Lesão de isquemia‐reperfusão induzida por torniquete: comparação dos efeitos antioxidantes de propofol e cetamina em doses baixas

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Como citar este artigo: Omer K, et al. Lesão de isquemia-reperfusão induzida por torniquete:

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Lesão

de

isquemia-reperfusão

induzida

por

torniquete:

comparac

¸ão

dos

efeitos

antioxidantes

de

propofol

e

cetamina

em

doses

baixas

Karaca

Omer

a

,

Gogus

Nermin

b

,

Ahiskalioglu

Ali

c,

,

Aksoy

Mehmet

c

,

Dogus

Unal

a

,

Kumas

Solak

Sezen

a

e

Kalafat

Hakan

d

aDepartmentofAnesthesiologyandReanimation,OrduStateHospital,Ordu,Turquia

bDepartmentofAnesthesiologyandReanimation,HititUniversitySchoolofMedicine,C¸orum,Turquia cDepartmentofAnesthesiologyandReanimation,AtaturkUniversitySchoolofMedicine,Erzurum,Turquia dDepartmentofBiochemistry,OrduStateHospital,Ordu,Turquia

Recebidoem11dejunhode2015;aceitoem30desetembrode2015

PALAVRAS-CHAVE Propofol; Cetamina; Artroscopia dojoelho; Isquemia-reperfusão Resumo

Objetivos: Investigar os efeitospreventivos depropofol ecetamina em sedac¸ão comdoses baixasdurantearaquianestesiasobrelesãodeisquemia-reperfusãoinduzidaportorniquete.

Métodos: Foramrandomicamentealocados30pacientesemdoisgruposde15.Nogrupo pro-pofol,asedac¸ãofoifeitacom0,2mg.kg-1depropofolseguidaporinfusãoa2mg.kg-1.h-1.No

grupocetamina,umainfusãocontínuade0,5mg.kg-1.h-1decetaminafoiusadaatéofimda

cirurgia.Midazolam intravenosonãofoiadministrado.AEscala deSedac¸ãodeRamsay(ESR) foi usada paraavaliaronível desedac¸ão.Amostras desanguevenosoforamcolhidas antes daadministrac¸ãodepropofoleinfusãodecetamina(T1),aos30minutos(min) deisquemia dotorniquete(T2)e5minapósadesinsuflac¸ãodotorniquete(T3),paramedirosvaloresde malondialdeído(MDA).

Resultados: Nãoobservamosdiferenc¸asentreosgruposemrelac¸ãoàhemodinâmica(p>0,05) edadosdemográficos(p>0,05).Nãohouvediferenc¸aestatisticamentesignificativaentreos dois grupos nosperíodos T1, T2 eT3 (p>0,05).Um aumentoestatisticamente significativo foiobservadonosvaloresdeMDA,respectivamente,noGrupoPeGrupoCentreosperíodos dereperfusão(1,95±0,59,2,31±0,48)epré-isquemia(1,41±0,38,1,54±0,45)eisquemia (1,76±0,70,1,71±0,38)(␮moL−1)(p<0,05).

Conclusões: Propofolecetaminaemdosesbaixasapresentampotencialsemelhantepara redu-ziroestresseoxidativocausadopelalesãodeisquemia-reperfusãoinduzidaportorniqueteem pacientessubmetidosàartroscopiadejoelhosobraquianestesia.

©2016SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eum artigo OpenAccess sobumalicenc¸aCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Autorparacorrespondência.

E-mail:aliahiskalioglu@hotmail.com(A.Ali). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2016.10.007

0034-7094/©2016SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobumalicenc¸a CCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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KEYWORDS Propofol; Ketamine; Arthroscopicknee surgery; Ischaemiareperfusion

Tourniquet-inducedischaemia-reperfusioninjury:thecomparisonofantioxidative

effectsofsmall-dosepropofolandketamine

Abstract

Objectives:Theaimofthepresentstudywastoinvestigatethepreventiveeffectsofpropofol andketamineassmalldosesedationduringspinalanesthesiaontourniquet-induced ischemia--reperfusioninjury.

Methods:Thirtypatientswere randomlyassignedinto twogroupsoffifteenpatients.Inthe propofolgroup, sedationwas performedwithpropofol 0.2mgkg-1 followedby infusionata

rateof2mgkg-1h-1.Intheketaminegroup,acontinuousinfusionofketamine0.5mgkg-1h-1

wasuseduntil theendofsurgery.Intravenous administrationofmidazolamwas notusedin anypatients.Ramsaysedationscalewasusedfor assessingthesedationlevel.Venousblood samples were obtained before propofoland ketamine infusion(T1), at30minutes(min) of tourniquetischemia(T2),and5minaftertourniquetdeflation(T3)formalondialdehyde(MDA) measurements.

Results:Nodifferenceswerenotedbetweenthegroupsinhemodynamic(p>0.05)and demo-graphic data (p>0.05). There was no statistically significant difference between the two groupsintermsofT1,T2andT3periods(p>0.05).Therewasastatisticallyincrease

obser-ved in MDA values respectively both in Group P and Group K between the reperfusion

period (1.95±0.59, 2.31±0.48) and pre-ischemia (1.41±0.38, 1.54±0.45), and ischemia (1.76±0.70,1.71±0.38)(moL-1)periods(p<0.05).

Conclusions:Small-dose propofol and ketamine has similar potential to reduce the oxida-tivestress caused bytourniquet-induced ischemia-reperfusioninjury inpatients undergoing arthroscopickneesurgeryunderspinalanesthesia.

©2016SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc

¸ão

Aaplicac¸ãoproximaldetorniqueteéfeitacomfrequência paragarantirumaáreaexangueemcirurgiasdemembros. O retorno do fluxo de sangue após afrouxar o torniquete resultaemlesõesdeisquemia-reperfusão(LIR).Aliberac¸ão abruptaeextremadeespéciesreativasdeoxigênio(EROs) apósareperfusãolevaàdisfunc¸ãoendoteliale infiltrac¸ão de neutrófilos.1 Enquanto os neutrófilos reagem com as

moléculas de adesão em suas superfícies (CD11/CD18) e comos receptoresna superfície do endotélio(ICAM-I), as EROs reagem com os múltiplos ácidos graxos insaturados na membrana celular e iniciam a peroxidac¸ão lipídica.2

Umaveziniciadaaperoxidac¸ãolipídica,elacontinuacomo umasequênciadereac¸ões.Malondialdeído(MDA)---umdos produtosfinaisdaperoxidac¸ãolipídica---ébastantetóxico. MDAnãoafetaapenasaatividadeenzimáticanascélulase otransportedeíons,mastambémreagecomoDNAalcalino eadquirecaracterísticasmutagênicas.3,4

Osantioxidantesesequestrantesderadicaislivres,que sãooscomponentes dedefesado corpo,podemlimitar a peroxidac¸ãolipídicaquemedeiaalesãotecidual.A estru-turadepropofol(2,6-diisopropilfenol)ésemelhanteàquela dosprodutosquímicosqueafastamosradicaislivresàbase defenol,como ohidroxitolueno butiladoeoantioxidante endógeno ␣-tocoferol.5 Propofol não evita o acúmulo

deperoxinitritoqueiniciaaperoxidac¸ão lipídica,6 masse

acumula nas membranas lipofílicas, que são sensíveis a danosoxidativos.7

Cetamina é um anestésico dissociativo8 e protege os

neurônios oponentes da LIR causada por peroxidac¸ão lipídica.9 Estudos relataram que na comparac¸ão com

gru-posdecontroleambososagentesanestésicos reduzirama peroxidac¸ãolipídica ealesãodeisquemia-reperfusão.10,11

No entanto, não há estudos que comparem osefeitos de propofol e cetamina sobre o MDA em lesões musculares decorrentesdeisquemia-reperfusão.

Nesteestudorandomizadoeprospectivo,comparamosos efeitosdeinfusõesdepropofolecetaminaemdosesbaixas sobrealesãodeisquemia-reperfusãoempacientes subme-tidosàartroscopiadejoelhofeitacomousodetorniquete sobraquianestesia.MDAfoimedidoparaessepropósito.

Métodos

Apósobteraaprovac¸ãodoComitêdeÉticadoAtaturk Uni-versity Hospital, Erzurum, Turquia (04/03/2015/04/02) e informar os pacientes sobre o estudo, 30 pacientes adul-toscomestadofísicoASAI,agendadosparaartroscopiade joelho eletiva, foram alocados em dois grupos de forma aleatória:GrupoP(propofol,n=15)eGrupoC(cetamina, n=15).Ospacientescomhistóriadeproblemasmetabólicos, renaisehepáticoseaquelesemusodemedicamentos anti-oxidantes,com históriadedor crônicaetabagismo foram excluídosdoestudo.Ospacientesnãoforampré-medicados antesdaoperac¸ão.Frequênciacardíaca(FC),pressão arte-rialnãoinvasiva(PNI)e saturac¸ãoperiférica deO2(SpO2)

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Como citar este artigo: Omer K, et al. Lesão de isquemia-reperfusão induzida por torniquete: foram monitoradas na sala de cirurgia. Após a colocac¸ão

de cateter venoso 20G no dorsoda mão, 500mL de NaCl a0,9% foramadministradosatodosospacientesantesda raquianestesia. Um cateter venoso foi inserido no brac¸o contralateral para coleta de amostras de sangue. Após a coletadeamostradesanguebasal(pré-isquemia),a raqui-anestesiafoi aplicadacom bupivacaínahiperbáricaa 0,5% (10-12,5mg)viaagulhaespinhal25Gnoespac¸overtebral L3-L4.Quandoobloqueiosensorialatingiu onívelsuficiente, determinadopor meiodo testedapicadadeagulha, pro-pofol(Propofol1%,Fresenius)foiadministradoemdosede 0,2mg.kg-1econtinuadoemtaxadeinfusãode2mg.kg-1.h-1

nogrupoP;enquantooGrupoCrecebeucetamina(Ketalar 500mg/10ml,Pfizer)emtaxadeinfusãode0,5mg.kg-1.h-1.

A infusão IVda anestesia foi continuadaaté conco minu-tosapósareperfusão.Aescaladesedac¸ãodeRamsay(ESR; 1=acordado,ansiosoe/ouagitado,2=acordado,tranquilo ecooperativo,3=adormecido,masresponsivoa estímulos verbais,4=adormecido,masresponsivoprontamentea estí-muloglabelar,5=adormecido,masresponsivolentamentea estímuloglabelar,6=nãoresponsivoaestímulos)foiusado antes e após a sedac¸ão nos minutos cinco, dez, 20, 30, 45, 60 e 80. Após atingir um nível suficiente de sedac¸ão (ESR, escore 3), a taxa de infusão de propofol foi redu-zida para 1mg.kg-1.h-1 no Grupo Pe a de cetamina para

0,25mg.kg-1.h-1noGrupoC.Alémdisso,ospotenciais

efei-tosassociadosaessesagentesanestésicos,comodepressão respiratória,náusea,vômito,pruridoedisforia(alucinac¸ões esonhos)foramavaliadoseregistrados.

Otorniquetefoiinsufladocomodobrodapressãoarterial sistólica.NaCla0,9%foiadministradaporviaintravenosaa todosospacientesduranteaoperac¸ão.Asamostrasde san-gueforamcolhidasantesdaraquianestesia(pré-isquemia, T1), 30 minutos (min) após a aplicac¸ão do torniquete (isquemia,T2)ecincominutosapósafrouxarotorniquete (reperfusão,T3).Todosospacientesreceberam2mLdeO2

viacânulanasal.

Asamostrasdesangueforamimediatamente centrifuga-das a8.000×g por5min. Osangue foi colocadoem gelo e osobrenadantearmazenado a-20◦C atéaanálise.Para detectarasconcentrac¸õesdeperóxidolipídicoda substân-ciareagenteaoácido tiobarbitúriconoplasma,0,1mLde ácidotricloroacético(25gdeácidotricloroacéticoem10mL deágua destilada) foi adicionado a0,5mLdo plasma por agitac¸ãovigorosa.Amistura resultantefoi levadaareagir

com 1mL de ácido tiobarbitúrico a 0,67% e, em seguida, aquecidaemáguafervente por30min.As amostrasforam centrifugadasa2.000×gpor15mineaabsorc¸ãofoimedida a532nm.Osníveisplasmáticosdeperóxidoslipídicosforam calculadosemmicromolesporlitro.

O desfecho primário do estudo foi o nível de MDA no períododereperfusão.Em nossoestudopreliminar, verifi-camosque o desvio padrãofoi de0,5 no grupocetamina e0,4nogrupopropofol.Nosso objetivoeradetectaruma diferenc¸aentreosdoisgruposdenomínimo0,5␮moL-1 no

níveldeMDAnoperíododereperfusão.Paratal, determina-mosqueonúmeronecessáriodepacientesemcadagrupo seria15,combaseemumpoderde83%eerroalfade0,05 comousodomóduloJavaPifacedeRussLenth.

OtestedeKolmogorov-Smirnovfoiusadoparaanalisara distribuic¸ãonormaldasvariáveisobtidas.Testesnão para-métricosforamfeitosparaosdadosquenãodemonstraram distribuic¸ãonormal. Asidadesforamcomparadasentreos gruposcomotesteUdeMann-Whitney.OtestetdeStudent foi usado para comparar peso, altura e tempo de torni-quete.Análisedevariânciademedidasrepetidasfoifeita paracompararoefeitodotempoeasdiferenc¸asnosníveis plasmáticosdeMDAentreosgrupos.Oníveldesignificância estatísticafoiestipuladoemp<0,05.Todososdadosforam expressosemmédia±DPounúmeros.

Resultados

Nãohouvediferenc¸asignificativaentreosgruposemrelac¸ão aidade,sexo,altura,pesoetempodetorniquete(p>0,05; tabela1).Tambémnãohouvediferenc¸asignificativaentreos gruposemrelac¸ãoaalterac¸õeshemodinâmicas.Nãohouve diferenc¸aentreosgruposemrelac¸ãoaoescoredeRamsay (tabela 2). Nãoobservamos diferenc¸aentreos grupos em relac¸ão aefeitos colaterais,como depressão respiratória, náusea,vômitoealucinac¸ões.Nãohouvediferenc¸a estatis-ticamentesignificativaentreosdoisgruposemrelac¸ãoaos períodosdepré-isquemia,isquemiaereperfusão(p>0,05). Porém,quandoacomparac¸ãointragrupofoifeita, observa-mosumaumentoestatisticamentesignificativodosvalores deMDAtantonoGrupoPquantonoGrupoCnosrespectivos períodos de reperfusão (1,95±0,59; 2,31±0,48), pré--isquemia(1,41±0,38;1,54±0,45)eisquemia(1,76±0,70; 1,71±0,38)(␮mol-1)(p<0,05;fig.1).

Tabela1 Característicasdemográficasdospacientes Grupopropofol (n=15) Grupocetamina (n=15) p-valor Idade(anos) 42,35±9,09 40,30±8,53 0,466a Altura(cm) 165,47±8,68 169,73±5,77 0,124b Sexo(F/M) 7/8 5/10 0,121c Peso(kg) 76,87±10,12 78,53±8,40 0,625b

Tempodetorniquete(min) 38(30---80) 44(30---80) 0,512b

Valoresexpressosemnúmero,mediana(min-max)oumédia±DP.

a TesteUdeMann-Whitney.

b Testetparaamostrasindependentes. c Testedoqui-quadrado.

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Tabela2 Escoredesedac¸ãoRamsaydosgrupos

Tempos Grupopropofol

(n=15) Grupocetamina (n=15) p-valora Basal 2(1-2) 2(1-2) 0,355 5min 2(2-3) 2(1-3) 0,859 10min 2(2-4) 2(1-4) 1,000 20min 2(2-5) 2(2-4) 0,862 30min 2(2-5) 2(1-4) 0,327 45min 3(2-5) 2(1-5) 0,054 60min 3(2-5) 2(2-5) 0,083 80min 3(2-5) 2(2-5) 0,213

Valoresexpressosemmediana(min-max).

ap>0,05testetparaamostrasindependentes.

3 2.5 ∗ ∗ ∗ Propofol Cetamina 2 1.5 1 0.5 MD A ( μ mol L –1 ) 0 T2 T1 Tempos T3

Figura 1 Concentrac¸ões plasmáticas de malondialdeído (MDA) dos grupos (*p>0,05 para comparac¸ão entre grupos;

p<0,05para comparac¸ão intragrupo nafase basal [T1]; T1:

pré-isquemia;T2:isquemia;T3:reperfusão).

Discussão

Neste estudo, foram comparados os efeitos das infusões depropofole cetaminaem doses baixassobrea lesãode isquemia-reperfusãoempacientessubmetidosàartroscopia dejoelhosobraquianestesiaecomousodetorniquete.Com esseobjetivo,osníveisdeMDA(marcadoresdeestresse oxi-dativo)dasamostrasdesanguecolhidasnafasebasalenos períodosdeisquemiaereperfusãoforammedidose compa-radosentreosgrupos.Comoresultadodoestudo,osníveis deMDAdasamostrasdesanguecolhidasnosmomentos men-cionados acima foram semelhantes em ambos os grupos. Alémdisso, como resultadodacomparac¸ãointragrupo, os níveisdeMDAmedidosem ambososgruposnoperíodode reperfusãoforammaioresdoqueosdoperíododeisquemia. Adesinsuflac¸ãodotorniqueteeareperfusãolevaramao aumentodaproduc¸ãodeEROs,oqueiniciouaperoxidac¸ão lipídica.OMDA,umprodutodaperoxidac¸ãolipídica,éum marcadordedanotecidual12,causamaisdano oxidativoe

levaàoxidac¸ãodasmoléculasdeproteína.13

Propofol reduz a liberac¸ão de hormônios do estresse, comoadrenalinaenoradrenalina,14acumulanasmembranas

celulares e libera átomos de hidrogênio (que são radi-cais livres) e fortalece a propriedade de eliminac¸ão dos radicais livres.5 Portanto, protege os eritrócitos contra o

estresseoxidativo comacúmulosobretudonasmembranas lipofílicas e aumenta a defesa antioxidante do tecido.15

Murphyetal.mostraramquepropofoltemumapropriedade deeliminac¸ãodasEROsemconcentrac¸õesanestésicas.16

Ascaracterísticasantioxidantesdecetaminaforam reve-ladas pormeio devários mecanismos. Aprincipal opinião sobre esse tema está associada ao fato de que cetamina bloqueiareceptoresdeN-metil-D-aspartato,impedeoCa++

deentrarnascélulaseaumentaofluxosanguíneonotecido isquêmico.17 Alémdisso,areduc¸ãodemoléculasdeadesão

celular,comoP-selectinaeICAM-1emleucócitos, trombóci-tosecélulasendoteliais,éoutrofatorparaacaracterística antioxidantedecetamina.18

Nesteestudo,dedicamosatenc¸ãoespecialàselec¸ãode pacientes e ao métodode anestesia a ser aplicadoe não usamosmidazolamcomopré-medicac¸ãocomoobjetivode comparar ascaracterísticas antioxidantesdasedac¸ão com propofol e cetamina em doses baixas. Ambos os agentes deinduc¸ãoeinalac¸ãoparaaanestesiageralemidazolam, administrado como ansiolíticoem adic¸ão aosanestésicos, provaramtercaracterísticasantioxidantesnaliteratura.19-21

Assim,fizemosnossoestudocomousoderaquianestesiasem adicionarmidazolam.

EmestudoconduzidoporChengetal.,10ainfusãode

pro-pofolfoiadministradaapacientesparaartroplastiatotalde quadrilsobraquianestesiaparaefeitodesedac¸ãoeos resul-tadosforamcomparadoscomogrupocontrole.Osautores relataram que a reduc¸ão deEROs aoscincoe 20 minutos de reperfusão foi mais evidente aos 20 minutos e con-cluíramquepropofolmostroucaracterísticasantioxidantes nasmembranasdevidoaoseuefeitocumulativo.Sarıcao˘glu etal.11 administraramcetaminaparasedac¸ão apacientes

queseriamsubmetidosaartroscopiassobraquianestesiae compararam os resultados com o grupo controle. Embora tenha havido umareduc¸ão da concentrac¸ão sanguíneade MDAno grupocetamina aoscincominutos dereperfusão, nacomparac¸ãodosgruposessareduc¸ãonãofoi estatistica-mente significativa, masumadiminuic¸ão estatisticamente significativafoiobservadanaconcentrac¸ãodeMDAtecidual nogrupocetaminae,portanto,características antioxidan-tes de cetaminaforam demonstradas.Usamos asmesmas dosagensdessesdoisestudos.Devidoàqualidadeestrutural depropofoleaoseuefeitocumulativosobreasmembranas, pensamosquesuascaracterísticasantioxidantesseriammais distintasdoqueasdecetamina.Nacomparac¸ãointragrupo, embora osvaloresdeMDAtenhamsidomenores nogrupo propofoldoquenogrupocetamina,nãohouvediferenc¸as estatisticamentesignificativasentreosgrupos.Alémdisso, como os valores de MDA obtidos no período de reperfu-são forammais elevados do que noperíodo deisquemia, nãofoipossívelatingirosmesmosresultadosdosdois estu-doscitados.AcreditamosqueosresultadosdeChengetal. sejamdevidos aofatodeque midazolamfoiadministrado aospacientescomopré-medicac¸ão,ajudouas característi-casantioxidantesdecetamina,eoacúmulodepropofolnas membranasnãofoiosuficienteparaapresentar característi-casantioxidantessignificativasaomanterotempodecinco minutosdereperfusãonoestudodeSarıcao˘gluetal.

Emnossoestudo,aconcentrac¸ão deMDA(indicadorde dano celular) foi maior no período de reperfusão do que noperíododeisquemia.Aisquemiacausaefeitos prejudici-aissobreascélulas.Noentanto,asalterac¸õeshistológicas queocorreramapóstrês horasdeisquemiaeumahorade reperfusão foram piores do que as alterac¸ões observadas

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Como citar este artigo: Omer K, et al. Lesão de isquemia-reperfusão induzida por torniquete: noperíodo de quatrohoras de somente isquemia.22 Além

disso, após arevascularizac¸ão, mediadorescomo EROsno tecidoisquêmicoiniciama circulac¸ãosistêmica elevam à libertac¸ãodemediadoresquimiotáticos.Essesmediadores quimiotáticosresultamnosequestrodeleucócitos inflama-tórios daáreaisquêmica primáriapara outrosórgãos.23 O

conjuntodessasalterac¸õesenfatizaquedevemosficarmais atentos ao período de reperfusão do que ao período de isquemia.Emestudoquemediuaconcentrac¸ãodeMDAem corac¸õesderatos com isquemiaereperfusãoe comparou comogrupocontrole,Pierroetal.24relataramqueonível

deMDAaumentou noperíododereperfusãomais distinta-mentedoquenoperíododeisquemia,comapresenc¸ado dano molecular mensurável sobre o tecido. MDA foi pre-cisamente associado ao dano tecidual causado pela LIR, comaumentonoperíododereperfusão.25Emnossoestudo,

tambémdeterminamoso aumento dodanonoperíodo de reperfusão que medeia o MDA, que é um bom indicador dedanotecidual.

Nossoestudotemlimitac¸ões.Primeiro,devidoànatureza dacirurgia,operíododereperfusãofoicurto.Segundo, usa-mosamensurac¸ãodoMDAcomoúnicoindicadornaavaliac¸ão dedanotecidual.

Em conclusão, os resultados do presente estudo suge-remquedosesbaixasdepropofolecetaminatêmpotencial semelhanteparareduziroestresseoxidativocausadopela lesão de isquemia-reperfusão induzida por torniquete em pacientes submetidos à artroscopia dejoelho sob raquia-nestesia.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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