ESPA ˜NA
C07K 14/75
A61L 24/10
k
12
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
T3
k
86 N´umero de solicitud europea: 98904163.7 k
86 Fecha de presentaci´on: 30.01.1998 k
87 N´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 968 008 k
87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 05.01.2000
k
54 T´ıtulo: Una mezcla estsabilizada que comprende fibrin´ogeno.
k
30 Prioridad: 31.01.1997 EP 97101569 k
73 Titular/es:
OMRIX BIOPHARMACEUTICALS S.A. 200 Chauss´ee de Waterloo
1640 Rhode-St-Gen`ese, BE
k
45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 16.12.2002
k
72 Inventor/es: Nur, Israel; Bar, Lilliana y
Lieberman, Oded
k
45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 16.12.2002
k
74 Agente: Elzaburu M´arquez, Alberto
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).ES
2
178
153
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION Una mezcla estabilizada que comprende fibrin´ogeno.
La invenci´on concierne a una mezcla que comprende fibrin´ogeno, particularmente a una soluci´on esta-bilizada de Componente Activo Biol´ogico (denominado abreviadamente BAC por sus iniciales en ingl´es), un adhesivo tisular de dos componentes que comprende separadamente los componentes A y B al igual que a un co´agulo de fibrina obtenible mezclando componente A y componente B.
Muestras que contienen fibrin´ogeno puede usarse para varias aplicaciones, p.ej. en adhesivos tisulares de dos componentes o adhesivos de fibrina. El Componente Activo Biol´ogicamente (BAC) es una soluci´on viscosa de prote´ınas que contiene t´ıpicamente fibrin´ogeno en cantidades aproximadamente de 50 mg de fibrin´ogeno por ml, que procede de crioprecipitaci´on de plasma. Tal BAC se describe en el documento WO 94/22503. Puesto que los procedimientos empleados para inactivaci´on y concentraci´on de virus dan como resultado un incremento de actividad proteol´ıtica en el crioprecipitado, se requiere una estabilizaci´on del producto final con agentes anti-proteol´ıticos. Algunas de estas enzimas proteol´ıticas est´an en forma de zim´ogeno (proenzima) y su activaci´on est´a promovida por la diminuta cantidad de enzimas activadas presentes en el crioprecipitado. Se ha encontrado que el intervalo de temperaturas empleado durante la separaci´on del crioprecipitado incrementa la activaci´on de precursores de enzimas proteol´ıticas. Esta activaci´on presumiblemente tiene lugar por una secuencia en “cascada”, por lo cual las proteasas activan las formas precursoras de otras enzimas proteol´ıticas, incluyendo la generaci´on de plasmina fibrinol´ıtica a partir del plasmin´ogeno precursor. Se ha encontrado que la inhibici´on de la fibrinolisis y otra actividad proteol´ıtica reduce la degradaci´on del factor VIII y de otras prote´ınas coagulantes y adhesivas. Puede ocurrir que el BAC coagule espont´aneamante inmediatamente despu´es de un almacenamiento de un d´ıa a 2-6◦C. A temperaturas m´as bajas este proceso es m´as lento; siguiendo el almacenamiento durante varios meses a -18◦C, el BAC sin tratamiento adicional forma un co´agulo s´olido despu´es de descongelarse y no puede ser reconstituido. El mismo fen´omeno ha sido observado con crioprecipitado no purificado.
Durante el proceso de producci´on, el plasmin´ogeno y otras proteasas dependientes de vitamina K se retiran por adsorci´on con hidr´oxido de aluminio. Sin embargo, algunas proteasas quedan en el producto final.
Es deseable estabilizar el fibrin´ogeno contenido en una mezcla, en particular una soluci´on de BAC con el fin de asegurar un uso seguro del producto cuando se aplique en operaciones cl´ınicas.
Sorprendentemente, este objetivo se alcanza con una mezcla que comprende fibrin´ogeno, ´acido 4-(aminometil)-ciclohexano-carbox´ılico as´ı como arginina, lisina o sus combinaciones. Preferentemente, la mezcla se presenta como una soluci´on de fibrin´ogeno, ´acido tranex´amico (´acido 4-(aminometil)-ciclohexano-carbox´ılixo) as´ı como arginina, lisina o sus combinaciones. En una realizaci´on preferida la invenci´on comprende una soluci´on del componente activo biol´ogico (BAC) que ha sido estabilizado con una combinaci´on de ´acido tranex´amico, sus sales fisiol´ogicamente aceptables y arginina o lisina o combinaciones de lisina y arginina. Opcionalmente, la soluci´on se tampona a un valor de pH compa-tible fisiol´ogicamente. Acido tranex´amico es un inhibidor de proteasa cuyo nombre cient´ıfico es ´acido 4-(aminometil)-ciclohexano-carbox´ılixo. De acuerdo con la invenci´on se prefiere un tamp´on que contiene glicina.
La arginina al igual que la lisina puede emplearse de acuerdo con la invenci´on como una sal com´un, por ejemplo, como hidrocloruro. El BAC se obtiene preferentemente a partir de un crioprecipitado concen-trado despu´es de ser tratado como se describe en EP-A-534178. La arginina se ha descrito en la t´ecnica como estabilizante en concentrados terap´euticos de prote´ınas. Sin embargo es sorprendente el efecto sin´ergico proporcionado por la combinaci´on de ´acido tranex´amico y arginina al igual que con lisina.
Preferentemente, la cantidad de ´acido tranex´amico en la soluci´on de BAC es de 1-20 % en peso. La cantidad de arginina o hidrocloruro de lisina es preferentemente de 0,1-4 % en peso. Son m´as preferidas cantidades de ´acido tranex´amico de 5-15 % en peso, particularmente preferidos de 8-12 % en peso. Se puede emplear t´ıpicamente 10 % en peso. La cantidad de arginina o hidrocloruro de lisina es m´as preferida en el intervalo de 1-3 % en peso, siendo particularmente preferida aproximadamente 2 % en peso.
La muestra que comprende fibrin´ogeno, en particular una soluci´on de BAC, proviene preferentemente de un crioprecipitado que se concentr´o por ultrafiltraci´on como se describe en el documento WO-A-94/22503. El BAC preferiblemente comprende un contenido de fibrin´ogeno de 15-150 mg/ml, en parti-cular de 20-80 mg/ml. La cantidad de fibrin´ogeno puede medirse de acuerdo con el m´etodo de Clauss (Clauss, A., “Gerinnungsphysiologische Schnellmethode zur Bestimmung des Fibrinogens”, Acta.
Hae-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 matol., 17, 237-247, 1957).
El uso de BAC que proviene de un crioprecipitado concentrado es ventajoso ya que tal fracci´on con-tiene tambi´en adem´as de fibrin´ogeno, componentes sangu´ıneos valiosos que juegan un importante papel para la coagulaci´on sangu´ınea cuando una enzima proteol´ıtica tal como trombina humana est´a en contacto con una soluci´on de BAC. Son componentes valiosos factor VIII, factor XIII, fibronectina, vitronectina, factor von Willebrand (vWF), etc.
Preferentemente, los componentes provienen de un crioprecipitado, en particular un crioprecipitado concentrado. Sin embargo, tambi´en es posible que los componentes fibrin´ogeno, factor VIII, factor XIII, fibronectina, factor von Willebrand (vWF), vitronectina se preparen por m´etodos recombinantes. Tales preparaciones, por ejemplo, para factor VIII est´an disponibles comercialmente.
Se encontr´o que la combinaci´on de ´acido tranex´amico y arginina o lisina estabiliza una mezcla que contiene fibrin´ogeno en particular una soluci´on de componente activo biol´ogico BAC, (a 2-6◦C durante al menos 14 d´ıas conservando al menos 50 % de la actividad de fibrin´ogeno). Cuando solo se us´o uno de los componentes, la muestra fue significativamente m´as inestable.
Adem´as, fue sorprendente que el uso de ´acido tranex´amico e hidrocloruro de arginina o lisina no afectara desfavorablemente a las propiedades de un co´agulo sangu´ıneo obtenido a partir de BAC estabili-zado de acuerdo con la invenci´on. Por ejemplo, el m´aximo alargamiento del co´agulo se mantuvo tambi´en despu´es de 14 d´ıas de almacenamiento de las respectivas muestras igual que la fuerza de tracci´on se mantuvo casi en el mismo nivel. Tampoco afect´o negativamente a la actividad del factor VIII en el BAC cuando se a˜nadieron el ´acido tranex´amico y arginina o lisina.
En particular, la soluci´on estabilizada del componente activo biol´ogico BAC de acuerdo con la in-venci´on est´a bien indicada para la preparaci´on de un adhesivo tisular de dos componentes. Un adhe-sivo tisular de acuerdo con la invenci´on se entiende como un sistema que puede aplicarse con o sobre un paciente con necesidad de ello, por ejemplo, para evitar hemorragias graves durante una operaci´on quir´urgica. El adhesivo tisular se usar´a tambi´en dirigido como adhesivo de fibrina y fue b´asicamente an´alogo a la cascada de coagulaci´on de la sangre natural. El adhesivo tisular proviene de dos compo-nentes antes de la aplicaci´on en operaciones quir´urgicas. Un componente contiene fibrin´ogeno que por sobre exposici´on a una enzima proteol´ıtica, tal como trombina humana forma fibrina que es el pol´ımero que forma el material b´asico del co´agulo de la sangre natural. Durante operaciones quir´urgicas se aplican los dos componentes, por ejemplo, con dos jeringas que se vac´ıan simult´aneamente mezclando los dos componentes lo m´as r´apido posible y evitando el bloqueo de los tubos de suministro. La soluci´on de acuerdo con la invenci´on es ventajosa para preparar un adhesivo de fibrina de dos componentes ya que la soluci´on de fibrin´ogeno no se ha preparado recientemente pero puede almacenarse en un frigor´ıfico a -18◦C, sin perder su capacidad de coagulaci´on ni sus excelentes propiedades mec´anicas. Los grados de actividad de fibrin´ogeno pueden equilibrase proporcionando una cantidad m´as alta de fibrin´ogeno en la soluci´on para que no se vea obstaculizado el uso adecuado de la soluci´on que contiene fibrin´ogeno (BAC). Por lo tanto, el objeto de la presente invenci´on es tambi´en un adhesivo tisular de dos componentes que comprende separadamente los componentes A y B en el que el componente A comprende una so-luci´on de acuerdo con las realizaciones descritas en las reivindicaciones 1 a 10 y un componente B que comprende una soluci´on de la enzima proteol´ıtica que es capaz de reaccionar con fibrin´ogeno (o BAC respectivamente) para formar fibrina.
Preferiblemente, la enzima proteol´ıtica es trombina humana en particular que tiene una actividad desde 2 hasta 4.000 UI/ml. La actividad de trombina se mide de acuerdo con el ensayo de coagulaci´on (Farmacopea Europea). El experto entiende que un adhesivo de fibrina puede definirse por su contenido de prote´ına coagulable en lugar de la definici´on basada en fibrin´ogeno coagulable.
Con el fin de proporcionar una soluci´on equilibrada de los componentes A y B mezclados puede ser ventajoso adicionar al componente B aproximadamente la misma concentraci´on de ´acido tranex´amico y arginina.
Preferiblemente, se aplican los componentes A y B de forma que vol´umenes iguales de los dos com-ponentes se mezclan y se aplican sobre el paciente en el lado de la herida respectiva. Por supuesto, se entender´a que el adhesivo tisular de dos componentes puede emplearse no solamente durante operaciones quir´urgicas, sino tambi´en en otras situaciones donde se debe detener la hemorragia. Los dos componentes se aplican preferentemente en una proporci´on de 1:1.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Los siguientes ejemplos ilustran las ventajas de la combinaci´on estabilizante de ´acido tranex´amico y arginina. Estos ejemplos no son limitantes sino que explican la invenci´on con mayor detalle.
Ejemplo 1
Preparaci´on de la sustancia para ensayo
A 800 ml de una muestra se a˜nadir´a al volumen 0,8 g de azida s´odica (0,1 %) en polvo para controlar el crecimiento bacteriano, inmediatamente despu´es de recibir la muestra a partir de la l´ınea de producci´on. Es necesaria la adici´on de un material que detenga el crecimiento bacteriano para prevenir contaminaci´on ya que la alta concentraci´on de fibrin´ogeno en la muestra hace dif´ıcil la filtraci´on.
Cada concentraci´on ensayada se preparar´a extempor´aneamente por adici´on de una mezcla de los dos componentes s´olidos a una parte al´ıcuota de 100 ml de la muestra. La adici´on de ´acido tranex´amico y arginina-HCl se llevar´a a cabo en un vaso con agitaci´on moderada (agitador magn´etico m´ultiple) durante 10 minutos. Todas las formulaciones ensayadas se preparar´an en paralelo y su concentraci´on de fibrin´ogeno se ajustar´a a 50 mg/ml por adici´on de tamp´on B.
N◦Grupo BAC (ml) Acido Arginina Tamp´on B Vol. Final
tranex´amico (g) (g) (ml) (ml) A 100 0 0 20 120 B 100 0 2,4 17,6 120 C 100 6 2,4 11,6 120 D 100 12 2,4 5,6 120 E 100 12 0 8 120 F 100 12 1,2 6,8 120 G 100 12 4,8 3,2 120
Despu´es de una agitaci´on adicional de 5 minutos, se rellenar´an viales de vidrio siliconados de 10 ml con una parte al´ıcuota de 5 ml. Todos los viales se congelar´an simult´aneamente y se almacenar´an a -80◦C hasta ser usados. Antes del experimento, se pondr´an a una temperatura de 2-6◦C (d´ıa “0”, tiempo de la l´ınea base).
Se guardar´an dos viales de cada grupo a -80◦C como controles positivos. Todos los experimentos se llevar´an a cabo por duplicado y los viales se etiquetar´an de acuerdo a las concentraciones estabilizantes como sigue:
GRUPO A: sin estabilizante - viales A1-A20
GRUPO B: 0 % de ´acido tranex´amico y 2 % de monohidrocloruro de arginina - viales B1-B20
GRUPO C: 5 % de ´acido tranex´amico y 2 % de monohidrocloruro de arginina - viales C1-C20
GRUPO D: 10 % de ´acido tranex´amico y 2 % de monohidrocloruro de arginina - viales D1-D20
GRUPO E: 10 % de ´acido tranex´amico y 0 % de monohidrocloruro de arginina - viales E1-E20
GRUPO F: 10 % de ´acido tranex´amico y 1 % de monohidrocloruro de arginina - viales F1-F20
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Cantidades extra de muestra podr´an guardarse como muestras de retenci´on y usarse si se necesita. Antes de ensayar, todos los viales congelados a -80◦C se descongelar´an a 37◦C durante 15 minutos y se colocar´an a 2-6◦C (d´ıa “0”). Dos viales de cada grupo se agitar´an a temperatura ambiente durante 15 minutos en el d´ıa 0 y se llevar´an a cabo y evaluar´an sus propiedades mec´anicas y ensayos biol´ogicos. El mismo procedimiento se repetir´a en los d´ıas 2, 4, 7, 9, 11, 14 y 30.
Propiedades mec´anicas
El ensayo de alargamiento de adhesivo de fibrina se har´a en una m´aquina de tracci´on CHATILLON MODEL TCD-200 con un calibrador de fuerza CHATILLON de 1.000 g. Los datos ser´an manipulados con un programa de ordenador.
Este instrumento es un equipo de medici´on de tracci´on y compresi´on accionado por motor, dise˜nado para ensayar la elasticidad, pintas de producci´on y fuerzas de rotura de varios productos y materiales.
Con el fin de producir co´agulos patr´on de adhesivo solidificado en una forma que pueda unirse f´acilmente a una m´aquina de medir tracci´on, se dise˜n´o una pieza colada especial. Esta consist´ıa en dos moldes c´onicos de aluminio, cada uno de 2,5 cm de altura, que se colocan uno encima del otro (v´ease la figura 1). Los componentes l´ıquidos del adhesivo se inyectan en la pieza colada donde solidifican en un co´agulo patr´on de 12,7 mm x 5 mm. La Fig.1 ilustra la pieza especial dise˜nada para mantener el adhesivo l´ıquido hasta solidificaci´on.
Las dos partes de la pieza se fijan luego en a la m´aquina de medir la tracci´on, y se miden la fuerza de tracci´on y el alargamiento del cilindro de adhesivo dentro de la pieza tirando de las dos piezas para separarlas. Se representan los puntos gr´aficamente en dos ejes: alargamiento frente a fuerza en gramos en un tiempo dado.
Procedimiento del ensayo
Se incuban viales que contienen BAC a 37◦C durante 15 minutos y luego se agitan a temperatura am-biente durante 15 minutos. Se rellenan piezas coladas de aluminio dise˜nadas para uso (como se describe previamente) con una soluci´on combinada de 0,5 ml de BAC y 0,5 ml de trombina (8 UI/ml).
Las piezas coladas se dejan a temperatura ambiente durante 45 minutos para permitir al adhesivo solidificar, y luego se montan en el calibrador y los co´agulos resultantes se ensayan para determinar la capacidad m´axima de alargamiento (fuerza de tracci´on requerida para romper el co´agulo).
Ensayos bioqu´ımicos realizados
Se ensayan las siguientes prote´ınas para determinar su estabilidad por los m´etodos descritos: Actividad de coagulaci´on de fibrin´ogeno
Se midi´o el fibrin´ogeno cuantitativamente por el m´etodo de coagulaci´on de acuerdo con Clauss. Ejemplo 2
El efecto de varias concentraciones de ´acido tranex´amico y arginina-HCl sobre la fuerza/mm (pendiente) del co´agulo
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D Grupo E Grupo F Grupo G 0 % TEA 0 % TEA 5 % TEA 10 % TEA 10 % TEA 10 % TEA 10 % TEA 0 % Arg. 2 % Arg. 2 % Arg. 2 % Arg. 0 % Arg. 1 % Arg. 4 % Arg. d´ıas de incubaci´on 0 2,34 3,55 3,49 3,1 3,92 3,26 0,68 1 0,9 1,9 3,3 3,17 3,4 3,2 1,83 4 0,5 1,13 3,24 3,02 3,49 3,17 1,3 7 2,95 2,79 3,49 3,12 1,54 9 2,92 2,71 3,37 3,21 1,54 11 2,94 2,73 3,34 3,19 1,16 14 2,86 2,82 3,37 3,08
Conclusi´on: Bajo congelaci´on Arg. o TEA aumentan la pendiente del co´agulo (el co´agulo es m´as fuerte que sin estabilizantes pero TEA tiene efecto estabilizante en la fuerza del co´agulo con el tiempo cuando se incuba a 4-8◦C.
Ejemplo 3
El efecto de varias concentraciones de ´acido tranex´amico y arginina-HCl sobre el contenido de fibrin´ogeno coagulable
Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D Grupo E Grupo F Grupo G 0 % TEA 0 % TEA 5 % TEA 10 % TEA 10 % TEA 10 % TEA 10 % TEA 0 % Arg. 2 % Arg. 2 % Arg. 2 % Arg. 0 % Arg. 1 % Arg. 4 % Arg. almacenamiento a -70◦C 31,96 37,22 41,18 40,91 41,79 42,21 39,46 d´ıas de incubaci´on 0 35,2 34,01 40,92 45,46 40,99 43,61 41,65 1 26,23 32,77 41,38 41,61 39,82 40,47 39,2 4 22,5 21,41 42,03 41,02 37,08 39,56 40,46 7 24,7 18,07 37,98 42,25 41,04 40,04 38,5 9 23,37 18,4 39,61 40,47 39,28 37,02 37,61 11 20,16 12,58 37,82 39,39 37,73 39,46 37,28 14 23,91 15,31 39,32 39,38 40,49 38,43 40,79 30 22,13 13,24 35,24 39,13 40,47 39,53 37,15
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 4
El efecto de varias concentraciones de ´acido tranex´amico y arginina-HCl sobre la actividad del factor VIII Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D Grupo E Grupo F Grupo G 0 % TEA 0 % TEA 5 % TEA 10 % TEA 10 % TEA 10 % TEA 10 % TEA 0 % Arg. 2 % Arg. 2 % Arg. 2 % Arg. 0 % Arg. 1 % Arg. 4 % Arg. almacenamiento a -70◦C 9,13 11,15 13,98 15,26 12,87 13,51 314,23 d´ıas de incubaci´on 0 8,77 9,19 11,22 11,87 8,42 10,52 10,67 1 6,54 3,38 9,79 10,15 8,91 8,11 6,85 4 4,78 6,32 9,16 10,28 8,68 8,93 9,15 7 6,19 5,61 8,98 11,31 8,84 11,6 11,73 9 3,62 2,48 7,77 10,19 8,69 8,12 7,23 11 4,27 3,13 8,55 10,16 9,32 9,17 9,31 14 5,61 3,37 8,89 10,13 8,66 8,09 8,46
Conclusi´on: Arg. estabiliza al FVIII bajo congelaci´on y TEA estabiliza al FVIII durante incubaci´on a 4-8◦C.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES
1. Una mezcla que comprende fibrin´ogeno, ´acido 4-(aminometil)ciclohexano-carbox´ılico (´acido tra-nex´amico) as´ı como arginina, lisina o sus combinaciones, en la que la cantidad de ´acido tranex´amico es desde 1 %-20 % en peso y la cantidad de arginina o lisina es desde 0,1 %-4 % en peso de hidrocloruro de arginina o lisina.
2. La mezcla de la reivindicaci´on 1, que comprende una soluci´on de fibrin´ogeno, ´acido tranex´amico, as´ı como arginina, lisina y/o sus combinaciones.
3. La mezcla de la reivindicaci´on 2, en la que la soluci´on comprende un componente biol´ogico activo (BAC) que es una soluci´on de prote´ınas que proviene de plasma sangu´ıneo que comprende fibrin´ogeno, ´
acido tranex´amico y arginina o lisina o mezclas o arginina y lisina, sus sales farmac´euticamente acepta-bles, as´ı como, opcionalmente, sustancias que forman una soluci´on tamponada en un medio acuoso.
4. La mezcla de una cualquiera de la reivindicaciones 2-3, en la que la cantidad de ´acido tranex´amico es 5 %-15 % en peso y la cantidad de hidrocloruro de arginina o lisina es 1-3 % en peso.
5. La mezcla de la reivindicaci´on 3, en la que BAC proviene de un crioprecipitado concentrado. 6. La mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que el BAC comprende un contenido en fibrin´ogeno desde 15 hasta 150 mg/ml.
7. La mezcla de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que el BAC comprende factor VIII, factor XIII, fibronectina, factor von Willebrand (vWF) y vitronectina adicionales.
8. La mezcla de la reivindicaci´on 7, en la que los factores VIII, XIII, fibronectina, factor von Wille-brand (vWF) y vitronectina se han preparado por m´etodos recombinantes.
9. La mezcla de una cualquiera de la reivindicaciones 2 a 8, en la que la soluci´on tamponada es un tamp´on de glicina.
10. Un adhesivo tisular de dos componentes que comprende separadamente los componentes A y B, en el que
- el componente A comprende una mezcla de una de las reivindicaciones 2 a 9, y
- el componente B comprende una mezcla de una enzima proteol´ıtica que es capaz de formar fibrina cuando reacciona con fibrin´ogeno.
11. El adhesivo tisular de dos componentes de la reivindicaci´on 10, en el que el componente B comprende trombina humana con una actividad de 2-4000 unidades internacionales por ml medidas de acuerdo con el m´etodo de Clauss.
12. El adhesivo tisular de dos componentes de una cualquiera de la reivindicaci´on 10 u 11, en el que el componente B est´a estabilizado con ´acido tranex´amico o arginina.
13. Co´agulo de fibrina asequible por mezcla de componente A de la reivindicaci´on 10 y componente B del adhesivo de fibrina de dos componentes de la reivindicaci´on 10 en una relaci´on apropiada, prefe-rentemente 1:1.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
