11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/35

Texto completo

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ESPA ˜NA

A61K 9/20

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 95908927.7 k

86 Fecha de presentaci´on: 10.02.1995 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 744 946 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 04.12.1996

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54 T´ıtulo: Composiciones que contienen nebivolol micronizado.

k 30 Prioridad: 17.02.1994 US 197988 k 73 Titular/es: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. Turnhoutseweg 30 2340 Beerse, BE k

45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 16.09.2002

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72 Inventor/es: Jans, Eugeen; Smans, Guido Franciscus y Gilis, Paul Marie Victor

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 16.09.2002

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74 Agente: Aragon´es Forner, Rafael Angel

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION Composiciones que contienen nebivolol micronizado.

La presente invenci´on se refiere a composiciones farmac´euticas que comprenden como ingrediente ac-tivo una forma micronizada de nebivolol s´olido o una sal de adici´on de ´acido del mismo farmac´euticamente aceptable y a modos de preparaci´on de dichas composiciones.

El nebivolol es el nombre gen´erico de (±)-[R∗[S∗[S∗ (S∗)]]]-α, α’-[iminobis(metilen)bis-[6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]. La estructura general del nebivolol se muestra como la f´ormula (I). La estructura de la f´ormula (I) presenta cuatro centros estereog´enicos que est´an indicados cada uno con un asterisco.

El nebivolol es una mezcla de cantidades iguales de 2 enanti´omeros que presentan respectivamente la configuraci´on SRRR y la configuraci´on RSSS. La configuraci´on SRRR se refiere a SR3-nebivolol

(d-nebivolol) y la configuraci´on RSSS se refiere a RS3-nebivolol (1-nebivolol). El SR3-nebivolol es un

po-tente antagonista β1-adren´ergico selectivo tanto in vitro como in vivo. El nebivolol se puede distinguir

de otros antagonistas β-adren´ergicos debido a que reduce agudamente la presi´on sangu´ınea en ratas espont´aneamente hipertensas, disminuye la resistencia vascular perif´erica total y aumenta el volumen de latido en perros anestesiados. Estos efectos hemodin´amicos se pueden atribuir en gran medida al RS3-nebivolol. Se descubri´o asimismo que el RS3-nebivolol es un potenciador de una serie de agentes

an-tihipertensivos tales como atenolol, propanolol, prazosina, hidralazina y, de manera interesante, asimismo su propio enanti´omero, es decir el SR3-nebivolol. Diversas pruebas cl´ınicas han demostrado asimismo el

potencial terap´eutico del nebivolol como un beta-bloqueador β1-selectivo y como agente antihipertensivo.

El documento EP-0.145.067 describe en general derivados de 2,2’-iminoisetanol ´utiles para el trata-miento y/o prevenci´on de trastornos del sistema vascular coronario. El documento EP-0.334.429 describe derivados de [iminobismetilen]bis[3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol], incluyendo el nebivolol.

Se puede preparar nebivolol de acuerdo con procedimientos que se describen en el documento EP-0.145.067 y muy espec´ıficamente en el documento EP-0.334.429. El nebivolol presenta propiedades b´asicas y se puede convertir en sus formas de sales de adici´on de ´acido farmac´euticamente acepta-bles mediante tratamiento con ´acidos apropiados. Los ´acidos apropiados son, por ejemplo, ´acidos inorg´anicos, tales como un ´acido hidroh´alico, p.ej. ´acido clorh´ıdrico y bromh´ıdrico, y ´acido sulf´urico, ´

acido n´ıtrico y ´acido fosf´orico; o ´acidos org´anicos, por ejemplo ´acido ac´etico, propanoico, hidroxiac´etico, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-2-butenodioico, (E)-2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-hidroxi-butanodioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarbox´ılico, metanosulf´onico, etanosulf´onico, bencenosulf´onico, 4-metilbencenosulf´onico, ciclohexanosulf´amico, 2-hidroxi-benzoico y 4-amino-2-hidroxibenzoico. La sal de adici´on de ´acido que se prefiere en la presente invenci´on es la sal de adici´on de ´acido clorh´ıdrico.

Las composiciones farmac´euticas de acuerdo con la presente invenci´on son composiciones farmac´euticas s´olidas o semis´olidas. Son composiciones farmac´euticas s´olidas interesantes, por ejemplo, polvos, p´ıldoras, c´apsulas y tabletas. La expresi´on “composici´on farmac´eutica semis´olida” se refiere a composiciones far-mac´euticas que consisten sustancialmente en una dispersi´on de ingrediente activo s´olido en un agente de formulaci´on (muy) viscoso. Son composiciones farmac´euticas semis´olidas interesantes, por ejemplo, supositorios, cremas, geles y pomadas.

Es una composici´on farmac´eutica s´olida interesante una forma de dosificaci´on unitaria ´unica, es decir una forma de dosificaci´on que no esta en forma de m´ultiples part´ıculas.

La forma de dosificaci´on s´olida que se prefiere en la presente invenci´on es una tableta. La persona experta en la materia ha de tener en cuenta las caracter´ısticas de las tabletas mientras que se investiga una composici´on. Las caracter´ısticas espec´ıficas de las tabletas son su forma, el tiempo de desintegraci´on

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 y particularmente su dureza.

La administraci´on oral constituye la v´ıa generalmente preferida para la administraci´on de productos farmac´euticos, ya que dicha v´ıa es particularmente c´omoda y aceptable para los pacientes. Sin embargo, la preparaci´on de una forma de dosificaci´on s´olida para una administraci´on oral que presente todas las caracter´ısticas correctas constituye algunas veces un serio reto para una persona experta en la t´ecnica de preparaci´on de composiciones farmac´euticas. Con el fin de que una sustancia sea eficaz, esta ha de al-canzar concentraciones apropiadas en la corriente sangu´ınea del paciente dentro de un per´ıodo de tiempo aceptable despu´es de la ingesti´on. Dicho de otro modo, la sustancia ha de presentar una biodisponibilidad aceptable.

Un factor muy importante que influye en la biodisponibilidad de las sustancias despu´es de una in-gesti´on oral es la disoluci´on, es decir, el r´egimen de disoluci´on de la sustancia, particularmente en el fluido g´astrico. Est´a reconocido que la disoluci´on para la forma de dosificaci´on s´olida de la presente invenci´on deber´a ascender por lo menos al 75 % en 45 minutos en HCl 0,1 N a una temperatura de 37◦C. Dicha disoluci´on se mide de acuerdo con el procedimiento de ensayo que se describe m´as adelante en el ejemplo 5. Dicho procedimiento de ensayo es an´alogo a los procedimientos de ensayo que se mencionan en las farmacopeas oficiales, p.ej., la U.S. Pharmacopoeia XXII.

La persona experta en la t´ecnica del desarrollo de composiciones farmac´euticas se enfrenta al problema de preparar una forma de dosificaci´on s´olida adecuada para una administraci´on oral de modo que el com-puesto de f´ormula (I) presente una disoluci´on aceptable. Adem´as, dicha persona experta en la t´ecnica est´a sujeto a otras condiciones limitativas. La composici´on farmac´eutica desarrollada por el experto se preparar´a a escala industrial y habr´a de satisfacer los requisitos de control de calidad internos y externos. La administraci´on oral de hidrocloruro de nebivolol est´a dificultada por una escasa disoluci´on cuando se encuentra en una forma cristalina normal. En el transcurso de las investigaciones hacia una mejora de la biodisponibilidad del hidrocloruro de nebivolol, el producto se microniz´o. Por desgracia, como puede observarse a partir del ejemplo 3, la disoluci´on del hidrocloruro de nebivolol micronizado es incluso peor que la del hidrocloruro de nebivolol en forma cristalina normal.

Inesperadamente, sin embargo, se encontr´o que cuando el hidrocloruro de nebivolol en forma microni-zada se formula en una composici´on con agentes de formulaci´on conocidos en la t´ecnica que se describen a continuaci´on, este presenta una disoluci´on apropiada y satisface los requisitos de control de calidad internos y externos.

Por lo tanto, la presente invenci´on proporciona una formulaci´on particularmente ventajosa de hi-drocloruro de nebivolol. Se proporciona de este modo de acuerdo con la invenci´on una composici´on farmac´eutica que presenta una disoluci´on apropiada, m´as particularmente una composici´on farmac´eutica para una administraci´on oral que comprende una forma de dosificaci´on s´olida que incluye hidrocloruro de nebivolol en forma micronizada y la relaci´on (peso/peso) de agente humectante/ingrediente activo var´ıa entre 0,025 y 0,5.

Se pueden preparar formas micronizadas de hidrocloruro de nebivolol mediante procedimientos de micronizaci´on conocidos en la t´ecnica, p.ej. moliendo en molinos apropiados y tamizando a trav´es de tamices apropiados.

La superficie especifica de dicho material micronizado deber´a ascender por lo menos a aproximada-mente 23 x 103 cm2/g (2,3 x 103 m2/kg), con preferencia la superficie espec´ıfica deber´a ascender a un valor superior a 25 x 103 cm2/g (2,5 x 103 cm2/kg), con mayor preferencia superior a 28 x 103 cm2/g

(2,8 x 103 m2/kg) y con la mayor preferencia superior a 31 x 103cm2/g (3,1 x 103m2/kg).

De acuerdo con la presente invenci´on, las caracter´ısticas del hidrocloruro de nebivolol micronizado son las siguientes. A lo sumo el 50 % de las part´ıculas pueden presentar un di´ametro mayor que 10 µm, es decir el DL50 presenta un valor m´aximo de 10 µm. Con preferencia, el DL50 deber´a ascender a un valor

inferior a 8 µm. A lo sumo el 10 % de las part´ıculas pueden presentar un di´ametro mayor que 20 µm, es decir el DL10 presenta un valor m´aximo de 20 µm. Con preferencia, el DL10 deber´a ascender a un valor

inferior a 18 µm.

Las composiciones de acuerdo con la presente invenci´on comprender´an con preferencia veh´ıculos y excipientes farmac´euticamente aceptables, tales como materiales de carga, p.ej. lactosa, sacarosa, ma-nitol, almid´on de ma´ız, celulosa microcristalina o hidr´ogeno-fosfato de calcio; lubricantes, p.ej. ´acido

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este´arico, polietilenglicol, estearato de magnesio, talco o s´ılice; desintegradores, p.ej. almid´on de arroz, patata o ma´ız, almid´on-glicolato de sodio o croscarmellosa s´odica (es decir, carboximetilcelulosa s´odica); agentes ligantes, p.ej. almid´on de ma´ız pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa y agentes humectantes, p.ej. dioctilsulfosuccinato de sodio y polisorbatos.

Los materiales de carga interesantes son lactosa, sacarosa o celulosa microcristalina; con preferencia lactosa y celulosa microcristalina. Los lubricantes interesantes son ´acido este´arico, polietilenglicol, aceite vegetal hidrogenado, estearil-fumarato de sodio o estearato de magnesio, con preferencia estearato de magnesio. Los desintegradores interesantes son alimid´on de arroz, patata o ma´ız, con preferencia cros-carmellosa s´odica. El agente ligante preferido es hidroxipropil-metilcelulosa.

Se encontr´o que los polisorbatos eran agentes humectantes excelentes. Los agentes humectantes inte-resantes son polisorbato 20 (Tween 20 R ), polisorbato 40 (Tween 40 R ), polisorbato 60 (Tween 60 R ),

polisorbato 80 (Tween 80 R

), polisorbato 65 (Tween 65 R

) y polisorbato 85 (Tween 85 R

). Son agentes humectantes m´as interesantes los polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80. El agente humectante preferido es el polisorbato 80.

Las composiciones interesantes comprenden en peso, basado en el peso total de la composici´on: hidrocloruro de nebivolol : del 1 % al 4 %

materiales de carga : del 60 % al 90 % desintegradores : del 3 % al 10 % agentes ligantes : del 0,5 % al 5 % agentes humectantes : del 0,1 % al 1,0 %

Composiciones m´as interesantes comprenden en peso, basado en el peso total de la composici´on. hidrocloruro de nebivolol : del 1 % al 4 %

materiales de carga : del 75 % al 85 % desintegradores : del 4 % al 8 % agentes ligantes : del 1 % al 3 % lubricantes : del 0,4 % al 0,9 % agentes humectantes : del 0,1 % al 0,8 %

Las composiciones preferidas comprenden en peso, basado en el peso total de la composici´on hidrocloruro de nebivolol : del 2 % al 3 %

lactosa : del 55 % al 65 %

almid´on de ma´ız : del 15 % al 25 % croscarmellosa s´odica : del 5 % al 7 % hidroxipropil-metilcelulosa : del 1 % al 3 % polisorbato : del 0,1 % al 0,5 % estearato de magnesio : del 0,4 % al 0,6 %.

Para la preparaci´on de las composiciones de acuerdo con la invenci´on, el hidrocloruro de nebivolol micronizado se mezcla con excipientes adecuados y se granula. Con preferencia, el hidrocloruro de ne-bivolol se granular´a con el material de carga o los materiales de carga antes de la mezcla con los otros excipientes. Con la mayor preferencia, los materiales de carga que se empleen ser´an lactosa y almid´on de ma´ız.

La relaci´on (peso/peso) de agente humectante/hidrocloruro de nebivolol es un factor importante. Con el fin de conseguir una buena disoluci´on, el ingrediente activo tia de estar suficientemente humedecido. Por otra parte, cuando la cantidad de agente humectante es demasiado elevada en la composici´on, las tabletas resultantes no presentan la dureza apropiada y por consiguiente dichas tabletas no son adecuadas para una producci´on industrial.

La relaci´on (peso/peso) de agente humectante/hidrocloruro de nebivolol var´ıa entre 0,025 y 0,5. Dicha relaci´on puede variar con preferencia de 0,025 a 0,3. Con mayor preferencia dicha relaci´on var´ıa de 0,04 a 0,25. Con la mayor preferencia dicha relaci´on var´ıa de 0,06 a 0,1.

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forma semejante a una barra, cuyas superficies de los extremos pueden ser planas o convexas y cuyos bordes pueden estar aplanados. Dichas tabletas pueden presentar l´ıneas o marcas para fraccionarlas o pueden llevar un s´ımbolo u otras marcas.

Los pacientes que sufren afecciones asociadas con trastornos coronarios e hipertensi´on se tratan por v´ıa oral mediante una composici´on farmac´eutica que comprende una forma de dosificaci´on s´olida que comprende hidrocloruro de nebivolol micronizado.

Se apreciar´a que la dosis terap´eutica exacta del ingrediente activo depender´a de la edad y del estado del paciente y de la naturaleza de la. afecci´on que se ha de tratar y quedar´a a la discreci´on final del m´edico asistente.

Sin embargo, en general las dosis eficaces para el tratamiento de afecciones asociadas con trastornos coronarios e hipertensi´on, estar´an comprendidas en el margen de aproximadamente 0,1 a aproximada-mente 50 mg, con la mayor preferencia de aproximadaaproximada-mente 1 a aproximadaaproximada-mente 10 mg, por ejemplo aproximadamente 5 mg de ingrediente activo por cada dosis unitaria que podr´ıa administrarse en dosis ´

unicas o divididas, por ejemplo de 1 a 4 veces por d´ıa. Parte experimental

Ejemplo 1

Preparaci´on de hidrocloruro de nebivolol

Se convirti´o (±)-[2R∗[1S∗,5S∗(S∗)]]+ [2R∗[1S∗,5R∗(R∗)]]-α, α’-[iminobis(metilen)bis-[6-fluoro -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol] (142 g) en la sal de ´acido clorh´ıdrico en etanol (1.000 ml). Los cristales se separaron por filtraci´on y se cristalizaron en etanol. La segunda fracci´on de la cristalizaci´on se recristaliz´o en etanol, para proporcionar 10,3 g (6,6 %) de hidrocloruro de ( ±)-[2R∗[1S∗[1S∗,5S∗(S∗)]]-α, α’-[iminobis-(metilen)]bis-[6-fluoro 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]; pf. 224,9◦C, hidrocloruro de nebivolol (compuesto cristalino 1).

Ejemplo 2

Micronizaci´on del hidrocloruro de nebivolol

Una cantidad de 11 kg de hidrocloruro de nebivolol se microniz´o utilizando un molino de clasificaci´on de aire con un disco de molienda equipado con muelas. La velocidad de trabajo es ´optima a 13.500 revoluciones por minuto. Cuando las part´ıculas son suficientemente peque˜nas, estas se recogen con La corriente de aire y se conducen a un tamiz de corriente de aire, en el que se recogen, para proporcionar el compuesto micronizado 1.

Ejemplo 3

Ensayo de disoluci´on

Superficie disoluci´on despu´es espec´ıfica m2/kg de 60 minutos

compuesto cristalino 1 0,226 x 103 28,1 % compuesto micronizado 1 3,012 x 103 17,4 % Ejemplo 4

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Composici´on de la tableta final

hidrocloruro de nebivolol: 5,45 mg 2,40 %

lactosa: 141,75 mg 61,6 %

almid´on de ma´ız: 46,00 mg 20,0 %

croscarmellosa s´odica 13,80 mg 6,00 %

s´ılice anhidra coloidal: 0,60 mg 0,26 %

estearato de magnesio 1,15 mg 0,50 %

hidroxipropil-metilcelulosa

(Hypromellose) 2910 15 cps (∗): 4,60 mg 2,00 %

polisorbato 80: 0,46 mg 0,20 %

celulosa microcristalina: 16,10 mg 7,00 %

(∗) Hypromellose es el nombre brit´anico aprobado as´ı como el nombre internacional no patentado reco-mendado para la hidroxipropil-metilcelulosa. Las clases de hidroxipropil -metilcelulosa se distinguen por un c´odigo de cuatro d´ıgitos, en este caso 2910. Los dos primeros d´ıgitos representan la composici´on en porcentaje aproximada de grupos metoxilo, y el tercero y cuarto d´ıgito representan la composici´on en porcentaje aproximada de grupos hidroxipropilo. La indicaci´on “15 cps” se refiere a la viscosidad de 15 centipoises (1.5 mPa·s) de una soluci´on al 2 % medida a una temperatura de 20◦C.

Preparaci´on de la soluci´on de ligante

Se disolvieron 92 g de hidroxipropil-metilcelulosa 2910 15 cps y 9,2 g de polisorbato 80 en 1.840 g de agua desmineralizada con agitaci´on magn´etica a una temperatura de 90◦C.

Preparaci´on del granulado

Se mezclaron 109 g de hidr´oxido de nebivolol, 138 g de croscarmellosa s´odica, 2.835 g de lactosa y 920 g de almid´on de ma´ız en un granulador de lecho fluidizado a una presi´on de trabajo de 5 a 6 bares. La temperatura del aire de entrada es de 60◦C. El procedimiento de mezcla se contin´ua hasta que la temperatura del aire de salida ha alcanzado una temperatura de 30◦C. Posteriormente, la soluci´on de ligante se roc´ıa sobre la mezcla de polvo. Despu´es del rociado, el granulado se seca, siendo la temperatura del aire de entrada de 75◦C.

Preparaci´on de la mezcla de comprensi´on

El granulado seco, 322 g de celulosa microcristalina, 138 g de croscarmellosa s´odica, 13 g de s´ılice anhidra coloidal y estearato de magnesio se tamizan a trav´es de un tamiz de marco de acero inoxidable (malla: 0,95 mm) y se mezclan en un mezclador planetario de polvo hasta que se obtienen una mezcla homog´enea.

Preparaci´on de las tabletas

A partir de la mezcla de compresi´on anteriormente mencionada, se preparan tabletas de 230 mg uti-lizando una prensa de tabletas giratoria.

Ejemplo 5

Ensayo de disoluci´on

Preparaci´on de la soluci´on est´andar

Se pesaron con precisi´on aproximadamente 54,5 mg de hidrocloruro de nebivolol y se introdujeron en un matraz volum´etrico con una capacidad de 50 ml. Dicha cantidad de hidrocloruro de nebivolol se disolvi´o en metanol y se diluy´o hasta el volumen (50 ml) con metanol.

Preparaci´on de la soluci´on de referencia

Una cantidad de 5 ml de la soluci´on est´andar (v´ease anteriormente) se introdujo con una pipeta en un matraz volum´etrico con una capacidad de 500 ml. Se a˜nadi´o una tableta placebo as´ı como 300 ml de ´acido clorh´ıdrico 0,1 N. Esta soluci´on se calent´o a una temperatura de 37◦C y se agit´o mec´anicamente durante

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30 minutos. La soluci´on se diluy´o adicionalmente hasta un volumen de 500 ml con ´acido clorh´ıdrico 0,1 N. Posteriormente, la soluci´on se filtr´o a trav´es de un filtro de 15 µm.

Preparaci´on de la soluci´on de muestra

Una tableta que comprend´ıa hidrocloruro de nebivolol micronizado (preparada como se ha descrito en el ejemplo 4) se introdujo en un recipiente de disoluci´on del aparato Paddle que se describe en la European Pharmacopoeia con una velocidad de giro ajustada a 50± 2 revoluciones por minuto y siendo el medio de disoluci´on ´acido clorh´ıdrico 0,1 N y a una temperatura fija de 37◦C± 0,5◦C.

Medici´on

Despu´es de 45 minutos de agitaci´on en el recipiente de disoluci´on, se extrajo una muestra de 6 ml del recipiente de disoluci´on y se filtr´o a trav´es de un filtro de reactivo de 15 µm. La absorbancia de la muestra se midi´o utilizando un espectrofot´ometro (despu´es de una segunda filtraci´on a trav´es de un filtro de 0,2 µm) al m´aximo pr´oximo a 280 nm, en una cubeta de 10 mm frente a una “soluci´on en blanco” que consisti´o en ´acido clorh´ıdrico 0,1 N.

C´alculo

Ascorr. = 54,5·AW s s

En la que

As= absorbancia medida de la “soluci´on de referencia”

Ws, = cantidad pesada, en mg, del material de referencia hidrocloruro de nebivolol

% disuelto = A45

Ascorr. ·100

En la que

A45 = absorbancia medida de la muestra despu´es de 45 minutos.

Las tabletas preparadas en el Ejemplo 4 mostraron una disoluci´on del 75 %, es decir, se disolvi´o el 75 %, despu´es de 45 minutos.

Ejemplo 6

Comparaci´on de la disoluci´on de tabletas que comprenden nebivolol cristalino con respecto a las que comprenden nebivolol micronizado

Tableta 1 Tableta 2

compuesto 1 cristalino compuesto 1 microfino 5,45 mg

polisorbato 80 polisorbato 80 2,30 mg

hidroxipropil-metil

hidroxipropil-metil-celulosa 2910 15 cps celulosa 2910 15 cps 4,60 mg

lactosa lactosa 139,91 mg

almid´on de ma´ız almid´on de ma´ız 46,00 mg

acdisol acdisol 13,80 mg

celulosa microcristalina celulosa microcristalina 16,10 mg s´ılice anhidra coloidal s´ılice anhidra coloidal 0,69 mg estearato de magnesio estearato de magnesio 1,15 mg

Los reg´ımenes de disoluci´on de las tabletas se midieron utilizando un procedimiento an´alogo al que se ha descrito en el Ejemplo 5. Las tabletas se introdujeron en un recipiente de disoluci´on del aparato Paddle con una velocidad de giro ajustada a aproximadamente 100 revoluciones por minuto, siendo el medio de disoluci´on jugo g´astrico artificial y la temperatura se fij´o a 37◦C. El r´egimen de disoluci´on de la tableta

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que comprend´ıa nebivolol cristalino (tableta 1) ascendi´o a una proporci´on inferior al 50 % despu´es de 45 minutos, mientras que el r´egimen de disoluci´on de la tableta que comprend´ıa nebivolol micronizado (tableta 2) ascendi´o a una proporci´on superior al 75 % despu´es de 45 minutos.

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Una composici´on farmac´eutica que comprende un excipiente farmac´euticamente aceptable y como ingrediente activo nebivolol o una sal del mismo farmac´euticamente aceptable, caracterizada porque el ingrediente activo se encuentra en una forma s´olida micronizada y la relaci´on (peso/peso) de agente humectante/ingrediente activo var´ıa entre 0,025 y 0,5.

2. Composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 1, en la que La composici´on farmac´eutica es una composici´on farmac´eutica s´olida.

3. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 1 ´o 2, en la que el ingrediente activo se encuentra en una forma micronizada de hidrocloruro de nebivolol.

4. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 3, en la que la forma micronizada de hidro-cloruro de nebivolol presenta una superficie espec´ıfica de por lo menos 23 x 103cm2/g (2,3 x 103m2/kg).

5. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 3, en la que dicha composici´on farmac´eutica comprende del al 4 % de una forma micronizada de hidrocloruro de nebivolol.

6. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 3, en la que el agente humectante es poli-sorbato.

7. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 2, en la que dicha composici´on farmac´eutica es una tableta.

8. Una composici´on farmac´eutica seg´un la reivindicaci´on 3, en La que dicha composici´on farmac´eutica es una tableta que presenta sustancialmente la siguiente composici´on:

hidrocloruro de nebivolol: 2,40 %

lactosa: 61,6 %

almid´on de ma´ız: 20,0 %

croscarmellosa s´odica 6,00 % s´ılice anhidra coloidal: 0,26 %

estearato de magnesio 0,50 %

Hypromellose 2910 15 cps: 2,00 %

polisorbato 80: 0,20 %

celulosa microcristalina: 7,00 %

9. Una tableta seg´un la reivindicaci´on 7, caracterizada porque presenta una disoluci´on del 75 % despu´es de 45 minutos.

10. Una forma micronizada de hidrocloruro de nebivolol seg´un la reivindicaci´on 1, que presenta una superficie espec´ıfica de por lo menos 23 x 103cm2/g.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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