CONFIDENCIAL. La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección ocasionada por el VIH.

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ZIAGENAVIR

Abacavir

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada una de las tabletas de ZIAGENAVIR contiene 300 mg de abacavir, como sulfato de abacavir. Las tabletas ranuradas son amarillas, biconvexas, en forma de cápsula y están gravadas con las siglas GX 623 en ambos lados.

La formulación ZIAGENAVIR en solución oral contiene 20 mg/ml de abacavir, como sulfato de abacavir. La formulación ZIAGENAVIR en solución oral es una solución acuosa de color transparente, o ligeramente amarillento opalescente, con sabor a fresas/plátano.

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA

Tabletas ranuradas recubiertas.

Solución oral.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones

ZIAGENAVIR se indica en la terapia antirretrovírica de combinación, para el tratamiento de la infección ocasionada por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y niños.

Dosis y Administración

La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección ocasionada por el VIH.

ZIAGENAVIR puede tomarse con o sin alimentos.

Para garantizar la administración de la dosis completa, sería ideal que la(s) tableta(s) fuera(n) deglutida(s) sin triturarse.

Para aquellos pacientes que no puedan deglutir tabletas, Ziagenavir se encuentra disponible en solución oral. De manera alternativa, las tabletas pueden ser trituradas y adicionadas a una pequeña cantidad de líquido o alimento semisólido, que deberá consumirse inmediatamente (véase Farmacocinética).

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Tabletas:

• La dosis recomendada de la formulación ZIAGENAVIR en tabletas consiste en 600 mg al día. Esta dosis puede administrarse, ya sea como 300 mg (una tableta) dos veces al día, o como 600 mg (dos tabletas) una vez al día.

Solución Oral:

La dosis recomendada de la formulación ZIAGENAVIR en solución oral consiste en 300 mg (15 ml) administrados dos veces al día o 600 mg (30 ml) una vez al día.

• Niños de tres meses de edad y con un peso corporal menor de 25 kg

Tabletas:

Niños con un peso corporal de 14 a < 20 kg: media tableta ranurada de abacavir dos veces al día o tomar una tableta una vez al día.

Niños con un peso corporal ≥20kg y < 25 kg: media tableta ranurada de abacavir tomada por la mañana y una tableta entera tomada por la noche o tomar una tableta y media una vez al día. .

Niños con un peso corporal de cuando menos 25 kg: deberán tomar la dosis para adultos de 300 mg dos veces al día, ó 600 mg una vez al día.

La solución oral puede ser administrada a niños con un peso corporal menor de 14 kg, o que no puedan deglutir tabletas.

Solución Oral:

La dosis recomendada consiste en 8 mg/kg administrados dos veces al día o 16 mg/kg una vez al día hasta una dosis máxima de 300 mg dos veces al día o 600 mg una vez al día.

• Niños menores de tres meses de edad

Casi no se dispone de datos sobre el uso de ZIAGENAVIR en este grupo de edad (véase Farmacocinética).

• Insuficiencia renal

No es necesario realizar ajustes en la dosificación de ZIAGENAVIR en aquellos pacientes con disfunción renal (véase Farmacocinética).

• Insuficiencia hepática

El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado. La dosis recomendada de ZIAGENAVIR para aquellos pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (calificación 5-6 de Child-Pugh) es de 200 mg (10 ml) administrados dos veces al día. Para permitir una reducción de la dosis de

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ZIAGENAVIR, debe emplearse la formulación en solución oral en el tratamiento de estos pacientes. No se dispone de datos de farmacocinética y seguridad del uso de abacavir en pacientes con insuficiencia hepática (véase Farmacocinética). Por lo tanto, no se recomienda el uso de ZIAGENAVIR en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, a menos que el beneficio sobrepase al riesgo.

Contraindicaciones

ZIAGENAVIR se contraindica en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida al abacavir, o a cualquier ingrediente de las formulaciones ZIAGENAVIR en tabletas o en solución oral.

Advertencias y Precauciones

Hipersensibilidad (véase Efectos Adversos)

Abacavir está asociado con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHS) caracterizadas con fiebre y/o erupción cutánea con otros síntomas que indican una implicación de múltiples órganos. Las RHS pueden poner en riesgo la vida y en casos inusuales pueden ser mortales cuando no se tratan correctamente. El riesgo de que ocurra una RHS por abacavir aumenta significativamente en pacientes con resultados positivos en la prueba del alelo HLA-B*5701. No obstante, las RHS por abacavir se han reportado con menor frecuencia en pacientes que no poseen este alelo.

Se debería cumplir con lo siguiente:

• La evaluación del estado de HLA-B*5701 debería considerarse antes de iniciar el tratamiento con abacavir y también antes de reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientes con estado HLA-B*5701 desconocido que toleraron el abacavir previamente.

• ZIAGENAVIR no se recomienda para su uso en pacientes con el alelo HLA-B*5701 ni es pacientes con sospecha previa de RHS por abacavir mientras tomaban cualquier otro medicamento con abacavir (e.g. KIVEXA, TRIZIVIR, TRIUMEQ) sin importar la condición de HLA-B*5701.

• Se le deberá recordar a cada paciente leer el panfleto para el paciente incluido en el empaque de ZIAGENAVIR. Se les debería recordar la importancia de tomar la Tarjeta de alerta incluida en el empaque y conservarla en todo momento.

• En cualquier paciente tratado con ZIAGENAVIR, el diagnóstico clínico de sospecha de reacción de hipersensibilidad debe ser la base de la toma de decisiones clínicas.

• ZIAGENAVIR debe detenerse sin retraso, incluso en la ausencia del alelo HLA-B*5701, si se sospecha de RHS. El retraso para detener el tratamiento con ZIAGENAVIR después del inicio de la

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hipersensibilidad podría resultar en una reacción de riesgo para la vida.

• Se les deberá indicar a los pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad, eliminar sus tabletas restantes de ZIAGENAVIR con el fin de evitar reiniciar el abacavir.

• Reiniciar productos que contienen abacavir después de RHS por abacavir puede resultar en un reinicio rápido de los síntomas en horas y podría incluir hipotensión de riesgo para la vida y muerte.

• Sin importar el estado de HLA-B*5701 del paciente, si se ha descontinuado el tratamiento con cualquier producto que contiene abacavir por cualquier razón y reiniciar el tratamiento con abacavir está en consideración, la razón para descontinuar debe establecerse. Si RHS no puede descartarse, ZIAGENAVIR o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (e.g. KIVEXA, TRIZIVIR, TRIUMEQ) no debe reiniciarse.

• Si se descarta una reacción de hipersensibilidad, los pacientes pueden reiniciar el ZIAGENAVIR. Pocas veces, los pacientes que detuvieron el tratamiento con abacavir por otras razones además de los síntomas de RHS también experimentaron reacciones que ponen en peligro su vida a horas de reiniciar el tratamiento con abacavir (ver la Sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas). Los pacientes deben estar conscientes de que RHS puede ocurrir al reiniciar ZIAGENAVIR o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (e.g. KIVEXA, TRIZIVIR, TRIUMEQ) y que reiniciar el ZIAGENAVIR o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (e.g. KIVEXA, TRIZIVIR, TRIUMEQ) debería asumirse sólo si puede accederse rápidamente a la atención médica.

Descripción Clínica del RHS por abacavir:

Las RHS por abacavir se han caracterizado bien por medio de estudios clínicos y durante el seguimiento posterior a la comercialización. Los síntomas suelen aparacer durante las primeras seis semanas (tiempo medio de inicio 11 días) del inicio del tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todas las RHS por abacavir incluyen fiebre o exantema, o ambas cosas, como parte del síndrome.

Otros signos y síntomas que se han observado como parte de las RHS por abacavir incluyen síntomas respiratorios y gastrointestinales, que podrían llevar a un diagnóstico equivocado de RHS como enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis (ver Reacciones adversas, Descripción de reacciones adversas seleccionadas). Los síntomas relacionados con RHS empeoran

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si se continúa con la terapia y pueden llegar a ser potencialmente mortales. Estos síntomas suelen resolverse al suspender la terapia con ZIAGENAVIR.

Acidosis Láctica/Hepatomegalia Severa con Esteatosis

Se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusión de casos mortales, al usar análogos de nucleósido antirretrovíricos, ya sea solos o en combinación, incluyendo abacavir. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres.

Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).

Se debe tener precaución al administrar ZIAGENAVIR, particularmente a los que se sabe exhiben factores de riesgo de padecer hepatopatías. Se debe suspender el tratamiento con ZIAGENAVIR en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis láctica con o sin hepatitis(que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas).

• Lípidos séricos y glucosa en sangre

Los niveles de lípidos séricos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. El control de la enfermedad y los cambios en el estilo de vida también pueden ser factores contribuyentes. Se debe tener en consideración la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa en sangre. Las alteraciones de lípidos deben ser manejadas apropiadamente de acuerdo a la clínica.

• Síndrome de Reconstitución Inmunológica

En aquellos pacientes infectados con el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir alguna reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (a menudo referido como NPC). Debe evaluarse, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciarse un tratamiento. Se ha reportado la presentación de enfermedades autoimmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barre) durante las fases iniciales de la reconstitución inmunitaria, sin embargo, el tiempo de aparición es mas variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces pueden ser de presentación atípica.

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Los pacientes que reciben ZIAGENAVIR, o cualquier otra terapia antirretrovírica, aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección ocasionada por el VIH. Por tanto, todos los pacientes deben permanecer bajo observación clínica cercana de médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

• Transmisión de la infección

Se debe advertir a los pacientes que no se ha probado que la terapia antirretrovírica actual, incluyendo ZIAGENAVIR, prevenga el riesgo de transmisión del VIH a otros sujetos a través del contacto sexual o contaminación de la sangre. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.

• Infarto de Miocardio

Varios estudios epidemiológicos y observacionales, han reportado una asociación con el uso de abacavir y el riesgo de infarto al miocardio.. Los metanálisis de ensayos controlados aleatorios no han observado ningún exceso de riesgo de infarto al miocardio con el uso de abacavir. Hasta la fecha no existe un mecanismo biológico establecido que explique un un aumento potencial del riesgo. En su totalidad, los datos disponibles de los estudios observacionales y de los ensayos clínicos controlados muestran inconsistencia y por lo tanto la evidencia de una relación causal entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de infarto al miocardio no es concluyente.

Como medida precautoria, se deberá contemplar el riesgo subyacente de cardiopatía coronaria al prescribir terapias antirretrovirales, incluyendo abacavir, y tomar las medidas necesarias para minimizar todos los factores de riesgo modificables (p.ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo).

Solución oral:

La formulación ZIAGENAVIR en solución oral contiene sorbitol, el cual es capaz de ocasionar dolor abdominal y diarrea. Al metabolizarse, el sorbitol se convierte en fructosa, por lo que no es adecuado administrar esta formulación a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.

Interacciones

Con base en los resultados de los experimentos realizados in vitro y las vías metabólicas principales conocidas del abacavir, el potencial de interacciones medicamentosas que impliquen al abacavir es bajo. El abacavir no muestra potencial de inhibición del metabolismo mediado por la enzima 3A4 del citocromo P450. También se ha observado in vitro que no interactúa con aquellos fármacos metabolizados por las enzimas CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6. En estudios clínicos, no se ha observado inducción alguna del metabolismo hepático. Por tanto, existe poco potencial de que surjan interacciones medicamentosas con antirretrovíricos inhibidores de la proteasa y otros fármacos metabolizados por enzimas importantes del P450. Los estudios clínicos han demostradoque no existen interacciones clínicamente significativas entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina.

Efecto de Abacavir sobre la Farmacocinética de Otros Agentes

In vitro, abacavir no demostró una inhibición, o demostró una inhibición débil del transportador de fármacos transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, proteína resistente del cáncer de mama (BCRP por sus siglas en inglés) o P-glicoproteína (Pgp) e inhibición mínima de

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transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1), OCT2 y proteína asociada de resistencia multifármaco 2-K (MATE2-K). Abacavir, por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de fármacos que sean sustratos de estos transportadores de fármacos.

Abacavir es un inhibidor de MATE1 in vitro, sin embargo, abacavir tiene bajo potencial para afectar las concentraciones plasmáticas de sustratos de MATE1 a exposiciones terapéuticas del fármaco (hasta 600 mg).

Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Abacavir

In vitro, abacavir no es un sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, proteína asociada de resistencia multifármaco 2 (MRP2) o MRP4, por lo tanto, fármacos que modulan estos transportadores no se espera que afecten las concentraciones plasmáticas de abacavir.

Aunque abacavir es un sustrato de BCRP y Pgp in vitro, estudios clínicos no demostraron cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de abacavir cuando se co-administra con lopinavir/ritonavir (inhibidores Pgp y BCRP).

Interacciones relevantes de abacavir

Etanol: El metabolismo del abacavir se altera al usar etanol en forma concomitante, lo que da lugar

a un aumento en el ABC del abacavir de aproximadamente un 41%. Debido al perfil de seguridad del abacavir, estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos. El Abacavir no tiene efecto alguno sobre el metabolismo del etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la coadministración de 600 mg de ZIAGENAVIR, dos

veces al día, con metadona, mostró una reducción de 35% en la Cmáx de abacavir, así como una demora de una hora en el tmáx, pero el ABC permaneció inalterada. Los cambios en la farmacocinética del abacavir no se consideran clínicamente relevantes. En este estudio, el abacavir aumentó la depuración sistémica media de la metadona en un 22%. No se considera que este cambio sea clínicamente relevante para la mayoría de los pacientes, aunque en ocasiones puede requerirse una retitulación de la dosis de metadona.

Retinoides: Los compuestos retinoides, como la isotretinoína, se eliminan a través de la

deshidrogenasa alcohólica. Es posible que se presente alguna interacción con el abacavir, pero no se ha estudiado.

Embarazo y Lactancia

Abacavir se ha evaluado en el Registro del uso de antirretrovirales en el embarazo enmas de 2000 mujeres durante el embarazo y postparto. La información en humanos disponible en el Registro de Antirretrovirales en el Embarazo no demuestra un aumento del riesgo de defectos mayores al nacimiento por abacavir comparado con la incidencia considerada habitual (véase Estudios Clínicos). Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en embarazadas y no se ha establecido el uso seguro de ZIAGENAVIR en el embarazo humano. El abacavir se ha asociado con hallazgos en los estudios de reproducción realizados en animales (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Por tanto, la administración de ZIAGENAVIR durante el embarazo sólo debe considerarse si el beneficio para la madre excede el posible riesgo para el feto.

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Se han producido comunicaciones de elevaciones transitorias leves en los niveles séricos de lactato, las cuales pueden deberse a una disfunción mitocondrial, en neonatos y lactantes expuestos, in utero o periparto, a NRTI. Se desconoce la relevancia clínica de las elevaciones transitorias en los niveles séricos de lactato. En muy raras ocasiones, también han surgido comunicaciones de retraso en el desarrollo, accesos convulsivos y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido relación causal alguna entre estos eventos y la exposición a NRTI, in utero o periparto. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales concernientes al uso de terapia antirretrovírica en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical de VIH.

Expertos en salud recomiendan que las madres infectadas con el VIH no amamanten a sus lactantes con el fin de evitar la transmisión del VIH. En las ocasiones en que la alimentación con fórmula no sea posible, deben seguirse las guías locales oficiales de lactancia y tratamiento al considerar el amamantamiento durante la terapia antirretroviral.

En un estudio después de la administración oral repetida de 300 mg de abacavir dos veces al día (dados como TRIZIVR), la relación leche materna:plasma materno fue 0.9. La mayoría de los lactantes (8 de 9) tuvieron niveles de abacavir no detectables (sensibilidad de la prueba 16 ng/mL). Los niveles intracelulares de trifosfato de carbovir (metabolito activo de abacavir) en infantes en lactancia no se midieron por lo que se desconoce la relevancia clínica de las concentraciones séricas de los compuestos originales.

Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Operar Máquinas

No hay datos disponibles en la actualidad que sugieran que ZIAGENAVIR afecta la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria.

Efectos Adversos

En el caso de muchos de los otros efectos adversos comunicados, no es claro si se relacionan con ZIAGENAVIR, con la amplia variedad de medicamentos utilizados en el tratamiento de la enfermedad ocasionada por el VIH, o si son el resultado del proceso patológico.

Muchos de los efectos que se listan más adelante (náuseas, vómito, diarrea, fiebre, fatiga, exantema) ocurren comúnmente como parte de la hipersensibilidad a ZIAGENAVIR. Por tanto, se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes que presentan cualquiera de estos síntomas, para determinar la presencia de esta reacción de hipersensibilidad. Si se ha suspendido la terapia con ZIAGENAVIR en pacientes por haber experimentado alguno de estos síntomas, y se toma la decisión de reiniciarla, esto sólo debe llevarse a cabo bajo supervisión médica directa (véase Advertencias y Precauciones –“ Consideraciones especiales después de interrumpir una terapia con ZIAGENAVIR”).

La mayoría de los efectos adversos que se listan a continuación no han sido limitantes del tratamiento. Se ha empleado la siguiente convención para su clasificación: muy común (mayor que 1/10), común (mayor que 1/100, menor que 1/10), no común (mayor que 1/1,000, menor que 1/100), raro (mayor que 1/10,000, menor que 1/1,000), muy raro (menor que 1/10,000).

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Datos de Pruebas Clínicas

Trastornos metabólicos y nutrimentales

Común: anorexia.

Trastornos del sistema nervioso Común: cefalea.

Trastornos gastrointestinales

Comunes: náuseas, vómito, diarrea. Trastornos generales

Comunes: fiebre, letargia, fatiga.

En estudios clínicos controlados, las anormalidades de laboratorio relacionadas con el tratamiento con ZIAGENAVIR no fueron comunes; asimismo, no se observaron diferencias en cuanto a incidencia, entre los pacientes tratados con ZIAGENAVIR y los grupos control.

Población pediátrica

La base de datos de seguridad para respaldar la dosificación una vez al día de abacavir en pacientes pediátricos proviene del Ensayo ARROW (COL105677) en el que se le administró abacavir y lamivudina una o dos veces al día a 669 sujetos pediátricos infectados con VIH-1 (véase Estudios clínicos). No se han identificado problemas adicionales de seguridad en los sujetos pediátricos a los que se les administró la dosificación una o dos veces al día en comparación con los adultos.

Datos Posteriores a la Comercialización Trastornos metabólicos y nutrimentales Común: hiperlactatemia.

Raro: acidosis láctica (véase Advertencias y Precauciones). Trastornos gastrointestinales

Raro: se ha comunicado pancreatitis, pero es incierto que haya una relación causal con el tratamiento con ZIAGENAVIR.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Común: exantema (sin síntomas sistémicos).

Muy raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

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Hipersensibilidad (ver también Advertencias y precauciones):

La reacción de hipersensibilidad (RHS) por abacavir se ha identificado como una reacción adversa común con el tratamiento con abacavir. Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad se describen a continuación. Se han identificado ya sea por estudios clínicos como por vigilancia posterior a la comercialización. Los reportados en al menos 10% de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad se encuentran en negritas.

Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad tendrán fiebre y/o erupción (usualmente maculopapular o de urticaria) como parte del síndrome, sin embargo, las reacciones han ocurrido sin erupción ni fiebre. Otros síntomas clave incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o de constitución como letargo y malestar.

Piel: Erupción (usualmente maculopapular o urticaria) Tracto gastrointestinal: Náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, úlceras

bucales

Vías respiratorias: Disnea, tos, garganta irritada, síndrome de dificultad respiratoria adulta, fallas respiratorias

Misceláneos: Fiebre, fatiga, malestar, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia

Neurológico/psiquiátrico Dolor de cabeza, parestesia Hematológico: Linfopenia

Hígado/páncreas: Pruebas de función elevadas del hígado, insuficiencia hepática

Musculo esquelético: Mialgia, raramente miólisis, artralgia, creatina fosfoquinasa elevada

Urología: Creatinina elevada, insuficiencia renal

Reinicar el abacavir después de una RHS por abacavir resulta en un regreso temprano de los síntomas en horas. Esta reaparición del RHS suele ser más grave que en la presentación inicial y podría incluir hipotensión que pone en peligro la vida y muerte. Además, las acciones no han ocurrido con frecuencia después de reiniciar el abacavir en pacientes que sólo tuvieron uno de los síntomas claves de la hipersensibilidad (ver previamente) antes de detener al abacavir y en ocasiones inusuales también se ha notado en pacientes que reiniciaron el tratamiento sin síntomas anteriores de RHS (i.e., pacientes ya considerados como tolerantes al abacavir)

Para obtener los detalles de la gestión clínica en el caso de una RHS sospechosa por abacavir ver Advertencias y precauciones.

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Sobredosis

En estudios clínicos, se han administrado dosis simples de hasta 1200 mg y dosis diarias de hasta 1800 mg, de abacavir, a pacientes. No se comunicaron efectos adversos inesperados. Se desconocen los efectos resultantes de la administración de dosis más altas.

Si se produce una sobredosificación, se debe vigilar al paciente en cuanto a posibles indicios de toxicidad (véase Efectos Adversos) y, asimismo, aplicar un tratamiento estándar de soporte, según sea necesario. Se desconoce si el abacavir puede eliminarse a través de diálisis peritoneal o hemodiálisis.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

Grupo farmacoterapéutico - análogo de nucleósido, Código ATC: J05A F06.

Mecanismo de acción

El abacavir es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa. Es un potente inhibidor selectivo de VIH-1 y VIH-2, incluyendo aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a la zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina. El abacavir se metaboliza intracelularmente a la fracción activa 5’- trifosfato (TP) de carbovir. Estudios in vitro han demostrado que su mecanismo de acción, en relación con el VIH, consiste en la inhibición de la enzima transcriptasa reversa del VIH, evento que da lugar a una terminación de la cadena e interrupción del ciclo de replicación vírica. La actividad antiviral de abacavir en cultivos celulares no fue antagonizada cuando se combina con los inhibidores nucleosidos de la transcriptasa reversa (NRTIs) didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, los inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa reversa (NNRTI) nevirapina, o el inhibidor de la proteasa (PI) amprenavir. En un estudio realizado en 20 pacientes infectados con el VIH, que recibieron 300 mg de ZIAGENAVIR dos veces al día, con sólo una dosis de 300 mg tomada con anterioridad al período de muestreo de 24 horas, la media geométrica de la vida media terminal intracelular del trifosfato de carbovir, en estado estacionario, fue de 20.6 horas, comparada con la media geométrica de la vida media del abacavir en el plasma que en este estudio fue de 2.6 horas. Se realizó una comparación entre las propiedades farmacocinéticas en estado estacionario de una dosis de 600 mg de ZIAGENAVIR, administrados una vez al día, una dosis de 300 mg de ZIAGENAVIR, administrados dos veces al día, en un estudio entrecruzado que se realizó en 27 pacientes infectados con el VIH. En células sanguíneas mononucleares periféricas, el grado de exposición intracelular al trifosfato de carbovir fue mayor en los pacientes que recibieron tratamiento con 600 mg de ZIAGENAVIR, administrados una vez al día, con respecto a los valores de ABC24,ss(32 % mayor), Cmax 24,ss (99% mayor) y concentraciones mínimas (18% mayores), en comparación con el régimen terapéutico de 300 mg administrados dos veces al día. Estos datos respaldan el uso de 600 mg de ZIAGENAVIR, una vez al día, en el tratamiento de pacientes infectados con el VIH. Además, se ha demostrado la eficacia y la seguridad de ZIAGENAVIR, administrado una vez al día, en un estudio clínico fundamental (CNA30021- véase Estudios Clínicos).

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes al abacavir, y se asocian con cambios genotípicos específicos en la región del codón de la transcriptasa inversa (RT, por sus siglas en inglés) (codones M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistencia vírica al abacavir muestra un desarrollo relativamente lento in vitro e in vivo, y requiere múltiples mutaciones para alcanzar un aumento de ocho veces en CI50 sobre el virus de tipo natural, que puede ser un nivel clínicamente relevante.

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Existe la posibilidad de que algunos aislados resistentes al abacavir también exhiban una sensibilidad reducida a la lamivudina, zalcitabina o didanosina, o a varios de estos agentes, pero que permanezcan sensibles a la zidovudina y estavudina. No es probable que haya lugar a una resistencia cruzada entre el abacavir y los inhibidores de la proteasa, o los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. El fracaso del tratamiento posterior a la terapia inicial con abacavir, lamivudina y zidovudina se asocia principalmente con el M184V solo, manteniéndose así muchas opciones terapéuticas para un régimen de segunda línea.

El abacavir penetra el líquido cefalorraquídeo (LCR) (véase Farmacocinética), además, reduce los niveles de ARN del VIH-1 en el LCR. Cuando se combina con otros antirretrovíricos, puede jugar un papel en la prevención de complicaciones neurológicas relacionadas con el VIH y, asimismo, puede retardar el desarrollo de resistencia en este sitio de refugio.

Farmacocinética

Absorción

El abacavir se absorbe rápidamente y bien, después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta del abacavir administrado vía oral en adultos es de aproximadamente 83%. Después de su administración oral, el tiempo medio (tmáx) para alcanzar las concentraciones máximas de abacavir en el suero es de aproximadamente 1.5 horas para la formulación en tabletas, y de aproximadamente 1 hora, para la formulación en solución.

No se han observado diferencias entre el ABC de las formulaciones en tabletas y en solución. A una dosis de 300 mg administrados dos veces al día, la Cmáx media del abacavir, de estado estacionario, fue de 3.00 microgramos/ml con la administración de tabletas, y el ABC media, durante un intervalo de dosificación de 12 horas, fue de 6.02 microgramos.h/ml (ABC diaria de aproximadamente 12.0 microgramos.h/ml). El valor de la Cmáx para la solución oral es ligeramente más alto que para las tabletas. Después de una dosis de 600 mg de ZIAGENAVIR en tabletas, la Cmáx media de abacavir fue de aproximadamente 4.26 microgramos/ml, y el ABC∞ media, de 11.95 microgramos.h/ml. Los alimentos retrasaron la absorción y disminuyeron la Cmáx, pero no afectaron las concentraciones plasmáticas totales (ABC). Por tanto, ZIAGENAVIR puede tomarse con o sin alimentos.

No se esperaría que la administración de tabletas trituradas, junto con una pequeña cantidad de líquido o alimento semisólido, tuviera algún impacto en la calidad farmacéutica, por lo cual no sería de esperarse que alterara el efecto clínico. Esta conclusión se encuentra sustentada en las características fisicoquímicas y farmacocinéticas del ingrediente activo, así como en el comportamiento de la disolución in vitro de las tabletas de abacavir en agua, asumiendo que el paciente tritura y transfiere el 100% de la tableta para después ingerirlo inmediatamente.

Distribución

Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución aparente fue de aproximadamente 0.8 l/kg, lo que indica que el abacavir penetra libremente en los tejidos corporales. Estudios realizados en pacientes infectados con el VIH han demostrado un buen nivel de penetración del abacavir en el líquido cefalorraquídeo (LCR), con una proporción da ABC de LCR a plasma entre 30 a 44%. En un estudio farmacocinético de Fase I, se investigó la penetración del abacavir en el

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LCR después de la administración de 300 mg de ZIAGENAVIR, dos veces al día. La concentración media de abacavir que se alcanza en el LCR 1.5 horas después de la dosis, fue de 0.14 microgramos/ml. En un estudio farmacocinético ulterior en el que se administraron 600 mg, dos veces al día, la concentración de abacavir en el LCR aumentó con el paso del tiempo, de aproximadamente 0.13 microgramos/ml a 0.5 - 1 hora después de la dosis, a cerca de 0.74 microgramos/ml después de 3 a 4 horas. Aunque es posible que no se alcancen las concentraciones máximas en 4 horas, los valores observados son 9 veces mayores que la CI50 de abacavir de 0.08 microgramos/ml ó 0.26 micromoles.

Los estudios in vitro, referentes a la fijación a proteínas plasmáticas, indican que el abacavir sólo se fija en grado bajo a moderado (cerca de un 49%), a las proteínas del plasma humano, a concentraciones terapéuticas. Esto indica una baja probabilidad de interacciones medicamentosas por desplazamiento de la fijación a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado, excretándose renalmente una porción inferior al 2% de la dosis administrada, en forma de compuesto inalterado. Las vías primarias del metabolismo en el ser humano tienen lugar a través de la deshidrogenasa alcohólica y la glucuronidación, con producción de ácido 5’-carboxílico y 5’glucurónido, que representan cerca del 66% de la dosis administrada. Estos metabolitos se excretan en la orina.

Eliminación

La vida media promedio del abacavir es de aproximadamente 1.5 horas. Después de la administración de dosis orales múltiples de 300 mg de ZIAGENAVIR, dos veces al día, no hay una acumulación significativa del fármaco. La eliminación del abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático, con la excreción subsiguiente de metabolitos, principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan cerca del 83% de la dosis de ZIAGENAVIR administrada que se elimina en la orina, y el resto se elimina en las heces.

Poblaciones de Pacientes Especiales

• Niños

El abacavir se absorbe óptima y rápidamente a partir de formulaciones ensolución oral y de tableta administrada a niños. Se ha demostrado que la exposición de abacavir en plasma es la misma para ambas formulaciones cuando se administran a la misma dosis. A los niños a los que se les administra abacavir en solución oral conforme al régimen de dosificación recomendado alcanzan una exposición a abacavir en plasma semejante a la de los adultos. A los niños a los que se les administra abacavir en tabletas orales conforme al régimen de dosificación recomendado alcanzan una exposición abacavir en plasma mayor que la de los niños a los que se les administra solución oral debido a que se administran dosis mayores en mg/kg con la formulación en tableta. (véase Dosis y Administración). Estudios de farmacocinética pediátrica demostraron que una dosis al día provee el equivalente ABC0-24 de la dosis dos veces al día de la misma dosis total diaria para ambas formulaciones (solución oral y tabletas). No hay suficientes datos de seguridad para recomendar el uso de ZIAGENAVIR en lactantes menores de 3 meses de edad. Los datos limitados de los que se dispone indican que una dosis de 2 mg/kg administrada a neonatos menores de 30 días de edad

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proporciona ABCs similares, o mayores, en comparación con la dosis de 8 mg/kg administrada a niños de mayor edad.

• Pacientes de Edad Avanzada

No se ha estudiado la farmacocinética del abacavir en pacientes mayores de 65 años de edad. Cuando se trata a pacientes de edad avanzada, debe considerarse la mayor frecuencia de disminución de las funciones hepática, renal y cardiaca, así como las enfermedades concomitantes u otra terapia medicamentosa.

• Insuficiencia renal

El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado, excretándose en la orina, en forma inalterada, aproximadamente un 2% del abacavir administrado. La farmacocinética del abacavir, en los pacientes con nefropatía en etapa terminal, es similar a la que se observa en los pacientes con una función renal normal. Por tanto, no se requiere realizar ajustes en la dosificación de los pacientes con insuficiencia renal.

• Insuficiencia hepática

El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado. La farmacocinética del abacavir se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Calificación 5-6 de Child-Pugh). Los resultados mostraron que hubo un aumento medio de 1.89 veces en el ABC del abacavir, y de 1.58 veces en la vida media de este mismo. Las ABCs de los metabolitos no sufrieron modificaciones a causa de la hepatopatía. Sin embargo, hubo disminuciones en sus velocidades de formación y eliminación.

Con el propósito de alcanzar exposiciones que se encuentren dentro de los límites terapéuticos de los sujetos que no padecen hepatopatías, los pacientes con insuficiencia hepática de grado leve deben recibir 200 mg de ZIAGENAVIR dos veces al día. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a severo, por lo cual ZIAGENAVIR no se recomienda en estos grupos de pacientes.

Estudios Clínicos

En un estudio clínico doblemente ciego, de más de 48 semanas de tratamiento, en pacientes adultos sin tratamiento previo, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina mostró un efecto antivírico equivalente a la combinación con indinavir, lamivudina y zidovudina, en el análisis primario de eficacia. En un análisis secundario de pacientes con niveles plasmáticos basales de ARN de VIH-1, superiores a 100,000 copias por ml, los sujetos que recibieron la combinación con indinavir mostraron una respuesta superior. Los pacientes con niveles plasmáticos basales de ARN de VIH-1, inferiores a 100,000 copias por ml, mostraron una respuesta equivalente con ambos tratamientos. En un estudio multicéntrico, doblemente ciego, controlado (CNA30021), de 770 adultos sin tratamiento previo, infectados con VIH, se investigó un régimen de dosificación de abacavir y lamivudina administrados una vez al día. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir ya fuera ZIAGENAVIR, a dosis de 600 mg administrados una vez al día, ó 300 mg administrados dos veces al día, ambos en combinación con 300 mg de lamivudina, administrados una vez al día, y 600 mg de efavirenz, administrados una vez al día. Los pacientes fueron estratificados

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en la línea basalcon base en el ARN del VIH-1 del plasma menor o igual a 100,000 copias/ml ó mayor a 100,000 copias/ml. La duración del tratamiento doblemente ciego fue de cuando menos 48 semanas. Los resultados se resumen en la siguiente tabla:

Respuesta Virológica con base en el ARN del VIH-1 en el plasma menor a 50 copias/ml en la semana 48 – Población ITT Expuesta

Poblaciones

ABC una vez al día + 3TC + EFV

(N = 384 )

ABC dos veces al día + 3TC + EFV

(N = 386 ) Subgrupo por ARN

en la línea basal Menor o igual a 100,000 copias/ml 141/217 (65%) 145/217 (67%) Mayor a 100,000 copias/ml 112/167 (67%) 116/169 (69%) Población total 253/384 (66%) 261/386 (68%)

El grupo que recibió abacavir, una vez al día, mostró no ser inferior cuando se comparó con el grupo que recibió abacavir dos veces al día, en el general y en los subgrupos de carga vírica en la línea basal. La incidencia de efectos adversos comunicados fue similar en los dos grupos de tratamiento.

Se intentó realizar un análisis genotípico en todos los sujetos con fracaso virológico (confirmado por ARN del VIH mayor a 50 copias/ml). Hubo una baja incidencia general de fracaso virológico en ambos grupos de tratamiento, esto es, el de una vez al día y el de dos veces al día (10% y 8%, respectivamente). Además, la genotipificación estuvo restringida a muestras con ARN del VIH-1 en el plasma mayor a 500 copias/ml. Estos factores dieron como resultado un tamaño reducido de la muestra. Por tanto, no pueden formularse conclusiones firmes referentes a las diferencias en mutaciones emergentes en el tratamiento entre los dos grupos. El residuo aminoácido 184 de la transcriptasa inversa siempre representó la posición más frecuente de las mutaciones asociadas con la resistencia a los NRTI (M184V ó M184I). La segunda mutación más frecuente fue L74V. Las mutaciones Y115F y K65R no fueron comunes.

Se estableció una comparación de asignación aleatoria de un régimen que incluía dosificación una versus dos veces al día de abacavir y lamivudina dentro de un estudio controlado de asignación aleatoria y multicéntrico de pacientes pediátricos infectados con VIH. Se reclutaron 1,206 pacientes pediátricos con edades entre 3 meses y 17 años en el Ensayo ARROW (COL105677) y se les dosificó de conformidad con las recomendaciones de rango de peso en los lineamientos de la Organización Mundial de la Salud (Terapia antiretroviral de la infección por VIH en infantes y niños, 2006). Después de 36 semanas en un régimen que incluyó abacavir y lamivudina dos veces al día, 669 sujetos elegibles fueron asignados de manera aleatoria a una dosificación continua dos veces al día o se les cambió a abacavir y lamivudina por al menos 96 semanas. Los resultados se resumen en la tabla a continuación:

(16)

Respuesta viral basada en ARN de VIH-1 en plasma menor que 80 copias/ml en la semana 48 y semana 96 en la asignación aleatoria a abacavir + lamivudina una vez al día versus dos veces al día de ARROW (Análisis observado)

Dos veces al día N (%)

Una vez al día N (%) Semana 0 (después de ≥36 semanas en tratamiento) ARN de VIH-1 en

plasma <80 c/ml

250/331 (76) 237/335 (71)

Diferencia de riesgo (una vez al día-dos

veces al día) -4.8% (IC de 95% -11.5% a +1.9%), p=0.16 Semana 48 ARN de VIH-1 en plasma <80 c/ml 242/331 (73) 236/330 (72) Diferencia de riesgo (una vez al día-dos

veces al día) -1.6% (IC de 95% -8.4% a +5.2%), p=0.65 Semana 96 ARN de VIH-1 en plasma <80 c/ml 234/326 (72) 230/331 (69) Diferencia de riesgo (una vez al día-dos

veces al día)

-2.3% (IC de 95% -9.3% a +4.7%), p=0.52

Se demostró que el grupo de dosificación de abacavir/lamivudina una vez al día no era inferior al grupo de dos veces al día de conformidad con el margen de no inferioridad previamente especificado de -12%, para el criterio de valoración principal de <80 c/ml en la Semana 48 así como en la Semana 96 (criterio de valoración secundario) y todos los demás límites evaluados (<200c/ml, <400c/ml, <1000c/ml), los cuales se ubicaron claramente dentro de este margen de no inferioridad. Las pruebas de análisis de subgrupo en cuanto a heterogeneidad de una versus dos veces al día no demostraron efecto significativo del sexo, la edad o la carga viral en la asignación aleatoria. Las conclusiones respaldaron la no inferioridad indistintamente del método de análisis.

En un estudio que comparó combinaciones no a ciegas de NRTI (con o sin nelfinavir a ciegas) en niños, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con abacavir y lamivudina (73%), o abacavir y zidovudina (70%), tuvo niveles de ARN de VIH-1 menores o iguales a 400

(17)

copias/ml, a las 24 semanas, en comparación con los tratados con lamivudina y zidovudina (44%). En los niños con una exposición antirretrovírica extensa, se observó un efecto modesto, pero sostenido, de la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina.

En pacientes que ya habían recibido terapia, el grado de beneficio a partir dela adición de abacavir, dependerá de la naturaleza y duración de la terapia previa que pudiera haberse seleccionado para tratar la resistencia cruzada al abacavir.

Registro Antirretroviral en el Embarazo

El Registro Antirretroviral en el Embarazo ha recibido reportes prospectivos de mas de 2,000 exposiciones a abacavir durante el embarazo que terminaron en nacimientos vivos. Estos consistieron de mas de 800 exposiciones durante el primer trimestre, mas de 1,100 exposiciones durante el segundo/tercer trimestres e incluyeron 27 y 32 defectos al nacimiento respectivamente. La prevalencia (95% IC) de defectos en el primer trimestre fue 3.1% (2.0, 4.4%) y en el segundo/tercer trimestres, 2.7% (1.9, 3.9%). Entre las embarazadas en la población de referencia, la incidencia considerada habitual de defectos al nacimiento es de 2.7%. No hubo asociación entre abacavir y defectos al nacimiento en general observados en el Registro del uso de antiretrovirales en el embarazo

Datos Preclínicos de Seguridad

• Carcinogenicidad, mutagenicidad

El abacavir no fue mutagénico en pruebas bacterianas, pero mostró actividad in vitro en el análisis de aberración cromosómica del linfocito humano, el análisis del linfoma del ratón y la prueba del micronúcleo in vivo. Esto coincide con la actividad conocida de otros análogos de nucleósido. Estos resultados indican que el abacavir es un clastógeno débil, tanto in vitro como in vivo, a concentraciones altas para pruebas.

Los estudios sobre carcinogenicidad con abacavir administrado oralmente en ratones y ratas, mostraron un incremento en la incidencia de tumores malignos y no malignos. Los tumores malignos se produjeron en las glándulas prepuciales de los machos y las glándulas clitorianas de las hembras, en ambas especies, y en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y la subdermis en ratas hembras. La mayoría de estos tumores se presentó a la dosis más alta de abacavir, consistente en 330 mg/kg/día, en ratones, y en 600 mg/kg/día en ratas. Estos niveles de dosificación fueron equivalentes a 24 - 32 veces la exposición sistémica humana esperada. La excepción fue el tumor de las glándulas prepuciales, que se produjo a una dosis de 110 mg/kg. Esto es equivalente a seis veces la exposición sistémica esperada en el ser humano. No existe una contraparte estructural de estas glándulas en la especie humana. Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en los seres humanos, estos datos sugieren que el riesgo carcinogénico en los humanos es excedido por el beneficio clínico potencial. • Toxicología en la reproducción

Se ha visto que se produce una transferencia placentaria de abacavir, de sus metabolitos relacionados, o de ambos, en los animales. Solo se encontraron indicios de toxicidad, en el desarrollo del embrión y el feto, en ratas que recibieron dosis maternas tóxicas de 500 mg/kg/día, y mayores. Esta dosis equivale a 32 - 35 veces la exposición terapéutica humana basada en el ABC. Los hallazgos incluyeron edema fetal, variaciones y malformaciones, resorciones, disminución del peso corporal

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fetal, así como un aumento en el número de partos de productos muertos. La dosis con la cual no se presentaron efectos en el desarrollo pre o posnatal, consistió en 160 mg/kg/día. Esta dosis es equivalente a una exposición de aproximadamente 10 veces la de los humanos. No se observaron hallazgos similares en conejos.

Un estudio de fertilidad realizado en ratas mostró que las dosis de hasta 500 mg/kg de abacavir no tuvieron efecto alguno en la fertilidad de machos o hembras.

• Toxicología o farmacología, o ambas, en animales

Se observó una degeneración leve del miocardio en el corazón de ratones y ratas, después de la administración de abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas fueron equivalentes a 7 - 24 veces la exposición sistémica esperada en el ser humano. No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Lista de Excipientes

Núcleo de la Tableta Celulosa microcristalina Glicolato sódico de almidón Estearato de magnesio Sílice coloidal anhidro.

Película de Recubrimiento de la Tableta Triacetina

Metilhidroxipropilcelulosa Dióxido de titanio

Polisorbato 80

Óxido de hierro amarillo. Solución oral

Sorbitol (34%) Sacarina sódica Citrato de sodio Ácido cítrico anhidro

Parahidroxibenzoato de metilo (E218) Parahidroxibenzoato de propilo (E216) Propilenglicol

Sabor artificial a fresas y plátano Agua purificada.

Incompatibilidades

Ninguna conocida.

(19)

Vida de Anaquel

La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Precauciones Especiales de Almacenamiento

No almacenar a temperaturas superiores a 30°C.

Naturaleza y Contenido del Empaque

La formulación ZIAGENAVIR en tabletas se encuentra disponible en envases alveolados de cloruro de polivinilo/aluminio o cloruro de polivinilo /aluminio resistente a niños que contienen 60 tabletas. La formulación ZIAGENAVIR en solución oral se suministra en frascos de polietileno de alta densidad con cierres a prueba de niños; éstos contienen 240 ml de solución oral. En el empaque también se incluyen una jeringa dosificadora oral de 10 ml y un adaptador.

Instrucciones para su Uso/Manejo

Se proporciona una jeringa dosificadora oral con el fin de que se realicen mediciones exactas de la dosis prescrita de ZIAGENAVIR en solución oral. En el empaque se incluyen las instrucciones para su uso.

Deseche la solución oral de ZIAGENAVIR dos meses después de abrir por primera vez el envase. No todas las presentaciones están disponibles en todos los países.

COMPONENTES GLOBALES DE EMPAQUE CONSIDERADOS

OBLIGATORIOS

Tarjeta de Alerta

IMPORTANTE TARJETA DE ALERTA

ZIAGENAVIR (sulfato de abacavir) en tabletas o solución

oral

Lleve esta tarjeta consigo en todo momento

Es posible que los pacientes que reciben tratamiento con ZIAGENAVIR desarrollen alguna reacción de hipersensibilidad (reacción alérgica grave), la cual puede ser potencialmente mortal si se sigue administrando el tratamiento con ZIAGENAVIR. CONTACTE A SU MÉDICO INMEDIATAMENTE para que le indique si debe suspender su tratamiento con ZIAGENAVIR en caso de:

1) experimentar algún erupción de la piel O

2) experimentar uno o más síntomas de cuando menos DOS de los siguientes grupos - fiebre

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- náuseas o vómito o diarrea o dolor abdominal - dolor o cansancio severo o malestar general

Si ha suspendido el tratamiento con ZIAGENAVIR debido a esta reacción, NUNCA DEBE tomar nuevamente ZIAGENAVIR, ni cualquier otro medicamento que contenga abacavir (KIVEXA, TRIZIVIR o TRIUMEQ), ya que en cuestión de horas podría experimentar un descenso potencialmente mortal en su presión arterial o incluso la muerte.

PANEL DE LA CAJA

Se debe incluir el siguiente texto en alguno de los paneles de la caja:

Desprenda la Tarjeta de Alerta adjunta, ya que contiene información importante sobre seguridad.

¡ADVERTENCIA! En caso de presentar cualquier síntoma que sugiera alguna reacción de hipersensibilidad, contacte a su médico INMEDIATAMENTE.

“Tire de aquí” (con la tarjeta de alerta adjunta). Versión número: GDS30/IPI11

Fecha de emisión: 10 de noviembre 2016

ZIAGENAVIR, KIVEXA y TRIZIVIRy TRIUMEQ son marcas registradas del grupo de compañías ViiV Healthcare

NOMENCLATURA

Nombre británico aprobado (BAN): Sulfato de abacavir Denominación común internacional

(INN):

Sulfato de abacavir Nombre adoptado en Estados Unidos

(USAN):

Sulfato de abacavir

Nombre químico (CAS): (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(ciclopropilamino)-9H purina-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol sulfato (sal) (2:1)

Nombre químico (IUPAC): [4R-(2-Amino-6-ciclopropilamino-purina-9-il)-2-ciclopenteno-1S-il]-metanol sulfato (2:1)

Número de registro CAS: 188062-50-2

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Código de laboratorio: Código ATC Hemisulfato de 1592U89 J05AF06

ESTRUCTURA

Fórmula estructural: N N N N N H N H 2 CH 2OH 2 . H 2SO4 Fórmula molecular: (C14H18N6O)2 . H2SO4

Masa molecular relativa: 670.76

Quiralidad/Estereoquímica: El Sulfato de Abacavir es un enantiómero único con configuración absoluta 1S, 4R.

REFERENCIAS

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