Las células madre del cáncer

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CANCER STEM CELLS

José Amiel-Pérez

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RESUMEN

Se ha responsabilizado a las células madre del inicio del cáncer y, reciente-mente, a las células madre del cáncer de las dos causas más importantes de muerte por esta enfermedad: la metás-tasis y las recaídas. La presunción de la existencia de células madre ha sido demostrada fehacientemente por impor-tantes trabajos científicos publicados en

Nature y Science, en 2012. Su partici-pación en las metástasis y las recidivas ha sido propuesta en años posteriores y continúa hasta el presente. Luis Parada, líder de uno de los grupos que demostró la existencia de las células madre del cáncer, lanzó el reto a la comunidad científica de buscar un quimioterápico capaz de destruir este tipo de células de efecto tan negativo. El Instituto de Medi-cina Regenerativa de la UCSUR está preparando un proyecto para este fin.

Palabras clave: células madre del cáncer, metástasis, recaídas del cáncer

ABSTRACT

Stem cells have been blamed for the onset of cancer and recently the cancer stem cells of the two most important causes of death by this disease: metas-tases and relapses. The presumption of the existence of stem cells has been demonstrated reliably by important scientific work groups with publications in

Nature and Science in 2012. Its participa-tion in metastases and relapses has been proposed in later years and continues until the present year. Luis Parada, leader of

one of the groups that demonstrated the existence of cancer stem cells launched the challenge to the scientific community to look for a chemotherapeutic capable of destroying this type of cells with such negative effect. The UCSUR Institute of Regenerative Medicine is preparing a project for this purpose.

Keywords: Cancer Stem cells, metas-tasis, cancer relapses

I. DEFINICIÓN Y

CONCEPTOS

Las células madre son aquellas que se dividen asimétricamente en un proceso de autorrenovación que tiene el poten-cial requerido para diferenciarse en más de un tipo de células especializadas (1). Estas células se inician con la vida misma en el proceso de fertilización, cuando se forma una célula indiferen-ciada que se divide en dos, luego en cuatro, y a los tres días se convierte en una mórula conformada por ocho células. Estas células indiferenciadas se denominan totipotentes, porque pueden diferenciarse en cualquier tipo de tejido, incluyendo, además de las tres capas embrionarias, la placenta y otros tejidos extraembrionarios que permiten formar un organismo completo.

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extraembrionarias. Al avanzar el desa-rrollo del embrión, las células madre, que se han multiplicado, progresiva-mente irán perdiendo potencia. Al fina-lizar su fase embrionaria y después del nacimiento solo serán capaces de dife-renciarse en células de una de las tres capas, son las llamadas células multipo-tentes o células madre adultas, distintas de las anteriores, que son las células madre embrionarias.

Es a partir del cultivo de las células madre del blastocisto que se las reconoce como tales (2). Su reconocimiento exige que se demuestre su calidad de pluripotentes, tal como ocurrió con una de las primeras experiencias habidas con estas células, en la que se observó la formación de un teratoma que exhibía las tres capas de células mencionadas.

ASOCIACIÓN CON EL CÁNCER Y EVIDENCIA DE LAS CÉLULAS MADRE DEL CÁNCER

La asociación de las células madre con el cáncer se observó nuevamente en el proceso de creación de células madre obtenidas a partir de células adultas, que Yamanaka (3) denominó células pluripo-tentes inducidas (iPSC). Conjuntamente con estas células se formó un 12% de células de cáncer.

La publicación de la hipótesis del inicio del cáncer a partir de las células madre se hizo muy frecuente (4, 5, 6, 7, 8), pero no existían trabajos científicos experi-mentales que la demostraran fehaciente-mente. Tampoco la existencia de células madre del cáncer (9, 10), como se deno-mina a aquellas células que si bien mues-tran características de las células madre, también exhiben las de las células cance-rosas. En una investigación publicada en la revista Científica (11), se detectó la existencia de células que mostraban en

positivos para el marcador de pluripo-tencia Oct4 que caracteriza a las células madre, y también para el factor de transcripción nuclear NF-kB, que suele aparecer en procesos inflamatorios y en células cancerosas, utilizándose para el efecto protocolos de inmunohistoquímica. Unos meses después, se publicaron tres trabajos experimentales que confirmaron la existencia de células madre del cáncer, los cuales se comentan a continuación.

Arnout Schepers, del Hubrecht Institute de Holanda, lidera un grupo de investiga-dores que ha verificado la participación de células madre en la generación de adenomas en el intestino, trabajo que fue publicado el 10 de agosto de 2012 en la revista Science (12), y ha realizado estu-dios en ratones que mostraron evidencia directa y funcional de la presencia de células madre dentro de los adenomas intestinales, primarios, precursores del cáncer intestinal.

Jian Chen y colaboradores (13), del equipo de Luis Parada, comunicaron el haber identificado células madre en tumores cerebrales, glioblastomas, también utilizando un modelo de ratón. Por ingeniería genética, identificaron un subconjunto de células tumorales endógenas, fuente de nuevas células tumorales, después de haber adminis-trado la droga temozolomida, resultado que indica la existencia de un subcon-junto quiescente de células madre de gliomas que mantienen la posibilidad de crecimiento tumoral a largo plazo. Parada ha comentado que es de mucha importancia encontrar un quimioterápico efectivo, capaz de destruir estas células madre de cáncer del glioma que han sido resistentes a la ablación, la irradiación y los quimioterápicos conocidos.

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subgrupo de células madre que parti-cipaba en el crecimiento de tumores. Después de la quimioterapia, el tumor volvía a reproducirse. La experiencia fue publicada en Nature (14) y en ella se utilizó ratones a los que se les indujo experi-mentalmente tumores de piel escamosa por tratamiento químico de dos pasos, con DMBA (7,12-dimetilbenz (a) antra-ceno) y TPA. Luego, se les administró tamoxifeno (TAM). Durante la progresión del tumor, se confirmó la presencia de dos compartimentos proliferativos celu-lares distintos dentro del papiloma: uno de células tumorales con características parecidas a las células madre, y otro que mostró solo células tumorales dife-renciadas. Driessens considera que este estudio es la primera evidencia experi-mental de la existencia de células madre del cáncer durante el crecimiento de un tumor sólido no perturbado por agentes externos (14).

En la revista Científica (15), Javier Enciso publica un artículo en el que muestra, una vez más, la calidad de indiferenciación y autorrenovación de células neoplásicas reguladas por el factor de transcripción Oct4 en ratones (marcador de células madre), experiencia que confiere mayor evidencia acerca de la presunción de la existencia de células madre del cáncer.

Estos resultados deben ser confirmados, profundizados y ampliados a diferentes tipos de procesos cancerosos, con la casuística suficiente para que puedan aplicárseles las pruebas estadísticas que garanticen la idoneidad y extensión del trabajo experimental diseñado y, sobre todo, justifiquen los esfuerzos para la búsqueda de nuevos quimioterápicos capaces de destruir estas células madre y, en lo posible, sin los efectos secunda-rios que ahora acompañan a los trata-mientos contra el cáncer.

QUIMIÓTERÁPICO PARA CÉLULAS MADRE DEL CÁNCER

Debido a la alta frecuencia de asocia-ción entre células madre y la apari-ción de células cancerosas, se puede aceptar como una teoría, con muy alta probabilidad de certeza, que el inicio del cáncer sea responsabilidad de las células madre. Sin embargo, no creemos que esta sea su única fuente de origen, El modelo clásico, el modelo clonal, propone que toda célula puede sufrir mutaciones genéticas o epigenéticas que le confieren gran capacidad de crecimiento transformándose en células tumorales. Si se acepta el principio de que las células madre se dividen asimé-tricamente y que una de ellas será una célula que se diferencie de acuerdo con las condiciones ambientales del proceso, es posible que las células madre que se encuentren en el tumor o próximas a él se conviertan en células madre especí-ficas de ese tipo de cáncer, debido a su entorno.

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METODOLOGÍA, DISEÑO

EXPERIMENTAL Y

TÉCNICAS A APLICAR

El Instituto de Medicina Regenerativa de la Universidad Científica del Sur, acep-tando el reto planteado por Luis Parada que propone la búsqueda de quimio-terápicos capaces de destruir a las células madre del cáncer, viene prepa-rando un proyecto con este objetivo. Para ello, naturalmente, lo primero que deberá hacerse es aislar y cultivar este tipo de células del cáncer, reconocerlas debidamente utilizando pruebas que concuerden con su definición de células madre, esto es, reproduciendo algún tipo de células de cada una de las tres capas embrionarias (ectodermo, mesodermo y endodermo), para luego caracterizar su calidad de célula cancerosa por inmu-nofluorescencia y citometría de flujo.

Posteriormente, desarrollará un proceso de crecimiento eficiente utilizando medios de cultivo apropiados y elegirá los procedimientos y técnicas necesa-rias para lograr los objetivos propuestos, como los ya mencionados, sin desdeñar desarrollos adicionales como el ensayo de formación de esferoides (6), la evaluación de la quimiorresistencia, la evaluación de la apoptosis por citometría de flujo, etc., todas ellas necesarias para lograr mejores resultados en esta tarea fundamental de lucha contra el cáncer, enfermedad que se incrementa día a día.

INNOVACIONES

Por tratarse de un tema recientemente desarrollado, las células madre del cáncer y su investigación constituyen una excelente oportunidad para efec-tuar importantes innovaciones en los procesos de búsqueda, así como en las técnicas a emplear, que deberán ser revisadas, adaptadas para las nuevas

de lograr resultados más precisos. Así se eliminarán variables de confusión y se obtendrán evidencias más contun-dentes al efectuar múltiples pruebas en un tiempo mínimo, particularmente en los siguientes casos:

- Técnica XTT al reconocer las variables que pudieran afectar los resultados de estímulo o inhibición del crecimiento. - Aplicación de citometría de flujo para

identificar y cuantificar con nuevos marcadores a las células madre de los diferentes tipos de cáncer.

- Estudio apropiado de medios de cultivo para obtener mayores rendi-mientos en el crecimiento celular o su inhibición al evaluar quimioterápicos.

AGRADECIMIENTOS

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Amiel-Pérez J, Casado F. Células madre: limitaciones y oportunidades en el Perú. Rev Peru Med Exp Salud Pública 2015; 32 (4): 777-86.

2. Amiel D, Amiel J. Células madre: pluripotencia y diferenciación celular. Científica 2008; 6: 27-36.

3. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embr-yonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006; 126 (4): 663-76.

4. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001; 414 (6859): 105-11.

5. Yu Z, Pestell TG, Lisanti MP, Pestell RG. Cancer stem cells. The international journal of biochemistry & cell biology 2012; 44 (12): 2144-51.

6. Shaheen S, Ahmed M, Lorenzi F, Nateri AS. Spheroid-formation (colonosphere) assay for in vitro assessment and expansión of stem cells in colon cancer. Stem Cell Rev. 2016; 12(4): 492-9.

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8. Brungs D, Aghmesheh M, Vine K, Becker T, Carolan M, Ranson M. Gastric cáncer stem cells: evidence, potential markers, and clinical implications. Japanese Society of Gastroenterology 2016; 51 (4): 313-26.

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10. O’Connor ML, Xiang D, Shigdar S, et al. Cancer stem cells: a contentious hypothesis now moving forward. Cancer Lett. 2014; 344 (2): 180-7.

11. Enciso-Benavides N, Amiel-Pérez J, Enciso-Gutiérrez J. Expresión y distribu-ción de los factores de transcripdistribu-ción celular Oct4 y NF-kB en tumores mamarios caninos. Científica 2012; 9 (1): 10-6.

12. Schepers AG, Snippert HJ, Stange DE, van den Born M, van Es JH, van de Wete-ring M, Clevers H. Lineage tracing reveals Lgr5+ stem cell activity in mouse intes-tinal adenomas. Science 2012; 337 (6095): 730-5.

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14. Driessens G, Beck B, Caauwe A, Simons BD, Blanpain C. Defining the mode of tumour growth by clonal analysis. Nature 2012; 488 (7412): 527-30.

15. Enciso J, Amiel J, Fabián F, Chu J, Kuniyoshi S. Identificación inmunohistoquímica de células inmunoreactivas al marcador de indiferenciación Oct4 en neoplasia inducida por 7, 12-dimetilbenz(a) antraceno (DMBA) en ratones. Científica 2012; 9 (2): 111-6.

16. Collins AT, Berry PA, Hyde C, et al. Prospective identification of tumorigenic pros-tate cancer stem cells. Cancer Res. 2005; 65 (23): 10946-51.

17. Hermann PC, Huber SL, Herrler T, et al. Distinct populations of cancer stem cells determine tumor growth and metastatic activity in human pancreatic cancer. Cell Stem Cell 2007; 1 (3): 313-23.

18. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65 (2): 87-108.

19. Mayta-Tristán P, Huamaní C, Montenegro-Idrogo JJ, Samanez-Figari C, González-Alcaide G. Producción científica y redes de colaboración en cáncer en el Perú 2000-2011: un estudio bibliométrico en Scopus y Science Citation Index. Rev Peru Med Exp Salud Pública 2013; 30 (1): 31-6.

recibido: 10/11/2016

acePtado: 07/12/2016

autor: José aMiel-Pérez

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Referencias