aliviar el dolor y/o las inflamaciones en las personas y los animales.
Los siguientes ejemplos sirven para una explicaci´on m´as detallada de la invenci´on.
Ejemplo 1:
Preparaci´on farmac´eutica t´opica en forma de una crema sin rubefaciente.
Se prepar´o una crema que ten´ıa la siguiente composici´on:
- clonixinato de lisina 5,0 % en peso
- miristato de isopropilo 9,0 % en peso
- metilparab´en 0,1 % en peso
- cera emulsionante 13,0 % en peso
- aceite mineral 10,9 % en peso
- agua hasta 100,0 % en peso
El lubricante, el emulsionante y el emoliente se funden conjuntamente a 65-70◦C. La substancia activa
y el agente de conservaci´on se disuelven en agua. La fase aceitosa se a˜nade bajo constante agitaci´on a la
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 2:
Preparaci´on farmac´eutica t´opica en forma de una crema con un rubefaciente.
Se prepar´o una crema de la siguiente composici´on:
- clonixinato de lisina 5,0 % en peso
- miristato de isopropilo 10,0 % en peso
- metilparab´en 0,1 % en peso
- propilparab´en 0,02 % en peso
- “cera emulsionante” 10,0 % en peso
- vaselina 10,0 % en peso
- mentol 1,0 % en peso
- agua hasta 100,0 % en peso
El lubricante y el emulsionante se fundieron conjuntamente a 65-70 ◦C. La substancia activa y el
agente de conservaci´on se disolvieron en agua. La fase aceitosa se a˜nade bajo constante agitaci´on a la
disoluci´on acuosa.
Se disolvi´o mentol hasta la completa disoluci´on en el emoliente.
Despu´es de enfriar a 40 ◦C, la disoluci´on de mentol en el emoliente se a˜nadi´o a la emulsi´on con
agi-taci´on constante. Despu´es de enfriar a temperatura ambiente, se obtuvo la crema deseada.
Ejemplo 3:
Preparaci´on farmac´eutica t´opica en forma de un gel sin rubefaciente.
Se prepar´o un gel de la siguiente composici´on:
- clonixinato de lisina 5,0 % en peso
- carb´omero 3,0 % en peso
- propilenglicol 5,0 % en peso
- miristato de isopropilo 3,0 % en peso
- glicerol 3,0 % en peso
- metilparab´en 0,1 % en peso
- propilparab´en 0,02 % en peso
- hidr´oxido de sodio 1,5 % en peso
- agua hasta 100,0 % en peso
La substancia activa se disolvi´o en la mezcla de propilenglicol y glicerol (disoluci´on A). Las substancias
de conservaci´on se disolvieron en agua, se dispers´o el emulsionante en la disoluci´on acuosa y se a˜nadi´o el
tamp´on (modificador del pH) (dispersi´on B). La disoluci´on A se verti´o sobre la dispersi´on B y finalmente
se a˜nadi´o miristato de isopropilo.
Ejemplo 4:
Preparaci´on farmac´eutica t´opica en forma de un gel con rubefaciente.
Se prepar´o un gel de la siguiente composici´on:
- clonixinato de lisina 5,0 % en peso
- carb´omero 3,0 % en peso
- propilenglicol 6,0 % en peso
- miristato de isopropilo 3,5 % en peso
- metilparab´en 0,1 % en peso
- hidr´oxido de sodio 2,0 % en peso
- mentol 1,0 % en peso
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La substancia activa se disolvi´o en el propilenglicol y un tercio de la cantidad total de agua (disoluci´on
A). La substancia de conservaci´on se disolvi´o en el agua restante y el emulsionante se dispers´o en dicha
disoluci´on acuosa; despu´es de ello, se a˜nadi´o el tamp´on (modificador del pH) (dispersi´on B). La disoluci´on
A se verti´o entonces en la dispersi´on B mientras se agitaba y, finalmente, se a˜nadi´o el mentol disuelto en
miristato de isopropilo. Se comprob´o el valor de pH y se ajust´o a 8,2-8,9.
Los siguientes ejemplos 5 y 6 explicar´an el uso ventajoso del agente t´opico seg´un la invenci´on en
comparaci´on con un agente analg´esico/antiinflamatorio convencional (diclofenac), tanto con respecto al
alivio de las inflamaciones como con respecto a la absorci´on o toma (a trav´es de la piel).
Ejemplo 5
Efecto antiinflamatorio. Edema de la garra inducido por carrageenina
Se administr´o carrageenina con una dosificaci´on del 1 % a ratas Wistar de ambos sexos, peso corporal
175-200 g, esto es 0,1 ml en la garra, correspondiendo al proceso adoptado por Winter et al. (J. Pharmacol. y Exp. Therap. 1949, 96; 99). Con una anterioridad de 30 minutos, en cada caso uno de los tres grupos de seis animales de ensayo hab´ıa sido tratado con las siguientes composiciones: crema de clonixinato de lisina correspondiente al ejemplo 1, 5 %, 20 mg/kg; diclofenac de sodio al 5 %, 20 mg/kg; excipiente;
en cada caso sobre un ´area de 20 cm2 de la espalda de los animales previamente depilados. El edema
inflamatorio de la garra se midi´o con un pletism´ometro de Ugo Basile 3 y 5 h despu´es de la administraci´on
de la carrageenina. El porcentaje de alivio o de reducci´on de la inflamaci´on de determin´o con respecto al
grupo de control. Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 1. TABLA 1
Alivio porcentual de la inflamaci´on por parte de los distintos compuestos ensayados
Preparaci´on farmac´eutica % de alivio
3 h 5 h
clonixinato de lisina 50 48
diclofenac de sodio 35 30
Ejemplo 6
Absorci´on transd´ermica. Ensayos comparativos entre una crema y un gel que contienen cada uno clonixi-nato de lisina, con correspondientes productos disponibles comercialmente
Como animales de ensayo, se utilizaron conejos gigantes Flemish que ten´ıan un peso corporal de unos
3,5 kg y que hab´ıan sido depilados en sus espaldas en un ´area de 10 cm2.
Cada grupo conten´ıa tres animales que hab´ıan sido tratados con las siguientes formulaciones y las siguientes dosis:
a) Clonixinato de lisina, crema al 5 %, 20 mg/kg, preparada seg´un el ejemplo 1.
b) Clonixinato de lisina, gel al 5 %, 20 mg/kg, preparado seg´un el ejemplo 3.
c) Diclofenac de sodio, crema al 5 %, 20 mg/kg.
d) Sal de dietilamonio de diclofenac, gel al 5 %, 20 mg/kg.
Se tomaron muestras de sangre de la arteria central de la oreja y se determinaron las concentraciones de las distintas substancias activas.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 TABLA 2
Concentraci´on de clonixinato de lisina y de diclofenac en mg/ml en las distintas formulaciones y a distintos tiempos Tiempo h Preparaci´on farmac´eutica 1 2 3 4 6 20 24 Clonixi- 0,56 0,58 0,61 0,66 0,62 0,19 0,07 nato de crema ±0,11 ±0,12 ±0,13 ±0,13 ±0,14 ±0,04 ±0,02 lisina gel 0,54 0,60 0,62 0,68 0,60 0,17 0,08 ±0,10 ±0,11 ±0,12 ±0,14 ±0,12 ±0,03 ±0,02 Diclofe- crema 0,30 0,35 0,42 0,50 0,30 0,18 0,10 nac ±0,07 ±0,08 ±0,08 ±0,10 ±0,07 ±0,04 ±0,02 gel 0,36 0,40 0,45 0,48 0,37 0,16 0,09 ±0,06 ±0,08 ±0,08 ±0,09 ±0,07 ±0,03 ±0,02
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la producci´on de una preparaci´on farmac´eutica para la aplicaci´on t´opica,
caracterizado porque de 1 a 10 % en peso de sal de L-lisina del ´acido
2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carbox´ılico como substancia activa, de 2 a 15 % en peso de emulsionantes farmac´euticamente
aceptables, de 2 a 20 % en peso de emolientes farmac´euticamente aceptables, de 0,01 a 0,2 % en peso de
substancias de conservaci´on farmac´euticamente aceptables y el resto de agua que constituye hasta el 100
% en peso y, eventualmente, de 0,2 a 5 % en peso de rubefacientes, ajust´andose correspondientemente el
agua hasta un total de 100 % en peso, se llevan a una forma gal´enica de una crema o un gel.
2. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1, caracterizadoporque las preparaciones farmac´euticas
se presentan en forma de una crema o gel y, en el caso de una crema, contienen adicionalmente de 3 a
18 % en peso de lubricantes farmac´euticamente aceptables y, en el caso de un gel, de 0,5 a 5 % en peso
de modificadores del valor de pH (tampones), ajust´andose correspondientemente el contenido de agua al
100 % en peso.
3. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1 ´o 2,caracterizadoporque las preparaciones farmac´euticas
contienen de 3 a 7 % en peso de la sal de L-lisina del ´acido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina
car-box´ılico como substancia activa, de 3 a 13 % en peso de emulsionantes farmac´euticamente aceptables, de
3 a 10 % en peso de emolientes farmac´euticamente aceptables, de 0,02 a 0,1 % en peso de substancias
de conservaci´on farmac´eutica y el resto de agua correspondiente a 100 % en peso, eventualmente con la
adici´on de 0,5 a 2 % en peso de rubefacientes, y en el caso de cremas de 8 a 12 % en peso de lubricantes
farmac´euticamente aceptables y, en el caso de geles, de 1 a 3 % en peso de modificadores del valor de pH,
habi´endose ajustado correspondientemente la proporci´on del agua acompa˜nante hasta 100 %.
4. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,caracterizado porque el
emulsio-nante se elige del grupo formado por monoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo/estearato de
polioxietileno, alcohol de cetoestearilo/laurilsulfato de sodio (“cera emulsionante”) y carb´omero.
5. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,caracterizadoporque el emoliente
se elige del grupo formado por propilenglicol, glicerol, sorbita y miristato de isopropilo.
6. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,caracterizadoporque el agente de
conservaci´on se elige del grupo formado por metilparab´en, etilparab´en y propilparab´en.
7. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,caracterizadoporque el rubefaciente
es mentol.
8. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7,caracterizadoporque en el caso de
una crema contienen como emulsionante alcohol de cetoestearilo/lauril sulfato de sodio (“cera emulsio-nante”).
9. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7,caracterizadoporque en el caso de
un gel contienen carb´omero como emulsionante.
10. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 y 9,caracterizadoporque contienen
propilenglicol como emoliente.
11. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10,caracterizadoporque contienen
miristato de isopropilo como emoliente.
12. Procedimiento seg´un cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11,caracterizadoporque contienen
como agente de conservaci´on metilparab´en o propilparab´en.
13. Uso de la sal de L-lisina del ´acido 2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-3-piridina carbox´ılico para la
producci´on de una preparaci´on farmac´eutica para la aplicaci´on t´opica que elimina/alivia el dolor y/o la
inflamaci´on en personas y animales.
14. Procedimiento para la producci´on de una preparaci´on farmac´eutica t´opica que contiene
clonixi-nato de lisina como sustancia activa y en la forma de una crema sin rubefaciente en el que se fusionan
conjuntamente un lubricante, un emulsionante y un emoliente a 65 a 75◦C y se a˜naden a una soluci´on
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15. Procedimiento para la producci´on de una preparaci´on farmac´eutica t´opica que contiene
clonixi-nato de lisina como sustancia activa y en la forma de una crema con un rubefaciente en el que se fusionan
conjuntamente un lubricante y un semulsionante a 65 a 70◦C y se a˜naden a una soluci´on acuosa de la
sustancia activa y un agente de conservaci´on con agitaci´on; seguido de la adici´on de una soluci´on del
rubefaciente en un emoliente despu´es de enfriamiento a 40◦C con agitaci´on.
16. Procedimiento para la producci´on de una preparaci´on farmac´eutica t´opica que contiene
clonixi-nato de lisina como sustancia activa y en la forma de un gel sin rubefaciente en el que una soluci´on A,
preparada disolviendo la sustancia activa en una mezcla de propilenglicol y glicerol, se vierte sobre una
dispersi´on B, preparada disolviendo un agente de conservaci´on en agua y dispersando un emulsionante
en ella; y finalmente se a˜nade miristato de isopropilo.
17. Procedimiento para la producci´on de una preparaci´on farmac´eutica t´opica que contiene
clonixi-nato de lisina como sustancia activa y en la forma de un gel con rubefaciente en el que se disuelve la
sustancia activa en propilenglicol, y un tercio de la cantidad total de agua (soluci´on A), y se disuelve una
sustancia de conservaci´on en el agua restante y un emulsionante disperso en ella formando una dispersi´on
B, despu´es de lo cual se vierte la soluci´on A en la dispersi´on B con agitaci´on y se a˜nade una soluci´on del
rubefaciente en un emoliente.
NOTA INFORMATIVA:Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
