CAPÍTULO 2 ANTECEDENTES. Un ligante se define como un átomo, ion o molécula, que generalmente dona

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7 CAPÍTULO 2

ANTECEDENTES

2.1 Ligantes

Un ligante se define como un átomo, ion o molécula, que generalmente dona uno o más de sus electrones a través de un enlace covalente coordinado y/o comparte sus electrones a través de un enlace covalente con uno o más átomos o iones centrales.9

Comúnmente en la química inorgánica el átomo central en un complejo es un metal o metaloide, pero, también el ligante es usado en la química orgánica, para proteger grupos funcionales o estabilizar compuestos reactivos. La molécula que resulta de la coordinación entre un ligante (o un arreglo de ligantes) y un átomo central es llamado compuesto de coordinación, antiguamente conocido como complejo.9,10

2.1.1 Clasificación de Ligantes

Una de las formas de clasificar a los ligantes se basa en la forma de coordinar. Ligantes monodentados: Son los que donan sólo un par electrónico (diente) en un compuesto de coordinación. Comúnmente se trata de moléculas pequeñas, que poseen un único átomo donador de electrones tales como el amoníaco (NH3),

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el agua (H2O), o los aniones halogenuro (X-), alcóxido (RO-), o alquilo (R-) entre

otros.

Ligantes polidentados: Son ligantes que tienen dos o más átomos donadores de electrones que forman parte de la molécula. Se pueden llamar bidentados, tridentados, tetradentados, pentadentados o hexadentados, dependiendo de la cantidad de átomos donadores de electrones.

2.1.2 Ligantes Macrocíclicos

Los ligantes macrocíclicos (polidentados) son compuestos orgánicos cíclicos de nueve o más átomos en el ciclo y con tres o más sitios donadores.11,12 La preferencia por los ligantes macrocíclicos sobre ligantes monodentados o bidentados, se debe a la gran estabilidad en sus complejos, además de las propiedades físicas extremas que son resultado de un campo ligante fuerte, especialmente en el caso de los aza macrociclos.13

2.1.2.1 Clasificación de los Ligantes Macrocíclicos

De acuerdo con el tipo de átomo donador, los ligantes macrocíclicos se pueden clasificar como: 1) Poliaza; Compuestos orgánicos cíclicos cuyos átomos donadores son átomos de nitrógeno conocidos como macrociclos poliaza. Estos compuestos presentan gran afinidad por los iones metálicos de transición y algunos

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iones metálicos pesados, pero la tendencia a formar complejos con iones alcalinos y alcalinotérreos es muy baja. Los macrociclos poliaza son ligantes muy versátiles que forman complejos bien definidos con una amplia gama de iones metálicos. La selectividad y estabilidad de la formación de complejos metálicos está en función del número de sitios de enlace de átomos de nitrógeno, de su disposición relativa y de la conformación de ligante macrocíclico. Estos compuestos son muy importantes ya que tienen funciones biomédicas y alta selectividad hacia iones metálicos específicos.14 Esto se debe a que tienen átomos de nitrógeno de varios tipos como grupo amino secundario y terciario, pirrol, piridina y amido entre otros grupos.15 Todos estos tipos de átomos de nitrógeno se pueden encontrar en el mismo compuesto.16 2) Los ligantes macrocíclicos con oxígenos donadores, los cuales tiende a acomplejar bien con iones metálicos alcalinos y alcalinotérreos y con los iones que se ubican depues de los metales de transición.17 3)Los ligantes macrocíclicos que contienen P, S y/o As como átomos donares, presentan la misma característica de formar complejos con iones metálicos de transición y algunos iones metálicos pesados, como los poliaza. En la Figura 2.1 se muestran algunas estructuras de ligantes macrocíclicos.

2.1.2.2 Ligantes Macrocíclicos Tipo Ciclofano

A lo largo del desarrollo de la química supramolecular, se han logrado sintetizar varios tipos de ligantes macrocíclicos como lo son los calixarenos, las

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10 Polieter corona

12-corona-4 15-corona-5

Poliaza

Ciclem Ácido cliclamtetraacético

Macrociclos conteniendo sulfuro

[12] anoS4 [14] anoS4

Figura 2.1. Estructuras de ligantes macrocíclicos.

O O

O O

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ciclodextrinas y los ciclofanos. Éstos últimos, sólo corresponden a una pequeña parte de la clasificación de ligantes que pertenecen a esta relativamente nueva e importante rama de la química.

Un compuesto macrocíclico tipo ciclofano se define de manera concreta como una molécula cíclica capaz de reconocer a un sustrato y que en ella contenga al menos una unidad aromática unida como mínimo por un puente alifático. En la Figura 2.2 se muestran algunas estructuras de ligantes macrocíclicos tipo ciclofano. Se considera que son el centro de los receptores artificiales, pues tienen una gran capacidad de complejación hacia sustratos de diferente naturaleza; como lo son los compuestos orgánicos e inorgánicos, cationes, aniones e inclusive moléculas neutras.17

La presencia de anillos aromáticos en un ligante de este tipo, le confiere a la molécula la capacidad de ser multifuncional, le proporcionan una estructura bien definida, con una profundidad suficiente y una rigidez determinante para la organización de los sitios de enlace. Para lograr que un ciclofano adquiera solubilidad en agua se introducen cierto número de grupos cargados (como lo son los carboxilatos) ya sea en el borde de la cavidad o más cercanos a los sitios de enlace. Otra utilidad de los ciclofanos es que pueden manejarse en disolventes orgánicos como ligantes de compuestos orgánicos o iones metálicos.

La eficiencia de los ciclofanos en el proceso de reconocimiento molecular, se debe a que cumplen con muchas de las características que deben satisfacer los

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12

[2.2]Paraciclofano [2.2]Metaciclofano

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receptores artificiales para realizar este fenómeno, como:

1) Se sintetizan por métodos sencillos.

2) Manifiestan selectividad en el reconocimiento de moléculas huésped con base a su constitución y configuración.

3) Son químicamente estables.

4) Cuentan con sitios para la introducción de grupos catalíticos o sitios de reconocimientos adicionales.

5) Tienen la posibilidad de unirse a compuestos poliméricos.

El grupo de investigación en Química Supramolecular del DIPM-UNISON, ha sintetizado los siguientes ciclofanos: (bis−edtaxan)H4, (bis−edtapdn)H4,

(bis−edtanap)H4, (bis−edtabpm)H4, (bis−edtabpe)H4, (edtaxan)H2 y (edtaxan)H4,,

algunos de los cuales mostraron propiedades muy interesante, como reconocimiento de sustratos catiónicos biológicamente importantes, como fenetilamina tiramina y dopamina. Las estructuras de estos ciclofanos se muestran en la Figura 2.3.20,21

2.2 Agentes de Contraste

La resonancia magnética de imagen (RMI) es una técnica no invasora para la proyección de imágenes, utilizadas en la medicina clínica para la examinación de casi todos los órganos y el diagnóstico de diversas enfermedades. El contraste de la imagen obtenida en la RMI es una proyección de intensidad de la señal en tres dimensiones, de la señal codificada de los protones del agua en las moléculas in

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14 Figura 2.3 Estructuras de ciclofanos sintetizados por el grupo de Investigación

en Química Supramolecular del DIPM-UNISON.

(bis−edtapdn)H4 (bis−edtaxan)H4 (bis−edtanap)H4 (bis−edtabpm)H4 (bis−edtabpe)H4 R

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15

(edtaxan)H2 (edtaxan)H4

Figura 2.3 Continuación de estructuras de ciclofanos sintetizados en grupo de

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vivo en un volumen determinado. Depende esencialmente de las diferencias de intensidad de las señales de protones del agua en los diferentes tejidos. Por lo tanto,

el contraste puede aumentarse mediante la administración de agentes de contraste (CA) que mejoren los tiempos de relajación longitudinal y transversal de los protones

del agua, lo que contribuye a la intensidad de la señal de resonancia magnética y así al contraste de la imagen.22

La RMI es un método tomográfico de emisión cuyas principales ventajas sobre otros métodos de imagen son: a) su capacidad multiplanar, con la posibilidad de obtener cortes o planos primarios en cualquier dirección del espacio; b) su elevada resolución de contraste, que es cientos de veces mayor que en cualquier otro método de imagen, c) la ausencia de efectos nocivos conocidos al no utilizar radiaciones ionizantes, y d) la amplia versatilidad para el manejo del contraste.23

Los agentes de contraste más utilizados son los compuestos de Gd3+. El ion Gd3+ es una sustancia paramagnética que tiene 7 electrones no apareados. Un electrón no apareado tiene un momento magnético grande; 657 veces mayor que el del protón. Los agentes de contraste de gadolinio no son específicos de ningún tejido. Su mecanismo de acción es indirecto, influenciando la relajación de los tejidos adyacentes, su T1.24

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17 2.2.1 Características de los Agentes de Contraste

Las características más importantes que deben cumplir los agentes de contraste son: (1) Deben ser altamente estables y deben experimentar una mínima disociación. (2) Los agentes de contraste deben ser complejos no iónicos, que sean muy solubles en agua para dar soluciones que tengan una baja osmolalidad y (3) por lo menos deben coordinar con una molécula de agua con el ion de metálico para aumentar la relaxividad en RMN.24

2.2.2 Aplicación de los Agentes de Contraste

Desde la utilización práctica de la resonancia magnética como método de imagen diagnóstica a comienzos de la década de los ochenta, la disminución en los tiempos de exploración junto con mejoras en la resolución espacial, han sido objetivos preferentes en la evolución tecnológica de este moderno método de imagen médica.

Aunque el contraste entre los tejidos es muy alto en la RM, en ocasiones es insuficiente para diferenciar las estructuras normales y patológicas, o para caracterizar estas últimas. Los agentes de contraste utilizados en el sistema músculo-esquelético modifican la señal de los tejidos aumentando la relajación T1.23

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18 2.2.2.1. Tiempo de Relajación Longitudinal (T1) y Relaxividad (r1)

En RMN, más que en otras espectroscopias, la información proviene no sólo del parámetro que nos indica la energía de los niveles entre los que se produce la transición (desplazamiento químico), sino también del tiempo que los núcleos resonantes tardan en volver al equilibrio después de haber sido perturbados. Desde el punto de vista clásico, cada núcleo es un pequeño imán y la suma de los momentos magnéticos de todos ellos origina el denominado vector de magnetización, M. En presencia de un campo magnético B0 y en el equilibrio, este vector magnetizado posee una componente neta en el eje de las z (dirección del campo magnético), Mz0, diferente de cero y componentes en el plano xy, Mx0 y My0, nulos (Figura 2.4 A). Si se perturba la magnetización (aplicando una radiofrecuencia o pulso), se modifica el equilibrio del sistema (Mz≠Mz0, Mx0≠0, My≠0). Al dejar de actuar el pulso, el sistema volverá al equilibrio (Figura 2.4 B, C). Suponiendo que el proceso de recuperación corresponda a una cinética de primer orden, se denomina velocidad de relaxividad longitudinal (r1) a la constante de velocidad de recuperación de la magnetización Mz en el eje Z. La pérdida de magnetización en el plano xy llevaría asociada consigo una constante denominada velocidad de relajación transversal (r2). El inverso de las velocidades son los tiempos de relajación longitunidal (T1) y transversal (T2).26

El proceso de relajación se produce cuando los núcleos intercambian energía con el medio (red) y/o sus momentos de spin entre sí. Para ello en la red deben existir fluctuaciones magnéticas con frecuencias similares.26

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19 Figura 2.4. A) Representación de las componentes z (Mz0, izquierda), y x,y (Mx0, My0, derecha) del vector de magnetización en equilibrio. B) Recuperación de la

magnetización longitudinal (en función de T1). C) pérdida de la magnetización transversal (en función de T2) de dicho vector después de haber sido perturbado.

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20 2.2.2.2 Complejos de Gd3+

El gadolinio en su forma natural es un elemento de las tierras raras de color blanco platinado, maleable y dúctil con brillo metálico. El gadolinio libre, no puede ser inyectado en la sangre porque puede producir toxicidad ya que tiene tendencia a formar hidrocomplejos y precipitar a pH fisiológico; también puede enlazarse con los grupos dadores de las proteínas desplazando a otros iones metálicos de las enzimas, por ejemplo el Ca2+ (ya que tiene un tamaño de radio iónico similar). Por todo esto, para poder utilizar el Gd3+ como agente de contraste, se administra como complejo con ligantes polidentados, de esta manera el complejo tiene alta estabilidad termodinámica a pH fisiológico. Los agentes de contraste de imagen de resonancia magnética se suministran por inyección antes o durante la obtención de la imagen de resonancia magnética para ayudar a diagnosticar problemas o enfermedades. Los complejos Gd3+ pueden permanecer en el cuerpo y se excretan antes de que se disocien.27

Todos los agentes de contraste extracelulares disponibles en la actualidad son quelatos de gadolinio. Esta tierra rara de iones metálicos tiene un efecto mayor que el de todos los otros elementos, en cuanto al tiempo de relajación longitudinal T1.27

La función de los complejos de Gd3+ para la proyección de imagen de RMI se lleva a cabo a través del siguiente mecanismo: El ion quelato paramagnético de Gd3+, tiene un momento magnético grande (S = 7/2), e influye en la velocidad de

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relajación de los protones vecinos (por ejemplo, protones en tejidos finos) con base a su respuesta magnética cuando está expuesto a un campo magnético externo. Los protones vecinos experimentan una variación del campo, que depende del momento magnético y del tiempo de relajación electrón-espín del quelato paramagnético y de las interacciones con los protones de moléculas de agua coordinadas en las esferas internas y externas del complejo. Como una consecuencia, se producen irregularidades en los campos magnéticos locales, y el tiempo de relajación espín-matriz, T1 de los protones disminuye generalmente, lo que resulta en un aumento de la intensidad de la señal de RMI obtenida de tejidos finos. La capacidad de aumentar el contraste de la señal de un agente de RMI está dada por la relaxividad r1, la cual está definida por:

T1 1 = r1 [Gd] + T10 1 (1)

Donde T1 es el tiempo de relajación spin-matriz del protón de agua en

presencia de complejo de Gd3+ a una concentración [Gd], y T10 es el valor de T1 a

[Gd] = 0.

De acuerdo con el mecanismo para incrementar la señal de RMI, un complejo ideal de Gd3+ debe contener por lo menos una molécula de H2O coordinada

directamente al ion metálico central, para producir un efecto en la velocidad de relajación T1 de los protones de las moléculas de H2O en un ambiente

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22

El complejo Gd3+-dietilentriamino-N,N’,N’’,N’’’,N’’’-pentaacetato [Gd-(DTPA)(H2O)]2- fue el primer agente de contraste aprobado para uso en humanos2.

Posteriormente fueron aprobados otros complejos por la FDA (por sus siglas en ingles Food and Drug Administration) como: (NMG)2[Gd(DTPA)(H2O)]

(gadopentetate dimeglumine, Magnevist, Schering, Germany), [Gd(DTPA-BMA)(H2O)] (gadodiamide, Omniscan, Amersham-Nycomed), [Gd(HP-DO3A)(H2O)]

(gadoteridol, ProHance, Bracco Diagnostics Inc.), [Gd(BOPTA)(H2O)] (gadobenate

dimeglumine, MultiHance, Bracco Diagnostics Inc.), and [Gd(DTPA-BMEA)(H2O)]

(gadoversetamide, OptiMark, Tyco Healthcare).22 En Figura 2.5 se muestran las estructuras de los complejos anteriores.

Debido a que la relación señal/ruido es una limitación básica de la RMI, se han ideado varios protocolos experimentales para potenciar y amplificar el contraste de estos medios uno de estos consiste la síntesis o de múltiples centros paramagnéticos como un único medio de contraste que puede administrarse varios iones de gadolinio en una sola dosis. El aumento de la concentración de gadolinio se ha conseguido por la unión de múltiples quelatos de gadolinio.31

En años recientes, el grupo de investigación en Química Supramolecular del

DIPM-UNISON, ha reportado cuatro complejos de gadolinio:

[Gd2(L−15)2(H2O)2]∙14H2O, [Gd(L−16)2(H2O)2]∙3H2O, [Gd(L−17)2(H2O)2]∙3H2O y

[Gd2(34dtpabn)(H2O)2]∙2PrOH∙7H2O, partiendo de ligantes sintetizados con DTPA

dianihido y diaminas alifáticas. La Figura 2.6 se muestran las estructuras de los complejos anteriores.32,33

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23

I [Gd(DTPA)(H2O)]2- II [Gd(DTPA-BMA)(H2O)]

III [Gd(HP-DO3A)(H20)] IV [Gd(BOPTA)(H20)]2-

V [Gd(DTPA-BMEA)(H20)]

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24

[Gd2(L−15)2(H2O)2]∙14H2O [Gd(L−16)2(H2O)2]∙3H2O

[Gd(L−17)2(H2O)2]∙3H2O [Gd2(34dtpabn)(H2O)2]∙2PrOH∙7H2O

Figura 2.6. Estructuras de complejos de Gd3+ sintetizados por el grupo de investigación de Química Supramolecular del DIPM-UNISON.32,33

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25 2.2.2.3 Estabilidad de los Complejos de Gd3+

En el estudio de la formación de complejos de coordinación, debe tenerse en cuenta dos clases de estabilidad, a saber, la estabilidad termodinámica y la cinética. La estabilidad termodinámica de una especie química representa una medida de la cantidad de especie que se forma o se transforma en otros compuestos, cuando el sistema ha alcanzado el equilibrio. La estabilidad cinética se refiere a la velocidad con que se proceden las transformaciones que llevan al establecimiento del equilibrio.34

Como se mencionó anteriormente, una de las razones de utilizar los complejos de Gd3+ como agentes de contraste en RMI se debe a que tienen alta estabilidad termodinámica y cinética. Dado que predominan los enlaces químicos de carácter iónico en los complejos de lantánidos, los que los hace muy estables formándose sólo con ligantes multidentados. Los agentes contraste potenciales y comerciales prácticamente utilizan ligantes octadentados en donde sus ocho átomos coordinan con el Gd3+. El número de coordinación de Gd3 + en estos complejos es 9 y el noveno sitio de coordinación está generalmente ocupado por una molécula de agua.28

Los ligantes más importantes utilizados para la formación de complejos de Gd3+ se presentan en el Figura 2.7, donde las constantes de estabilidad (log KGdL)

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26

log KGdL

R1=R2=R3=-COOH H5DTPA 22.46

R1=R3=-CONHMe R2=-COOH H3DTPA-BMA 16.85

R1=R3=-CONHCH2CH2OMe R2=-COOH H3DTPA-BMEA 16.84

R2=-CONHMe R1=R3=-COOH H4DTPA-N’-MA 19.94

R3=-CONHMe R1=R2=-COOH H4DTPA-N-MA 19.37

log KGdL

R1=-BzOEt R2=-H H5EOB-DTPA 23.46

R1=-BzNO2 R2=-H H5PNP-DTPA 21.5

R1=-BzNO2 R2=-Me H5PNPM-DTPA 22.5

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27 Figura 2.7. Continuación de fórmulas de los ligantes con sus respectivos log

KGdL log KGdL H5CHX-DTPA 22.4 log KGdL H3DTPA-EAM 11.15 H3DTPA-PAM 14.19 H3DTPA-BAM 15.39 H3DTPA-PenAM 15.94

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28

log KGdL

R1=R2=−COOH H4DOTA 25.2

R=−COOH; R1=−H H3DO3A 21.8

R=−COOH; R1=−CH2CH(OH)CH3 H3HP−DO3A 23.8

R=−COOH; R1=−CH2(Me)CH2OH H3HIP−DO3A 23.9

R=−COOH; R1=−CH2CH2OH H3HE−DO3A 22.3 R=−COOH; R1=−CH2CH(OH)CH2OH CH2OH H3DO3A−Bu 21.8 R=R1=−PO(OH)2 H8DOTP 28.8 R=R1=−PO(OH)Oet H4DOTPMB 12.19 R=R1=−PMeO(OH) H4DOTPM R=R1=−PEtO(OH) H4DOTEP 16.5

Figura 2.7. Continuación de fórmulas de los ligantes con sus respectivos log

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