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Reacciones alérgicas a fármacos

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Academic year: 2021

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Reacciones alérgicas a fármacos

M.J. Sánchez-González, J. Barbarroja-Escudero, D. Antolín-Amérigo

y M. Rodríguez-Rodríguez

Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Alergia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

ACTUALIZACIÓN

Resumen

Las reacciones adversas a fármacos se consideran, según la Organización Mundial de la Salud, “un efecto perjudicial o indeseado que ocurre tras la administración de un fármaco en dosis nor-malmente usadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de sus enfermeda-des”. Los fármacos más comúnmente implicados son los antiinflamatorios no esteroideos y los an-tibióticos, sobre todo betalactámicos. Hablaríamos de una reacción alérgica a fármacos cuando se demuestra una base inmunológica, esto es, si existe producción de anticuerpos específicos, célu-las T sensibilizadas o ambos; aquí estarían englobadas el 6-10% de célu-las reacciones. El diagnóstico se basa en la historia clínica, las pruebas in vivo (cutáneas y exposición controlada) y las pruebas

in vitro. Como tratamiento principal está la evitación del fármaco y su grupo farmacológico, pero

también se puede recurrir a la desensibilización.

Abstract

Adverse reactions to drugs

An adverse reaction to drugs, according to the World Health Organization, refers to “any injury caused by the drug at normal dosage used in humans for prophylaxis, diagnosis or treatment of the diseases”. The commonly implicated drugs are non steroideal antiinflammatories and antibiotics, especially, betalactams. We speak of an allergic reaction when we demonstrate an immunologic base, this is, when there is a production of specific antibodies, sensitized T cells or both. They represent a 6-10% of the total adverse reactions. Diagnosis is based on clinical history, in vivo tests (cutaneous tests and controlled challenge) and in vitro tests. The main treatment is to avoid the drug and its pharmacological group, however we can also use the desensitization method.

Palabras Clave:

- Reacción adversa/alérgica - Base inmunológica - Célula T sensibilizada - Provocación controlada - Desensibilización

Keywords:

- Adverse/allergic reaction - Immunologic base - Sensitized T cell - Controlled challenge - Desensitization

Concepto

La definición de reacción adversa a medicamentos (RAM) que da la Organización Mundial de la Salud es: “efecto perjudicial o indeseado que ocurre tras la administración de un fármaco a dosis normalmente usadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de sus enfermedades”1. La

reac-ción alérgica es una reacreac-ción mediada por un mecanismo in-munológico, y se caracteriza por ser específica y estar mediada por anticuerpos y/o linfocitos T sensibilizados2.

Clasificación

Las RAM pueden ser predecibles o impredecibles. Las reac-ciones predecibles son dosis-dependientes, pueden ser con-secuencia de las acciones farmacológicas de los medicamen-tos y suelen afectar a individuos sanos. Se pueden clasificar en: efectos colaterales, efectos secundarios, teratogenicidad, carcinogénesis, interacciones medicamentosas y sobredosis/ intoxicación. Las reacciones no predecibles no siempre son dosis-dependientes, suelen afectar a individuos predispuestos

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y, ocasionalmente, son fatales. Según su mecanismo de ac-ción pueden clasificarse en: intolerancia, reacciones idiosin-crásicas, reacciones pseudoalérgicas y reacciones alérgicas o de hipersensibilidad3,4. En general, la terminología es

confu-sa y no está univerconfu-salmente aceptada, lo que puede conducir a equivocaciones en numerosas ocasiones. En la práctica clí-nica diaria, y refiriéndonos ya a las reacciones impredecibles alérgicas o de hipersensibilidad, resulta útil para su clasifica-ción describir el tipo de reacclasifica-ción y el intervalo de tiempo transcurrido entre la administración del medicamento y la aparición de los síntomas (conocido como tiempo de laten-cia). Estos datos orientarán bastante respecto a los diferentes mecanismos inmunológicos de producción de la misma. No obstante, además de los mecanismos inmunológicos específi-cos, mediados por anticuerpos o linfocitos T sensibilizados (ver más adelante), intervienen otros en los que se liberan mediadores inflamatorios, como pueden ser histamina y sul-fidopéptidos leucotrienos, sin participación de un mecanis-mo inmunológico, lo que puede llevar a confusión en lo re-ferente a su posible clasificación5. Por este motivo, no

podemos clasificar todas las reacciones alérgicas en cualquie-ra de los tipos establecidos (según la clasificación de Gell y Coombs, ver Actualización 1) debido al escaso conocimiento que se tiene de los mecanismos implicados en muchas de ellas. Sirva como ejemplo, la liberación inespecífica de hista-mina y la activación no específica del complemento, situacio-nes ambas que pueden simular reacciosituacio-nes de tipo I6.

Etiopatogenia

Una reacción alérgica es una reacción mediada inmunológi-camente. En general, suelen incluirse no sólo las reacciones alérgicas mediadas por IgE, sino todas las reacciones adver-sas a fármacos con mecanismo inmunológico probado o pro-bable. Para que se produzca una reacción de estas caracterís-ticas, tiene que haber una exposición continuada a un medicamento (o a uno estructuralmente relacionado), lo que conlleva a una producción de anticuerpos específicos o de células T sensibilizadas. Esta exposición previa, continua o intermitente al medicamento (o a otro con estructura quími-ca similar) provoquími-ca la sensibilización del paciente y, tras las sucesivas exposiciones, se producirán los síntomas caracterís-ticos de la reacción. Por lo tanto, la reacción alérgica es re-currente cuando se repite la exposición, es reproducible por sustancias con estructura química similar y remite al suspen-der el fármaco causante3.

Las reacciones alérgicas pueden estar producidas por cualquiera de los 4 tipos de reacciones inmunológicas descri-tos por Gell y Coombs, aunque son las tipo I y IV las impli-cadas con más frecuencia y en las que existen métodos in vivo y/o in vitro para diagnosticarlas3 Los tipos de reacciones y el

mecanismo de producción de las mismas se pueden consultar en el primer artículo de esta Unidad Temática. Dentro de las reacciones alérgicas a fármacos, éstas se clasifican, atendien-do principalmente al tiempo de latencia, en atendien-dos grupos: in-mediatas y no inin-mediatas. Las reacciones inin-mediatas se sue-len iniciar con un intervalo menor de una hora tras la toma del medicamento, pueden estar mediadas por anticuerpos

IgE específicos, produciendo liberación de mediadores pre-formados inflamatorios en mastocitos y basófilos. Clínica-mente se pueden manifestar con síntomas leves como urtica-ria y/o angioedema (AE) o presentarse como una anafilaxia.

Las reacciones no inmediatas aparecen a partir de una hora (hasta días o semanas) desde la toma del medicamento y se pueden subclasificar en aceleradas y tardías. Las reaccio-nes aceleradas aparecen en un intervalo mayor de una hora y hasta un máximo de 72 horas tras la administración del fár-maco. Las reacciones tardías se manifiestan a partir de las 72 horas4. Las reacciones no inmediatas están mediadas por

cé-lulas T y existen importantes diferencias en las cécé-lulas efec-toras que regulan. En el exantema maculopapular existe un infiltrado mononuclear con linfocitos T, la mayoría CD4, con neutrófilos y ocasionalmente eosinófilos. En estudios recientes se han encontrado también CD8, con capacidad citotóxica y responsables del daño celular. Los linfocitos T CD4 y CD8 producen citocinas como interferón γ (INF-γ) y factor de necrosis tumoral α (TNF-α), se liberan perforina y granzima B y se expresa FasL (Fas ligando o CD95L), cuya unión con su receptor induce apoptosis de queratinocitos. También ocurre en la urticaria no inmediata con/sin AE y en el exantema fijo medicamentoso. En el caso del síndrome de Stevens-Johnson (SJJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) existe una gran expresión de FasL con apoptosis ma-siva de queratinocitos7-9.

La mayoría de los medicamentos que inducen reacciones de hipersensibilidad deben ser inicialmente bioactivados. La mayor parte de ellos son sustancias de bajo peso molecular que actúan a nivel inmunológico como haptenos. Por sí solos se comportan como antígenos incompletos (como en el caso de las penicilinas) debido a que no son reconocidos por el sistema inmune si no están unidos a proteínas transportado-ras o carriers. Otros fármacos no son reactivos per se, pero sus metabolitos unidos a un carrier o portador se comportan como haptenos.

Un concepto importante en las reacciones a fármacos es el de reactividad cruzada. Se entiende por reactividad cruza-da la reacción alérgica provocacruza-da por medicamentos de su estructura química similar a la del fármaco que provocó la reacción original. Habitualmente son fármacos del mismo grupo farmacológico, como los betalactámicos. La posibili-dad de la aparición de la reactiviposibili-dad cruzada se debe tener en cuenta a la hora de prescribir una medicación alternativa.

Según la mayoría de los autores, el 6-10% de las reaccio-nes adversas a fármacos están mediadas inmunológicamente, esto es, son alérgicas10,11. Hay estudios que estiman que el

6,7% de los pacientes ingresados sufren reacciones adversas a los medicamentos y, de ellas, el 6-10% son debidas a reac-ciones de tipo inmunológico, afectando al 10-20% de los pacientes hospitalizados2,12. Los fármacos más consumidos

en España son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), seguidos de los antibióticos. Aunque los implicados con más frecuencia en las reacciones alérgicas son los antibióticos, en primer lugar los betalactámicos, sobre todo la amoxicilina, seguidos de los macrólidos, quinolonas, sulfamidas, tetraci-clinas, vancomicina y lincosánidos. El segundo grupo en fre-cuencia es el de los AINE, siendo los más frecuentes las pi-razolonas, seguidas de arilacéticos, arilpropiónicos, oxicams y

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paracetamol3. Otros grupos también implicados con relativa

frecuencia son los anestésicos locales y los quimioterápicos. Las reacciones alérgicas provocadas por los analgésicos, AINE y antibióticos betalactámicos son las que se consultan con más frecuencia en la práctica clínica. Recientemente existe un auge de reacciones a los quimioterápicos antineo-plásicos. A continuación se detallan las características de es-tos grupos farmacológicos.

Antibióticos betalactámicos

Los antibióticos betalactámicos son la causa más frecuente de reacciones alérgicas, debido a su alto consumo y su capa-cidad de formar conjugados covalentes estables con proteí-nas en el organismo. Los antibióticos betalactámicos se ca-racterizan por poseer un anillo común, de 4 carbonos, denominado núcleo betalactámico. Todos ellos, a excepción de los clavams, poseen al menos una cadena lateral unida al núcleo, la cual es la responsable de las diferencias específicas dentro de cada grupo. Otros, como cefalosporinas y carbape-nems, presentan una segunda cadena lateral unida al anillo no betalactámico. La cadena lateral es la estructura que mar-ca las diferencias entre las distintas penicilinas. En 1988 se describió por primera vez la existencia de reacciones selecti-vas a amoxicilina en pacientes que, habiendo presentado una anafilaxia con dicho fármaco, toleraban la administración de bencilpenicilina, con lo que se demuestra la importancia de la estructura química de la cadena lateral de la amoxicilina. También existe una respuesta selectiva a las cefalosporinas, existiendo dos subgrupos de pacientes: los que responden a la cefalosporina responsable de la reacción alérgica, y los que lo hacen a varias cefalosporinas además de la que indujo la reacción, debido a la semejanza de sus cadenas laterales13.

Analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos

Los AINE son la segunda causa más frecuente de reacciones alérgicas. Son los agentes terapéuticos más utilizados en todo el mundo para el tratamiento de diferentes procesos. A pesar de tratarse de un conjunto heterogéneo de fármacos que per-tenecen a distintos grupos químicos, su mecanismo de acción es común, y se basa fundamentalmente en la inhibición, in-dependiente o conjunta, de las enzimas ciclooxigenasas COX-1 y COX-2. Existen al menos dos mecanismos fisiopatológicos que explican este tipo de reacciones adversas a estos fárma-cos14. Uno de ellos es un proceso inmunológico específico,

mediado por IgE o por linfocitos T. Se trata de una respues-ta específica a un solo fármaco y, consecuentemente, a otros que están estructuralmente relacionados, existiendo buena tolerancia al resto de los AINE (mecanismo de sensibiliza-ción inmunológica a un grupo selectivo de AINE). El otro mecanismo es el más frecuente, y consiste en que todos los AINE que inhiben la COX-1 pueden presentar reactividad cruzada entre sí. De esta manera, producen una liberación de sulfidoleucotrienos tras el bloqueo enzimático de la COX y se produce una respuesta, que se traduce en cuadros respira-torios, cutáneos o ambos, así como síntomas cardiovasculares

como la hipotensión y la anafilaxia (mecanismo de intoleran-cia a todos los AINE).

Una vez establecido el diagnóstico, el único tratamiento posible es evitar la administración de todos los AINE que sean inhibidores competitivos de la COX-1. Hay fármacos que son inhibidores más débiles de la COX-1 (no competiti-vos) como paracetamol, meloxicam y nabumetona que tam-bién pueden inducir una respuesta, por lo que es necesario realizar provocaciones controladas cuando el paciente nece-sita medicación analgésica alternativa con uno o varios de estos fármacos. Los inhibidores selectivos de COX-2 (etori-coxib y cele(etori-coxib) son generalmente bien tolerados por pa-cientes con intolerancia cruzada a los AINE clásicos. No obstante, siempre se deben hacer las pruebas cutáneas y de exposición oral controlada previamente15.

Quimioterápicos antineoplásicos

Los quimioterápicos antineoplásicos provocan reacciones de hipersensibilidad por diferentes mecanismos. El mecanismo responsable aceptado con más frecuencia son las reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE, aunque existen reac-ciones no inmediatas tipo exantema y graves tipo SSJ. Los más utilizados son las sales de platino y, por tanto, son los productores de las reacciones más frecuentes. Las reacciones de hipersensibilidad a carboplatino tienen una incidencia en torno al 34%, que aumenta con el número de ciclos recibi-dos. Dado que en la mayoría de los pacientes, las reacciones presentadas son de carácter moderado-grave, tan sólo se rea-lizan las pruebas cutáneas y, si se demuestra positividad al fármaco y no existe otra alternativa terapéutica, se procede al uso del protocolo de desensibilización correspondiente a di-cho fármaco durante todos los días que se necesite su admi-nistración, y siempre que se trate de un mecanismo IgE me-diado (ver más adelante)16.

Manifestaciones clínicas. Complicaciones

No hay un patrón clínico característico de presentación de las reacciones alérgicas a fármacos. Éstas son bastante protei-formes, ya que pueden afectar a cualquier órgano o sistema y manifestarse según la alteración anatómica y/o funcional de los mismos. Además, síntomas similares también pueden es-tar producidos por otros alérgenos o por otras enfermedades, con lo que el panorama diagnóstico se complica. En la aler-gia a medicamentos existe siempre una exposición previa al fármaco, en la que el paciente se sensibiliza, y en una poste-rior exposición se desencadena la reacción. Y esto hay que tenerlo siempre presente a la hora de la sospecha diagnóstica. Dentro de la amplia gama de órganos o sistemas que pueden ser diana de este tipo de reacciones, la piel es el principal órgano implicado, aunque también existen otras reacciones órgano-específicas como hepatitis, nefritis, neumonitis y al-teraciones hemáticas o combinación de manifestaciones cu-táneas y órgano-específicas. Por lo tanto, habrá manifesta-ciones sistémicas y manifestamanifesta-ciones órgano-específicas. Dentro de las primeras destacan la anafilaxia (reacción de

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tipo I) y las dermopatías exfoliativas, como SSJ y NET (reac-ciones de tipo IV).

Reacciones sistémicas

Dentro de este grupo se detallarán entidades características según su mecanismo inmunológico implicado. Así, dentro de las reacciones sistémicas de tipo I, la entidad característica es la anafilaxia y, dentro de las no mediadas por un mecanismo de tipo I, están la fiebre de origen medicamentoso, la enfer-medad del suero, la vasculitis por hipersensibilidad, las en-fermedades autoinmunitarias inducidas por fármacos y las reacciones similares al lupus eritematoso sistémico17.

Anafilaxia

Según la Organización Mundial de la Salud (World Allergy

Organization [WAO]), la anafilaxia es una reacción alérgica

grave de instauración rápida y potencialmente mortal18.

Clí-nicamente es un síndrome complejo, desencadenado por me-canismos inmunológicos o no, con aparición de síntomas y signos sugestivos de liberación generalizada de mediadores de mastocitos y basófilos tanto a nivel cutáneo (eritema, pru-rito generalizado, urticaria y/o AE) como en otros órganos (gastrointestinal, respiratorio y/o cardiovascular). Podemos distinguir entre reacción anafiláctica, que es dependiente de IgE, y la reacción anafilactoide, que no es IgE mediada, son clínicamente indistinguibles.

La causa más frecuente de anafilaxia por fármacos son los betalactámicos. El primer caso mortal inducido por penicili-na fue notificado en 194919. La incidencia de anafilaxia en la

administración de penicilina es de 10-50 por cada 100.000 inyecciones y la mortalidad de 1 por 50.000-100.000 en los pacientes con este tratamiento20. La segunda causa son los

AINE, siendo el grupo de las pirazolonas el implicado con más frecuencia. Ha aumentado la anafilaxia por fármacos quimioterápicos al incrementarse su uso en los últimos años.

Los signos y síntomas característicos de la anafilaxia son los siguientes:21

1. Orales: prurito labial y palatino, edema de labios y

len-gua y gusto metálico en la boca.

2. Cutáneos: eritema, prurito, urticaria, AE y exantema

morbiliforme.

3. Respiratorios: ótico-nasales como prurito ótico,

pruri-to nasal, rinorrea, congestión nasal y espruri-tornudos; laríngeos/ faríngeos como prurito, sensación de opresión faríngea, dis-fonía, ronquera y disfagia y pulmonares como la disnea, opresión torácica, tos y sibilancias.

4. Sistema cardiovascular: dolor torácico, sensación de

mareo, presíncope, síncope, hipotensión, taquicardia, bradi-cardia (menos común), arritmias, anormalidades de la onda T y parada cardiaca.

5. Gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas, vómitos

y diarrea.

6. Sistema nervioso central: cefalea, mareo, confusión,

visión borrosa, vértigo y cambios bruscos de comportamien-to (en niños: irritabilidad, dejar de jugar, etc.).

7. Otros: eritema conjuntival, prurito periorbicular,

con-tracciones uterinas, metrorragias y sensación de muerte.

El diagnóstico de anafilaxia es clínico, aunque existen da-tos de laboratorio que nos pueden ayudar, como la determi-nación de niveles de triptasa o de histamina plasmática. Po-demos ver los criterios diagnósticos según el consenso del NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Disease) y de la guía GALAXIA (ver Protocolo 2).

Fiebre de origen medicamentoso

Es indistinguible de la fiebre de origen infeccioso, suele de-saparecer a las 48 horas de la retirada del fármaco y reapare-ce rápidamente si se reintrodureapare-ce17.

Enfermedad del suero

Está mediada por inmunocomplejos circulantes (reacción de hipersensibilidad tipo III) y clínicamente se manifiesta como fiebre, malestar general, erupción cutánea, edema sobre todo facial y linfadenopatías17. Puede haber también artralgias,

ar-tritis, nefritis, neuropatías o vasculitis. Es infrecuente. Suele estar causada más frecuentemente por penicilinas y aparecer 1-3 semanas después de la introducción del medicamento, aunque en pacientes previamente sensibilizados puede pre-sentarse a las 12-36 horas o antes.

Vasculitis por hipersensibilidad

Se sugiere que es debida a la presencia de inmunocomplejos circulantes, pero no se han demostrado mecanismos inmu-nológicos17. Los signos y síntomas son fiebre, exantema

ge-neralizado, eosinofilia y pueden aparecer síntomas de afecta-ción a distintos órganos.

Enfermedades autoinmunitarias inducidas por fármacos

Encontramos miastenia gravis, síndrome de Sjögren, poli-miositis y síndrome de Goodpasture17. Aparecen en casos

excepcionales.

Reacciones similares al lupus eritematoso sistémico

Llamado lupus eritematoso sistémico (LES) inducido por fármacos (LIF), síndrome lupus-like o lupus eritematoso medicamentoso17. Suele aparecer en pacientes sin historia

previa de enfermedad reumatológica que reciben trata-miento con un fármaco de forma crónica. Los fármacos más frecuentes son procainamida e hidralazina, otros son quini-dina, sulfasalazina, clorpromacina, etc. Los signos y sínto-mas que encontramos son fiebre, mialgias, artralgias, con/ sin pleuopericarditis y de forma menos frecuente la afecta-ción multisistémica; encontramos manifestaciones cutáneas, tan típicas en el LES, en menos del 30% de los LIF. Pode-mos encontrar anticuerpos antinucleares (ANA) con un pa-trón homogéneo. La clínica y las alteraciones inmunológi-cas desaparecen días o semanas después de la suspensión del fármaco.

Síndrome de hipersensibilidad a fármacos

Conocido como síndrome DRESS (drug rash with eosinophilia

and systemic symptoms). Erupción cutánea con alteraciones

he-matológicas: eosinofilia ≥ 1.500/mm3 (en el 90% de los

ca-sos) y/o presencia de linfocitos atípicos. Se acompaña de compromiso sistémico: adenopatías mayores de 2 cm de diá-metro y/o hepatitis (elevación de las transaminasas dos veces

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los valores normales) y/o nefritis intersticial y/o neumonitis intersticial y/o carditis y/o fiebre. Dos características pecu-liares de este síndrome son la persistencia del cuadro clínico en el tiempo, y la participación de otros fármacos no relacio-nados químicamente, provocando reacciones de flare-up o exantema súbito, incluso meses después de haber suprimido el tratamiento con el medicamento responsable5.

Reacciones órgano-específicas

En este tipo de reacciones, existe un claro predominio de afectación de órganos o sistemas específicos del organismo17.

Manifestaciones cutáneas

La piel es el principal órgano implicado en las reacciones alérgicas a medicamentos. Dividimos las manifestaciones cu-táneas en inmediatas y tardías.

Urticaria-angioedema. Es la segunda manifestación clínica

más frecuente, sólo por detrás del exantema maculopapuloso. Se trata de una reacción de hipersensibilidad de tipo I o in-mediata, mediada por IgE. Los medicamentos más frecuen-tes son los antibióticos, sobre todo betalactámicos, anestési-cos locales y pirazolonas. Puede tratarse de la manifestación de una liberación de histamina y otros mediadores inflama-torios por mastocitos y basófilos, como en el caso de los con-trastes yodados, opiáceos o relajantes musculares curarizan-tes. En la urticaria hay pápulas habonosas eritematosas, edematosas, a menudo confluentes en placas, evanescentes y pruriginosas. Cuando afecta a la dermis y al tejido subcutá-neo se manifiesta como AE, no existiendo prurito en este caso. Ambos, urticaria y AE, se asocian en el 50% de los ca-sos. Las lesiones individuales desaparecen a las 24 horas, pero pueden seguir apareciendo durante 1-2 semanas. Si persisten más de 24 horas o el cuadro perdura más de 2 semanas hay que pensar en una posible vasculitis.

Existe un tipo especial de AE, el AE por inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). Este tipo de AE es un efecto secundario de este tipo de fármacos, afecta a la superficie facial y orofaringe. Afecta al 0,1-0,2% de los pacientes tratados con estos fármacos, habitualmente en las primeras semanas de tratamiento, pero incluso tras meses o años. Los IECA inhiben la enzima que metaboliza la bradi-cinina, provocan aumentos locales y séricos de los niveles de bradicinina, que actúa como potente vasodilatador y aumen-ta la permeabilidad vascular. También se han descrito casos de AE por antagonistas de los receptores II de la angiotensi-na (ARA-II)22,23.

Eritema multiforme. Es la reacción no inmediata más leve.

Consiste en la aparición brusca de lesiones cutáneas de varias morfologías (maculares, papulosas, edematosas, vesiculosas), simétricas que aparecen en el dorso de las manos y los pies y en la zona extensora de las extremidades. Pueden aparecer lesiones en “diana” o “iris”, sobre todo en palmas y plantas. En la forma major se afectan las mucosas de forma leve. La erupción desaparece a las 2-4 semanas. Algunos autores lo consideran una forma leve del SSJ23,24.

Exantema maculopapular. Es la manifestación clínica más

frecuente. Mediadas por células T específicas. Se trata de erupciones morbiliformes, escarlatiniformes o rubeoliformes generalmente simétricas, a veces purpúricas, que pueden progresar y confluir (fig. 1). Habitualmente aparece a los 4-14 días del inicio del fármaco e incluso 1-2 días después de finalizarlo, si es la primera vez que se utiliza, sin embargo, la latencia es menor si se trata de una reexposición. La mayoría de los fármacos pueden producir erupciones exantemáticas, pero existe mayor riesgo con alopurinol, aminopenicilinas, cefalosporinas, antiepilépticos y sulfamidas.

Dermatitis de contacto. Reacción local de

hipersensibili-dad tipo IV. Se caracteriza por la presencia de eritema, edema y vesiculación en la zona de aplicación del medicamento, todo ello acompañado de prurito intenso. Aparece tras la aplicación de un fármaco por vía tópica, habitualmente a las 48-72 horas y desaparece 1-2 semanas después de suspender-lo. El agente responsable puede ser el principio activo del fármaco, el vehículo (por ejemplo, polietilenglicol o propi-lenglicol) u otros aditivos (por ejemplo, parabenos, tiomer-sal, perfumes o etilendiemina).

Fotosensibilidad. Erupción cutánea que afecta a zonas

fo-toexpuestas por la interacción de un fármaco presente en la piel y la luz, administrado vía tópica (más frecuentemente) oral o parenteral. Es más frecuente la fototoxicidad que la reacción inmunológica fotoalérgica. La energía lumínica al-tera el fármaco produciendo metabolitos reactivos que se combinan con proteínas cutáneas para formar un antígeno completo, reconocido por las células T. Puede aparecer des-de horas a días des-después des-de la exposición solar. Sobre todo causada por diuréticos, AINE y quinolonas22,25.

Exantema fijo medicamentoso. Es la única dermatosis que

se considera patognomónica de hipersensibilidad a fármacos. Se desconoce el mecanismo, pero en la histopatología se ob-serva destrucción de células epidérmicas mediadas por célu-las T, en la dermis hay grandes cantidades de macrófagos con melanina e infiltrados perivasculares subepidérmicos de

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focitos. Se acompaña de lesiones cutáneas que aparecen en la misma localización cuando se administra de nuevo el fárma-co. Existe sensación de quemazón y apenas prurito. Se trata de una o múltiples lesiones redondeadas u ovaladas de tama-ño variable, que pueden tener una bulla central, dejando una lesión residual hiperpigmentada que puede permanecer du-rante mucho tiempo. Suelen aparecer tras unas pocas horas o 48 horas después de la administración del medicamento y desaparecen a las 2-3 semanas de la suspensión del mismo. Los fármacos que con mayor frecuencia lo producen son las pirazolonas y otros AINE, barbitúricos, tetraciclinas, sulfa-midas y carbamazepina22,23,25.

Eritema nodoso. Paniculitis con aparición de nódulos o

placas eritematosas calientes, simétricas, dolorosas y bilatera-les, preferentemente en zonas pretibiales; con frecuencia presentan fiebre, malestar general y artralgias. Existen dudas de si la asociación de fármacos es causal o coincidente25.

Erupciones purpúricas. Ocurre por unión del fármaco a las

plaquetas, puede estar mediada por inmunocomplejos y acti-vación del complemento o por un mecanismo de citotoxici-dad. Existe extravasación de sangre en la epidermis, por una trombocitopenia o una lesión vascular. Los medicamentos más frecuentes son la heparina, AINE, quinina, clorotiazida y cotrimoxazol25.

Pustulosis exantemática aguda generalizada. Es una

reac-ción cutánea poco frecuente, caracterizada por numerosas pústulas estériles diseminadas, fiebre y presencia de neutró-filos con o sin eosinofilia.

Dermatitis exfoliativa generalizada o eritrodermia. La

incidencia es de 0,9-1,25 casos por 100.000 habitantes. Exis-te eriExis-tema y descamación que afecta a toda la superficie cu-tánea, puede haber vesículas con posterior exudación y el prurito es constante. En ocasiones se afectan las mucosas e incluso hay pérdida de anejos. Se acompaña de malestar ge-neral, escalofríos y fiebre, con periodos de hipotermia. Puede persistir semanas o meses tras la suspensión del medicamen-to. Los fármacos implicados con más frecuencia son sulfami-das, betalactámicos, barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, fenilbutazona, alopurinol y sales de oro22.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (enfermedad de Lyell). Son las reacciones tardías

más graves. Estos cuadros están producidos por fármacos en el 80% de los casos. Cando se afecta menos del 10% de la superficie corporal se denomina SSJ, y cuando se supera más del 30% hablamos de NET. La incidencia es de 1-2 casos y de 0,4-1,2 casos por millón de habitantes, respectivamente. Son entidades infrecuentes y potencialmente mortales. Se trata de lesiones diseminadas (ampollas, máculas violáceas, con o sin ampollas o dianas atípicas planas) que afectan a más del 30% de la superficie corporal (NET con manchas) o pre-sencia de grandes zonas de despegamiento epidérmico sin lesiones maculosas violáceas o dianas (NET sin manchas). La epidermis se vuelve necrótica y fácilmente desprendible in-cluso al tacto tangencial de la misma durante la exploración

(signo de Nikolsky). Existe afectación mucosa en el 90% de los casos, habitualmente lesiones erosivas en boca, ojos, ge-nitales, nariz y ano. Histológicamente se observa una necro-sis masiva de la epidermis con un infiltrado inflamatorio dérmico mínimo o ausente. Los fármacos relacionados con más frecuencia son sulfamidas, carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, fenilbutazona, piroxicam, alopurinol, aminope-nicilinas y nevirapina. Los síntomas empiezan 1-3 semanas después de iniciar el tratamiento26,27.

Manifestaciones hematológicas

Eosinofilia. Más de 450 eosinófilos/mm3 de sangre. Puede

aparecer con otras manifestaciones de hipersensibilidad a fármacos o de forma aislada, en cuyo caso no hay que retirar el medicamento, sólo vigilar. El mecanismo es desconocido. Desaparece a las 2 semanas de retirar el tratamiento.

Trombocitopenia. El mecanismo más frecuente es cuando

el fármaco actúa como hapteno al unirse a proteínas plasmá-ticas y forma inmunocomplejos que reaccionan con las pla-quetas produciendo la trombocitopenia. Los inmunocom-plejos activan el complemento y las plaquetas son destruidas. Quinidina y quinina son los medicamentos implicados con más frecuencia en este mecanismo. Por otro lado, hay medi-camentos como la heparina que se unen a las plaquetas for-mando neoantígenos, cuya interacción con los anticuerpos puede llevar a la destrucción plaquetar.

Neutropenia. Aparece por la disminución progresiva de

neu-trófilos (< 1.800/mm3) inducida por un medicamento, a los

6-10 días del inicio del tratamiento, con fiebre, escalofríos, artralgias y, a veces, signos de afectación respiratoria, cutánea o del oído medio por bacterias oportunistas. Es frecuente con los citostáticos.

Anemia hemolítica. Puede deberse a varios mecanismos:

hapteno-carrier (penicilinas y cefalosporinas), inmunocom-plejos (quinina, quinidina y sulfonilureas) o autoinmunidad (alfa-metildopa, L-DOPA, procainamida y diclofenaco). La anemia inducida por medicamentos representa el 8-18% de todas las anemias hemolíticas autoinmunes adquiridas.

Manifestaciones hepáticas

Colestasis y/o daño hepatocelular

En ocasiones, la detoxificación que produce el hígado puede ocasionar metabolitos reactivos, que se pueden unir a proteí-nas hepáticas y ser reconocidas por el sistema inmune como sustancias extrañas. La formación de anticuerpos contra me-tabolitos es muy frecuente, pero la hepatitis inducida por medicamentos es muy rara.

Manifestaciones respiratorias

Broncoespasmo. Habitualmente se origina en pacientes

con asma o hiperreactividad bronquial subclínica. El síndro-me más conocido es el de la tríada ASA, en el que el ácido acetilsalicílico (AAS) y los AINE, actuando como inhibidores

(7)

de las enzimas prostaglandina sintetasas, pueden dar lugar a una sobreproducción de leucotrienos cisteinílicos, con el subsecuente broncoespasmo, produciendo incluso urticaria, anafilaxia o exacerbación de la rinitis.

Infiltrados pulmonares. Medicamentos como algunos

anti-bióticos y AINE pueden producir infiltrados pulmonares y eosinofilia, con cuadro pseudogripal, incluso dolor torácico y erupción maculopapular. El tratamiento se basa en la sus-pensión del fármaco y corticoterapia.

Fibrosis pulmonar. Metotrexato, las sales de oro y la

bleo-micina pueden producir neumonitis o fibrosis pulmonar pro-gresiva, sobre todo en pacientes con artritis reumatoide. El mecanismo es desconocido y probablemente no inmunoló-gico.

Manifestaciones renales

Nefritis intersticial aguda. Se produce tras 2 semanas de

tra-tamiento con el fármaco, antes, si el paciente ya estaba sensi-bilizado. Más frecuentemente producida por betalactámicos, sulfamidas, rifampicina, vancomicina, ciprofloxacino y AINE. Tiene buen pronóstico, con recuperación de la función renal en menos de una semana tras la suspensión del fármaco.

Glomerulonefritis. Síndrome nefrótico. Existen dos

me-canismos de daño glomerular por mecanismo inmunológico: por anticuerpos antimembrana basal glomerular, que activa el complemento, y por inmunocomplejos. Los medicamen-tos más frecuentes son la D-penicilamina, sales de oro y el captopril28.

Manifestaciones cardiológicas

Miocarditis por hipersensibilidad. Inflamación del

mio-cardio, sobre todo producida por metildopa, betalactámicos, hidroclorotiazida, furosemida, digoxina, tetraciclinas, ami-nofilina, fenitoína, benzodiacepinas y antidepresivos tricícli-cos. Las manifestaciones clínicas son exantema, fiebre, esca-lofríos y cambios en el electrocardiograma, elevación de enzimas cardíacas o taquicardia. Muchos casos se presentan como muertes inexplicables que se revelan en la autopsia. Se debe suspender el fármaco e iniciar un tratamiento con cor-ticoides e inmunosupresores si es necesario.

Isquemia miocárdica. Habitualmente aparece en pacientes

con arterias coronarias previamente afectadas, pero pueden no estarlo. La anafilaxia con daño miocárdico (síndrome de Kounis) puede ser debida a vasoconstricción coronaria o por ruptura de una placa de ateroma con formación de un trom-bo de forma secundaria. Los medicamentos implicados son betalactámicos (amoxicilina, cefoxitina y ceftazidima), con-trastes yodados iónicos y AINE (AAS, naproxeno, diclofena-co y metamizol).

Manifestaciones neurológicas

Muy raras, como las cardiacas. Puede afectarse el sistema nervioso central o el periférico.

Criterios de sospecha. Estrategias

diagnósticas

El diagnóstico de la alergia a medicamentos se basa fundamen-talmente en una historia clínica detallada y una exploración física, apoyándose ambas en unas pruebas in vivo e in vitro5

Historia clínica

En la anamnesis se recogerá el uso de fármacos por parte del paciente, los posibles fármacos implicados, la patología sub-yacente que originó la administración del fármaco, la dosis y el número de tomas hasta aparecer la reacción, la relación temporal entre el inicio del tratamiento, así como de la última toma del fármaco y la aparición de las manifestaciones clíni-cas, la descripción de síntomas y la exploración física detalla-da, el tratamiento empleado durante y después de la reacción, el tiempo transcurrido entre la reacción y la consulta, medi-camentos tolerados posteriormente y recoger si hay antece-dentes de alguna reacción previa a fármacos. Se acepta que la aparición de varias reacciones de características similares, in-ducidas por el mismo fármaco, puede ser suficiente para esta-blecer el diagnóstico. En la fase aguda hay que detallar las lesiones cutáneas y comprobar si existe fiebre, lesiones en la mucosa, linfadenopatías y hepatoesplenomegalia. Es muy im-portante saber si los síntomas del paciente pueden ser debidos a otra causa, especialmente la que motivó el uso de dichos fármacos. En el caso de reacciones órgano-específicas, como en la hepatitis o enfermedades intersticiales pulmonares, el diagnóstico se realiza en muchas ocasiones por exclusión, des-cartando primero otros agentes causales.

Los criterios clínicos en los que se fundamenta el diag-nóstico de las reacciones alérgicas a medicamentos son5,29:

1. Los síntomas y signos deben ser compatibles con una

reacción alérgica y no explicable por las acciones farmacoló-gicas.

2. Tiene que haber una relación de temporalidad entre la

administración del fármaco y la reacción, fundamentalmente en las reacciones inmediatas.

3. La reacción es reproducible en sucesivas

administra-ciones del fármaco o medicamentos con estructura clínica similar (reactividad cruzada) independiente de la dosis.

4. En general, existe evidencia previa descrita de que el

fármaco implicado se asocia con reacciones alérgicas, aunque en ocasiones con el uso de nuevos fármacos puede ser la pri-mera vez que se observa.

5. Es necesario un contacto previo con el fármaco

induc-tor, aunque a veces es difícil de corroborar. Si no es así, de-berá existir un tiempo mínimo de administración del fárma-co previo a la sensibilización, apareciendo en este caso durante el primer ciclo que recibe el paciente.

6. Las pruebas in vivo e in vitro son compatibles con

reac-ciones de hipersensibilidad a fármacos.

7. Las manifestaciones clínicas son difíciles de explicar

por otros mecanismos.

8. La reacción desaparece en varios días (a veces semanas)

(8)

Determinaciones analíticas

En general, en las reacciones cutáneas leves no es necesaria ninguna determinación analítica. Si las lesiones cutáneas son graves y/o existe afectación orgánica habría que realizar:

1. Hemograma.

2. Función hepática (GOT, GPT, GGT y fosfatasa

alca-lina) y renal (creatinina y urea).

3. Proteína C reactiva.

4. Velocidad de sedimentación globular (VSG).

5. Determinación de triptasa sérica. La triptasa es un

indicador de la degranulación de mastocitos y su elevación permite confirmar que se ha producido una reacción inmu-nológica, anafiláctica o anafilactoide (liberación inespecífi-ca de histamina). El valor máximo en sangre se produce 1-2 horas después de la reacción y posteriormente va disminu-yendo.

Diagnóstivo in vivo

Las indicaciones de estudio alergológico ante la sospecha de reacción alérgica a fármacos las podemos ver en la tabla 1. Las pruebas in vivo realizadas ante una reacción sospechosa de ser mediada inmunológicamente son las pruebas cutáneas, la exposición controlada con el medicamento y el estudio anatomopatológico.

Pruebas cutáneas

Para evaluar las reacciones inmediatas a fármacos se utilizan las pruebas cutáneas intraepidérmicas (prick-test) y las intra-dérmicas, ambas con lectura a los 15-20 minutos (fig. 2). Son pruebas fáciles de realizar. Las intraepidérmicas tienen una sensibilidad moderada-baja, mientras que las intradérmicas tienen una mayor sensibilidad, pero con menor especificidad (fig. 3). Ambos tipos de pruebas, aunque de forma muy infre-cuente, pueden dar lugar a una reacción sistémica tipo urtica-ria e incluso llegar a una anafilaxia. Durante la realización de estas pruebas, el paciente no debe presentar enfermedades

infecciosas, ni fiebre, ni estar tomando determinados fárma-cos: antihistamínicos desde al menos 3 días antes, glucocorti-coides de larga acción desde 3 semanas antes, de corta dura-ción desde 7 días antes o 3 días si son dosis bajas, y corticoides tópicos desde 2 semanas antes. Es importante también evitar la toma de bloqueadores beta desde al menos 48 horas antes (según la vida media de eliminación del fármaco), para evitar que estos medicamentos interaccionen con la adrenalina que se administra en caso de aparecer una anafilaxia.

Las pruebas cutáneas, que en muchas ocasiones son la base del diagnóstico, no están estandarizadas para muchos fármacos, existiendo sólo información para un número redu-cido de ellos, siendo los más estudiados los antibióticos beta-lactámicos. En este sentido, existen haptenos comercializa-dos bien validacomercializa-dos y estandarizacomercializa-dos, como los determinantes

TABLA 1

Indicaciones de estudio alergológico ante la sospecha de reacción alérgica a fármacos

Indicaciones de estudio alergológico

Pacientes con historia de alergia a penicilina que tienen una probabilidad alta de requerir una terapia antibiótica futura

Pacientes con historia de alergia a penicilina que tienen una infección con alternativas terapéuticas no efectivas excepto para las penicilinas Pacientes con historia de alergia/intolerancia a múltiples fármacos

Pacientes con historia de reacciones adversas a AINE que precisan tratamiento con AAS u otros AINE

Pacientes con una historia probable de reacción alérgica a anestésicos locales Pacientes que requieren medicación quimioterápica por cáncer u otras enfermedades graves y han experimentado una reacción de hipersensibilidad anterior a estos medicamentos

Pacientes que pueden ser alérgicos a tratamientos farmacológicos derivados de proteínas

Pacientes infectados por el VIH con historia de reacción adversa a TMP-SMX y necesitan este tratamiento

AAS: ácido acetilsalicílico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; TMP-SMX: trimetoprim-sulfametoxazol; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

(9)

mayores y menores de bencilpenicilina y amoxicilina. Se dispone de fármacos no comercializados en los que se cono-ce la concono-centración no irritativa que debe utilizarse.

Las reacciones no inmediatas se evalúan mediante las pruebas epicutáneas en parche, con lectura a las 48 y 96 ho-ras. A las 48 horas se retira el parche y se leen, y a las 96 horas se hace una segunda lectura. En este tipo de reacciones, también se realizan pruebas intradérmicas con lectura tardía a las 24-72 horas, siendo más sensibles que los parches. No obstante, las pruebas epicutáneas también sirven para evaluar dermatitis de contacto. Las pruebas de fotoparche son una modificación de las epicutáneas, en las que el parche se retira a las 24 horas, y la piel se irradia con luz ultravioleta en

dife-rentes longitudes de onda, leyéndose los resultados a los 2, 3 y 4 días. Para las pruebas epicutáneas se siguen las mismas indicaciones que en las cutáneas en cuanto a los fármacos que hay que evitar antes de su realización30,31. La indicación de un

tipo u otro de prueba cutánea la encontramos en la tabla 2.

Pruebas de exposición controlada con medicamentos

También denominada prueba de provocación controlada con medicamentos o prueba de tolerancia controlada con medi-camentos. Consiste en la administración de un fármaco en dosis crecientes de forma vigilada y habitualmente controla-da con placebo, para diagnosticar o descartar la alergia al fármaco. Cuando las técnicas cutáneas diagnósticas disponi-bles no consiguen dar con el diagnóstico, es preciso llegar a este tipo de prueba, siempre bajo la indicación precisa, para descartar o confirmar una alergia medicamentosa o una tole-rancia alternativa para el paciente. El tomar una actitud poco intervencionista e indicar de modo preventivo la evitación de un grupo de medicamentos puede complicar la evolución del paciente cuando necesite dicho tratamiento, así como la ne-cesidad de tratarle con alternativas farmacológicas en mu-chos casos más costosas y con más efectos secundarios.

Las consideraciones a tener en cuenta antes de realizar la exposición controlada son32:

1. Evaluación riesgo-beneficio, según la gravedad de la

reacción previa y la importancia en el paciente del grupo de fármacos a evaluar.

2. Vigilancia adecuada del paciente durante el estudio. 3. Valoración de la gravedad de las reacciones previas,

especialmente si se trata de anafilaxia o reacciones cutáneas graves con posible desenlace mortal, casos en los que la prue-ba está rigurosamente contraindicada.

4. Estado de salud del paciente.

5. Fármacos que toma el paciente y los que se deben

evi-tar antes de la realización de las pruebas (antihistamínicos, glucocorticoides, corticoides tópicos y bloqueadores beta).

Una vez que el paciente es candidato a la realización de este tipo de estudio, las indicaciones para la realización de las pruebas de exposición controlada con medicamentos son las que se recogen en la tabla 333.

Por otro lado, existen una serie de contraindicaciones que tienen que ser consideradas siempre:

1. Pacientes gestantes o con gran riesgo por otras

enferme-dades. Aunque se deben valorar excepciones según los casos.

2. Provocación con sustancias de validez dudosa y

fárma-cos en desuso.

Fig. 3. Intradermorreacción positiva para amoxicilina: pápula con pseudópodos y pápula satélite.

TABLA 2

Tipo de reacción y posible indicación de pruebas cutáneas y epicutáneas en la hipersensibilidad a medicamentos

Tipo de pruebas Reacción

Pruebas cutáneas Anafilaxia

Broncoespasmo Conjuntivitis Rinitis

Urticaria y/o angioedema Pruebas epicutáneas Dermatitis de contacto

Eritema multiforme Erupción exantemática Exantema fijo medicamentoso Necrólisis epidérmica tóxica Reacciones fotoalérgicas Púrpura

Pustulosis exantemática aguda Síndrome de Stevens-Johnson Vasculitis

TABLA 3

Indicaciones de las pruebas de exposición controlada a fármacos Excluir hipersensibilidad en los pacientes con historia no sugestiva de alergia a los medicamentos y en pacientes con clínica inespecífica

Proveer de fármacos seguros tanto farmacológica como estructuralmente no relacionados con aquellos en los que se ha probado hipersensibilidad. No estará indicado si se trata de medicamentos en los que ya se ha documentado la no existencia de reactividad cruzada

Exclusión de reactividad cruzada con fármacos relacionados con el medicamento al que el paciente es alérgico (cefalosporinas en pacientes alérgicos a penicilina) o como búsqueda de alternativa en pacientes con intolerancia a AINE

Establecer el diagnóstico en pacientes con historia sugestiva de hipersensibilidad con pruebas negativas o resultados no concluyentes

(10)

3. En casos de reacción previa grave (reacciones

sistémi-cas y/o severas).

Estudio anatomopatológico

En la fase aguda de las reacciones no inmediatas, la biopsia cutánea o mucosa puede proporcionar información útil so-bre el mecanismo relacionado, aunque las lesiones histopato-lógicas no son patognomónicas de reacciones a fármacos ni identifican el agente responsable5.

Diagnóstico in vitro

15

Tendremos en cuenta diferentes aspectos que analizamos a continuación15.

Determinación de IgE específica

Es útil, pero con menor sensibilidad que las pruebas cutá-neas, negativizándose más rápidamente que aquéllas con el tiempo, en pacientes alérgicos. La sensibilidad de la prueba ha aumentado con la introducción de nuevos carriers y la uti-lización de determinantes antigénicos de las cadenas laterales de diferentes betalactámicos. De manera experimental, se realiza la determinación de IgE específica frente a otros fár-macos que se comportan como haptenos, como pirazolonas, sulfamidas, trimetoprim, con resultados desalentadores. La determinación de IgE específica frente a anestésicos genera-les y frente a toxoide tetánico también puede ser utilizada.

Determinación de mediadores

La determinación de mediadores en el momento agudo indi-ca la participación de mastocitos y/o basófilos en la reacción, aunque no necesariamente por un mecanismo alérgico (en las reacciones anafilactoides pueden activarse por mecanis-mos no inmunológicos). Durante la reacción, la determina-ción de triptasa sérica, mediador liberado por los mastocitos, y la determinación de histamina en orina, liberada por basó-filos y mastocitos, así como de otros mediadores, puede ser útil para concretar el tipo de reacción, pero no orienta hacia el fármaco implicado.

Pruebas celulares

1. Test de transformación linfocitaria. Al poner en contacto

linfocitos del sujeto con el fármaco sospechoso puede produ-cirse una proliferación linfocitaria que es lo que mide el test.

2. Prueba de activación de basófilos. Se determina el

marcador de activación CD63 en la superficie de los basófi-los tras la activación específica con un antígeno.

3. Determinación de sulfidoleucotrienos de antígeno. Se

determina la producción específica de leucotrienos por los basófilos tras su activación con el antígeno.

4. BASOTEST. Medición de basófilos activados tras el

contacto con el fármaco.

Tratamiento. Indicaciones

El tratamiento de las reacciones alérgicas a fármacos se basa en tres pilares fundamentales: a) identificación del cuadro

clínico; b) identificación del agente responsable y suspender su administración y c) administración del tratamiento sinto-mático adecuado.

En los cuadros leves, la retirada del medicamento puede ser suficiente para que desaparezcan los síntomas. En los cuadros anafilácticos es necesaria la administración inme-diata de adrenalina con/sin oxígeno, además de mantener una vía intravenosa para administrar líquidos y medicación, como antihistamínicos, esteroides y fármacos para mante-ner la presión arterial. Si es posible, también se debe hacer determinación de marcadores como la triptasa o la histami-na. En las reacciones tardías graves el uso de corticoides es debatido.

Cuando en un paciente se sospecha que un fármaco es el causante de la reacción, se necesita un tratamiento alternati-vo de la enfermedad subyacente. Para ello, existen tres posi-bilidades:

1. Selección de fármacos con efectos terapéuticos

simila-res pero sin reactividad cruzada clínica o inmunológica.

2. Seleccionar otro fármaco de su mismo grupo pero con

baja probabilidad de reactividad cruzada, previa prueba de tolerancia al mismo realizada por un alergólogo.

3. Procedimiento de desensibilización, en los casos en los

que no es posible encontrar una alternativa o en los que el tratamiento requerido es urgente.

Criterios de derivación a atención especializada

Se remitirán al alergólogo todos los pacientes que hayan pre-sentado reacciones sugestivas de un mecanismo inmunológi-co. En el informe de derivación es recomendable que conste información lo más detallada posible de la reacción, los fár-macos que el paciente tomaba simultáneamente, tratamiento de base recibido e informe de Urgencias si existe. Bajo estas premisas se derivarán al alergólogo los siguientes supuestos: a) anamnesis compatible con reacción alérgica; b) discordan-cia con estudios previos y c) necesidad absoluta del fármaco. Y no se deberían derivar al alergólogo los siguientes ca-sos4:

1. Los síntomas son derivados de la acción farmacológica

del medicamento.

2. El paciente ya estudiado con las técnicas diagnósticas

actuales.

3. Historia clara de alergia en pacientes mayores con

al-ternativas terapéuticas válidas.

4. Paciente sin historia previa que demanden pruebas de

alergia a medicamentos porque no son predictivas y conlle-van un riesgo inherente de sensibilización en pacientes que no lo son.

5. Paciente con reacción a un medicamento desconocido

y que tolera fármacos convencionales.

Desensibilización a fármacos

La desensibilización a fármacos consiste en la administración rápida y progresiva de un fármaco al que se es alérgico, con el objetivo de conseguir que las células efectoras sean menos

(11)

reactivas. Las pautas de desensibilización son eficaces para una gran variedad de fármacos como penicilinas y otros an-tibióticos, insulina y algunos quimioterápicos como platinos, así como con AAS34. En general, cuando la reacción está

me-diada por un mecanismo IgE, las dosis iniciales son muy ba-jas y los intervalos de administración muy cortos. Ejemplo de esta pauta sería la desensibilización a penicilina y carboplati-no. Las pautas de desensibilización son generalmente bien toleradas y tienen una duración aproximada de 3-5 horas. Cuando la reacción no está mediada por un mecanismo IgE, las dosis iniciales son más altas y los intervalos de tiempo en la administración de éstas varían de horas a días o semanas. Una vez conseguida la dosis terapéutica debe administrarse de manera continuada, pues intervalos superiores a 48 horas conducen a una resensibilización, pudiendo una nueva dosis desencadenar síntomas fatales15.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

Importante

••

Muy importante

Metaanálisis

Artículo de revisión

Ensayo clínico controlado

Guía de práctica clínica

Epidemiología

1. OMS. Vigilancia farmacológica internacional. Función del hospital. Se-ries de informes técnicos 425. Ginebra 1969.

2. Demoly P, Romano A. Update on beta-lactam allergy diagnosis. Curr Allergy Asthma Rep. 2005;5:9-14.

3. Cortada Macías JM, López Serrano MC, Blasco Sarramián A, Mayorga C, Torres Jaén MJ. Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopa-tología: los fármacos como antígenos. En: Peláez Hernández A, Dávila Gon-zález IJ, editores. Tratado de alergología. Madrid: Ergón; 2007. p. 1297-324.

4. Bobadilla González P, Porcel Carreño S. Reacciones adversas a fármacos por mecanismos inmunológicos. En: Bobadilla González P, Prados Cas-taño MJ, editores. Manual de alergia a medicamentos. Barcelona: Área Científica Menarini. p. 11-39.

5. Canto MG, Torres MJ. Urticaria, angioedema, alergia a medicamentos. Medicine. 2009;10(34):2249-56.

6. Pichler WJ. Immune mechanism of drug hypersensitivity. Immunol Allergy Clin North Am. 2004;24(3):373-97.

7.

Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern

Med. 2003;139:683-93.

8.

Gruchalla R, Pirmohamed M. Antibiotic allergy. N Engl J Med.

2006;354:601-9.

9. Gómez E, Torres MJ, Mayorga C, Blanca M. Immunologic evaluation of drug allergy. Allergy Asthma Immunol Res. 2012;4(5):251-63.

10. Senent CJ. Reacciones adversas a medicamentos, protocolos de estudio para el manejo de alergia a medicamentos. Rev Esp Alergol Inmunol Clín. 1990;5Supl2:1-29.

11. Gruchalla RS. Drug Allergy. J Allergy Clin Immunol. 2003;2Suppl:S548-59.

12. Nagao-Dias AT, Barros-Nunes P, Coelho HL, Solé D. Allergic drug reac-tions. J Pediatr (Rio J). 2004;80(4):259-66.

13. Blanca M, Pérez E, García J, Miranda A, Fernández J, Vega JM, et al. Anaphylaxis to amoxicillin but good tolerance for benzyl penicillin. Aller-gy. 1988;43:508-10.

14. Stevenson DD, Sánchez-Borges M, Szczeklik A. Classification of allergic and pseudoallergic reactions to drugs that inhibit cyclooxigenase enzy-mes. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001;87:177-80.

15. Quercia O, Emiliani F, Foschi FG, Stefanini GF. Safety of etoricoxib in patients with reactions to NSAIDs. J Invest Allergol Clin Immunol. 2008;18(3):163-7.

16. Castells M, Sancho-Serra MC, Simarro M. Hypersensitivity to antineo-plastic agents: mechanisms and treatment with rapid desensitization. Cancer Immunol Immunother. 2012; 61(9):1575-84.

17.

García Avilés MC, Fernández Sánchez FJ, Prieto García A,

Escu-dero Apesteguía R. Manifestaciones clínicas por órganos y sistemas de la alergia a los fármacos. Clasificación. En: Peláez Hernández A, Dávila González IJ, editores. Tratado de alergología. Madrid: Ergón; 2007. p. 1325-48.

18.

Estelle F, Simons R. World Allergy Organization survey on global

availability of essentials for the assessment and management of ana-phylaxis by allergy-immunology specialists in health care settings. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104(5):405-12.

19. Waldbott GL. Anaphylactic death from penicillin. JAMA. 1949;139:526-7.

20.

Çelik G, Pichler WJ, Franklin Adkinson N Jr. Drug allergy. En:

Adkinson. Middleton’s Allergy: Principles and Practice. 7th ed. Lon-don: Mosby; 2008. p. 1205-26.

21

Marquès Amat L, Baltasar Drago MA, Granel Tena C, Guspí

Bori R. Anafilaxia. En: Peláez Hernández A, Dávila González IJ, edi-tores. Tratado de alergología. Madrid: Ergón; 2007. p. 1624-55.

22.

Ditto AM. Drug allergy, Part A. En: Grammer LC, Greenberger

PA, editors. Patterson’s allergic diseases. 6ª ed. Philadelphia: Lippin-cott Williams and Wilkins; 2002. p. 295-334.

23. Roujeau JC. Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity. Toxicology. 2005; 209(2):123-9.

24.

Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med. 1994;331:1272-85.

25. Muñoz MA, Sánchez J. Púrpuras medicamentosas. En: Fernández J, Re-quena L, editores. Erupciones cutáneas medicamentosas. Barcelona: Sig-nament Edicions; 2003. p. 183-9.

26. Revuz J, Valeyre-Allanore L. Reacciones medicamentosas. En: Bolognia JL, Jorizzo JL y Rapini RP, editores. Dermatología. 1ª ed. vol 1. Madrid: Elsevier; 2004. p. 333-53.

27. Laguna C, Martín B, Torrijos A, García-Melgares ML, Febrer I. Síndro-me de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: experiencia clínica y revisión de la literatura especializada. Actas Dermo. 2006;97(3):177-85.

28. Hill GS. Drug-associated glomerulopathies. Toxicol Pathol. 1986;14:37-44.

29. Krombhols M, Pelkofer H, Gold R, Hoffmann LA, Hohlfeld R, Kümpfel T. Delayed allergic reactions to natalizumab associated with early forma-tion of neutralizing antibodies. Arch Neurol. 2007;64(9):1331-3.

30. Blanca M, Mayorga C, Torres MJ, Warrington R, Romano A, Demoly P, et al. Side-chain-specific reactions to betalactams: 14 years later. Clin Exp Allergy. 2002;32:192-7.

31. Torres MJ, Blanca M, Fernández J, Romano A, Weck A, Aberer W, et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy. 2003;58:961-72.

32. Goodwin SD, Glenny RW. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-asso-ciated pulmonary infiltrates with eosinophilia. Review of the literature and Food and Drug Administration Adverse Drug Reaction reports. Arch Intern Med. 1992;152(7):1521-4.

33.

García Avilés MC, Sanz Larruga ML, Lobera Labairu T, Gracía Bara MT, Quiralte Enríquez J. Diagnóstico de la alergia a los fármacos. En: Peláez Hernández A, Dávila González IJ, editores. Tratado de alergología. Madrid: Ergón; 2007. p. 1349-67.

34. White AA, Stevenson DD. Aspirin-exacerbated respiratory disease: upda-te on pathogenesis and desensitization. Semin Respir Crit Care Med. 2012;33(6):588-94.)

Referencias

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