ELS NOUS ANTICOAGULANTS EN LA PREVENCIÓ DEL TEV DESPRÉS DE ARTROPLÀSTIA TOTAL DE MALUC I DE GENOLL

ELS NOUS ANTICOAGULANTS EN LA

PREVENCIÓ DEL TEV DESPRÉS DE

ARTROPLÀSTIA TOTAL DE MALUC I

DE GENOLL

Dr. Xavier Granero Xiberta

Hospital Universitari Germans Trias i Pujol

Las PTC y las PTR se asocian con un alto riesgo de

complicaciones tromboembólicas

• Riesgo absoluto de ETEV en enfermos

hospitalizados (ACCP 2004)

1

20 40 40 40 40 50 60 80 80 80 10 15 15 15 15 20 40 40 60 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 M e d ic a l p a ti e n ts G e n e ra l su rg e ry M a jo r g y n a e co lo g ic s u rg e ry M a jo r u ro lo g ic s u rg e ry N e u ro su rg e ry S tr o k e M a jo r o rt h o p a e d ic s u rg e ry M a jo r tr a u m a S p in a l co rd i n ju ry C ri ti ca l ca re p a ti e n ts A b so lu te r is k o f D V T (%)

1.Tasas basadas en tests objetivos de TVP en pacientes sin profilaxis. Geerts WH. Chest 2004.

PRÓTESIS DE CADERA

• La PTC es una de las técnicas

más utilizadas en cirugía ortopédica en el momento actual

• Cada año se colocan en España

unas 25.000 PTC

• Las complicaciones TEV siguen

siendo la primera causa de reingreso y de muerte en este tipo de cirugía

CARACTERÍSTICAS DE LAS PTC

1. Son más embolígenas que las de rodilla

2. Son más sensibles a la tromboprofilaxis

3. Aquí los métodos mecánicos son menos eficientes

4. Son muy importantes los determinantes quirúrgicos 5. Elevado riesgo de sangrado

INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA

Y

ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTC (%).*

TVP total

45 – 57 %

TVP proximal

23 – 36 %

ETEV clínica

4 % (3.0 – 5.1)

TEP fatal

1.65 % (0,3 – 2,7)

INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA Y

ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTC (%).*

TVP total

10 – 12 %

TVP proximal

5 - 6 %

ETEV clínica

1.3 %

TEP fatal

0.7 %

PRÓTESIS DE RODILLA

• La PTR es una de las

técnicas más utilizadas en cirugía ortopédica en el momento actual

• Cada año se colocan en

España unas 40.000 PTR

• Se espera que en los

próximos 25 años la

demanda de PTR aumentará

un 500 % en todo el mundo

CARACTERÍSTICAS DE LAS PTR

1. Son más trombogénicas que las de cadera, pero menos embolígenas

2. Son más resistentes a la

tromboprofilaxis

3. Aquí los métodos mecánicos son más eficientes

4. Son muy importantes los determinantes quirúrgicos 5. Elevado riesgo hemorrágico

INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA Y

ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTR (%)*

TVP total

61 % (40 – 84 )

TVP proximal

14 % (9 - 20)

TEP clínico

4.5 % (1.8 - 7)

TEP fatal

0.4 (0.2 – 0.7)

INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA Y

ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTR (%)*

TVP total

10 – 12 %

TVP proximal

5 – 6 %

ETEV clínica

2.3 %

TEP fatal

1.3 %

¿POR QUÉ ES TAN TROMBOGÉNICA LA CIRUGIA

ORTOPÉDICA MAYOR ?

Lesiòn Vascular Adquirida H er eda da Trombosis Venosa Inmovilización prolongada o reposo en cama Cirugía Traumatismo Implantación de catéteres Injección de sustancies irritantes... Deficiencias de antitrombina, proteína C, proteína S, mutación Factor V de Leiden.. Cáncer, Anticonceptivos orales, Herida sangrante durante una

intervención….

Hipercoagulabilidad prolongada

después de cirugía de cadera

Wilson D et al. Injury 2002;33:33-9

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 0 1 3 5 7 14 21 28 35 42 Days post-operation T EG co ag u latio n index 6-week observation period TEG = thromboelastrography.

Mejoria prolongada del flujo venoso

después de cirugía de cadera

20 25 30 35 40 45 0 1 3 5 7 14 21 28 35 42 Days post-operation Mean ven o us o u tf lo w ( m l/ 100 ml /m in )

Venous output (Vo)

6-week observation

period

Non-fractured leg Fractured leg

Lesión endotelial

• Rotación interna



plegamiento de la vena femoral

(“folding”)

• Flexión y aducción



angulación de la vena

(“kinking”)

• Acortamiento por sección del cuello femoral



plegado completo de la vena (“buckling”)

MEDIDAS GENERALES

•Preoperatorias: Correcta hidratación. Identificación y control de enfermedades concomitantes y factores de riesgo del paciente

•Operatorias: Cirugía cuidadosa, atraumática y rápida. Control del sangrado •Postoperatorias: Evitar hemodilución y anemización. Control del dolor

NO FARMACOLÓGICAS

•Movilización y carga precoz.

•Medias de compresión antiembolígenas

•Dispositivos de compresión neumática intermitente •Bombas de presión plantar

FARMACOLÓGICAS

•Ácido Acetilsalicílico

•Antagonistas de Vitamina K: Acenocumarol y Warfarina

•Heparinas: Heparinas No Fraccionadas (HNF) y Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) •Fondaparinux

•Nuevos Anticoagulantes: Apixaban, Dabigatrán, Rivaroxabán

INICIO DE PROFILAXIS FARMACOLÓGICA Y

ANESTESIA NEUROAXIAL

•Regla habitual preoperatoria: Dejar pasar dos vidas medias de la medicación. Intervalo recomendado de al menos 12 horas para HBPM

•Aplicación postoperatoria: Dejar pasar intervalo suficiente para que actúen los mecanismos habituales de coagulación (6 horas). •HBPM:demorar hasta 12 horas

•Fondaparinux: demorar 6 a 12 horas

•Apixabán: inicio entre 12 y 24 horas tras la cirugía •Rivaroxabán: 4 a 10 horas tras la cirugía

•Dabigatrán:1 a 4 horas tras la cirugía

RETIRADA CATÉTER EPIDURAL CON TROMBOPROFILAXIS

FARMACOLÓGICA

•Mantener regla de 2 semividas •HBPM: Intervalo de 12 horas

•Fondaparinux: Dejar pasar 36-42 horas antes de retirar el catéter y otras 6 a 12 horas tras la retirada de éste. •Rivaroxabán: 22 a 26 horas pre-retirada y 4 a 6 horas post-retirada

•Apixabán: 26 a 30 horas pre-retirada y 4 a 6 horas post-retirada. •Dabigatrán no está indicado si se usa un catéter epidural.

•Si el procedimiento quirúrgico se puede diferir, es recomendable alargar estos tiempos con fondaparinux, dabigatrán, rivaroxabán y apixabán y suspender la medicación durante 4 días usando una terapia puente con HBPM

MÉTODOS FISICOS

• Movimientos activos pies

• Deambulación y carga precoz

• Medias elásticas de compresión

decreciente (18-8 mm Hg )

• Compresión neumática

intermitente

• Hasta la rodilla • Hasta muslo

PROFILAXIS FARMACOLÓGICA

Todavia ahora, el 96% de los enfermos recibieron HBPM

después de cirugía ortopédica mayor

 Efecto anti-trombótico eficaz

 Buen equilibrio entre eficacia y seguridad  Limitaciones de la terapia inyectable

 Dificultades de uso en los enfermos ambulatorios  Necesidad de entrenar el enfermo después del alta  Presentación de hematomas

 Trombocitopenia inducida  Origen biológico

AAOS - 2011

ACCP - 2008 - 2012

GUIAS

CLINICAS

Primera edición 2003

GUIA CLINICA del Grupo de Estudio de Tromboembolismo de la SECOT Dr. Javier Granero Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Badalona (Barcelona)

GUIA CLINICA del Grupo de Estudio de Tromboembolismo de la SECOT Dr. Javier Granero y

Grupo de Estudio del Tromboembolismo de la SECOT

GUIA DE PRÁCTICA CLINICA del Grupo de Estudio del

Tromboembolismo de la SECOT

Dr. Javier Granero y

Grupo de Estudio del Tromboembolismo de la SECOT

Características de la Guia Clinica de la SECOT

1. Interés en los Factores de riesgo y las Categorías de riesgo

2. Importancia del diagnóstico clínico

3. Universalización de la profilaxis

4. Elección de la eficacia por encima de la seguridad

5. Introducción definitiva de los nuevos anticoagulantes orales

6. Insistencia en la duración de la profilaxis

FACTORES DE RIESGO DERIVADOS DEL

PROCEDIMIENTO ORTOPÉDICO

NIVELES DE RIESGO DE TEV EN PACIENTES OPERADOS

DE COT SIN PROFILAXIS

TVP de pantorrilla (%) TVP proximal (%) EP clínica (%) EP mortal (%) Riesgo bajo

Cirugía menor en pacientes < 40 años

sin factores de riesgos adicionales 2 0.4 0.2 0.002 Riesgo moderado

Cirugía menor en pacientes con factores de riesgo adicionales; cirugía menor en pacientes con edades entre 40-60 años sin factores de riesgo adicionales; cirugía mayor en pacientes < 40 años sin factores de riesgo adicionales.

10-20 2-4 1-2 0.1-0.4

Riesgo alto

Cirugía menor en pacientes > 60 años o con factores de riesgo adicionales; cirugía mayor en pacientes > 40 años o con factores de riesgo adicionales.

20-40 4-8 2-4 0.4-1.0

Riesgo muy alto

Cirugía mayor en pacientes > 40 años + TEV anterior, enfermedad maligna o estado de hipercoagulación molecular; artroplastia de cadera o rodilla, cirugía de fractura de cadera; traumatismo mayor; lesión en la médula espinal

_{PROFILAXIS FARMACOLOGICA DEL TEV}

DICUMARINICOS HNF HBPM HIRUDINAS Nivel actual de eficacia Riesgo hemorrágico aceptable

Actualmente ¿Qué necesitamos?

Mayor

eficacia

Riesgo hemorrágico aceptable FONDAPARINUX DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN

Cascada Coagulación Drug Iniciación Propagación Actividad Trombina TF/VIIa VIIIa IXa IX X Xa Va II IIa Fibrinógeno Fibrina Etapas Coagulación

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

Rivaroxaban Apixaban Idraparinux YM150 Edoxaban Betrixaban AVE 5026 Dabigatran AZD0837 TGN 167 MCC 977 Odiparcil

CARACTERISTICAS DE LOS NUEVOS

ANTICOAGULANTES ORALES

•

Son de síntesis química

• Selectividad y reversibilidad de acción • Equilibrio entre eficacia y seguridad

• Potencialmente útiles para la trombosis venosa y la

trombosis arterial

• No afectación hepática ni cardíaca • No necesitan monitorización

• Eliminación no exclusivamente renal • VIA ORAL

Hay una serie de criterios para valorar los

nuevos anticoagulantes orales :

• 1. CRITERIOS DE EFICACIA

• 2. CRITERIOS DE SEGURIDAD

• 3. CRITERIOS DE COMODIDAD

Pradaxa (Dabigatran etexilato)

N H₂ N NH N N CH₃ N O O O N O O CH₃ C H₃ Dabigatran etexilato

 Dabigatrán es un nuevo anticoagulante oral sintético de Boehringer Ingelheim que actúa como inhibidor directo y reversible de la trombina.

 Dabigatrán, por su farmacocinética y farmacodinamia predecibles, permite una

única administración oral a dosis fija.

 No requiere monitorización constante de la coagulación.

Pradaxa: mecanismo de acción

 _{Es un pro-fármaco altamente selectivo por la trombina}

 _{Bloquea tanto la trombina libre como la trombina ligada al coágulo}

 _{Interfiere con la trombina y sus efectos en la cascada de la coagulación:}  _{La conversión del fibrinógeno a fibrina}

 _{La activación plaquetar}

 _{La activación de los factores de coagulación Factores V, VIII y XI}  _{La activación del Factor XIII}

37,7 36,4 40,5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 150 mg 220 mg Enoxaparina

Criterio principal de valoración de la eficacia en la

PTR

Pacientes

(

%)

Dabigatran etexilato

No se observaron diferencias significativas entre ambas dosis de dabigatrán etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV y la

mortalidad por cualquier causa

ETV total o mortalidad por cualquier causa

p < 0,017 para la no inferioridad

p < 0,003 para la no

inferioridad

3,8 2,6 3,5 0 2 4 6 8 10 150 mg 220 mg Enoxaparina

Criterios secundarios de valoración de la eficacia

en la PTR

Pacientes

(%)

Dabigatrán etexilato

ETV grave o mortalidad causada por ETV

No se observaron diferencias significativas entre ambas dosis de

dabigatrán etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV grave y la mortalidad causada por ETV

1,3 1,5 1,3 0 1 2 3 4 150 mg 220 mg Enoxaparina

Criterio de valoración de la seguridad

Pacien

tes

(

%)

Dabigatrán etexilato

No se observaron diferencias significativas de episodios hemorrágicos entre ambas dosis de dabigatran etexilato y enoxaparina

Episodios hemorrágicos importantes

8,6 6,0 6,7 0 2 4 6 8 10 150 mg 220 mg Enoxaparina

ETV total o mortalidad por cualquier causa

Criterio principal de valoración de la eficacia en

la PTC

Pacientes ( %) Dabigatrán etexilato p < 0,0001 para la no inferioridad p < 0,0001 para la no inferioridad

No se observaron diferencias significativas entre ambas dosis de dabigatran etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV y la

mortalidad por cualquier causa

4,3 3,1 3,9 0 2 4 6 8 10 150 mg 220 mg Enoxaparina

Criterios secundarios de valoración de la

eficacia en la PTC

Pacientes

(%)

Dabigatrán etexilato

ETV grave o mortalidad provocada por ETV

No se observaron diferencias significativas entre ambas dosis de

dabigatran etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV grave y la mortalidad provocada por ETV

1,6 2,0 1,3 0 1 2 3 4 150 mg 220 mg Enoxaparina

Episodios hemorrágicos importantes

Criterio de valoración de la seguridad

Pacientes

(

%)

Dabigatrán etexilato

No se observaron diferencias significativas de episodios hemorrágicos

entre ambas dosis de dabigatran etexilato y enoxaparina

Otros criterios de valoración de la seguridad

• Se observó un aumento moderado de la ALT (> 3 x LSN) en cualquier momento

después de la inclusión, ligeramente mayor en el grupo de enoxaparina que en

los grupos que recibieron dabigatrán :

– Se observaron episodios coronarios agudos adjudicados en:

Dabigatrán etexilato 150 mg 220 mg Enoxaparina Pacientes (%) 3% 3% 5% Dabigatrán etexilato Pacientes 150 mg 220 mg Enoxaparina Durante el tratamiento 8 5 9 Seguimiento 0 0 3 Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56

Xarelto ( Rivaroxaban)

• Nuevo anticoagulante oral de

Bayer

• Rivaroxaban es un inhibidor

directo, específico y

competitivo del factor Xa

• Inhibidor INDIRECTO de la

trombina (inhibidor de la

generación de trombina)

• Inhibidor del factor Xa libre y

del factor Xa unido al complejo

protrombinasa

Criterio principal de valoración de la eficacia

en la PTR

*RRR based on raw incidences

Incid encia (% ) 0 5 10 15 20 Enoxaparina 40 mg una vez día

166 / 878 18.9%

Rivaroxaban 10 mg una vez día

79 / 824

9.6%

RRR* = 49%

Criterios secundarios de valoración de la eficacia

en la PTR

*RRR based on raw incidences; Población por ITT válida para TEV mayor, n=1833 ITT population, n=1702

0 1 2 3 4 5 Enoxaparina 40 mg una vez día

24 / 925 2.6%

Rivaroxaban 10 mg una vez día

9 / 908 1.0% RRR* = 62% p=0.010 TEV Mayor 0 1 2 3 4 5 RRR* = 64% p=0.006 Enoxaparina 40 mg una vez día

24 / 878 2.7%

Rivaroxaban 10 mg una vez día

8 / 824 1.0% TEV Sintomático Incid encia (% ) Incid encia (% )

Criterios de valoración de seguridad

Hemorragia mayor

*absolute weighted risk difference ( IC 95%); población análisis seguridad, n=2459

Incid encia (% ) 0 1 2 3 4 5 0.6% Rivaroxaban 10 mg una vez día

7 / 1220

0.5%

Enoxaparina 40 mg una vez día

6 / 1239

p=0.774

Criterio principal de valoración de la eficacia

en la PTC

Inc idenc ia (% ) 0 1 2 3 4 5 6 Rivaroxaban 10 mg una vez dia

18/1595 Enoxaparina

40 mg una vez dia 58/1558 3.7% 1.1% RRR = 70% ARD = –2.6% (–3.7, –1.5) p<0.001 TVP Total

Criterios secundarios de valoración de la

eficacia en la PTC

TEV Mayor Inc idenc ia (% ) 0 1 2 3 4 Rivaroxaban 10 mg una vez dia

4/1686 Enoxaparina

40 mg una vez dia 33/1678 RRR = 88% ARD = –1.7% (–2.5,–1.0 ) p<0.001 2.0% 0.2% TEV Sintomático Inc idenc ia (% ) 0 1 2 3 4 Rivaroxaban 10 mg una vez dia

6/2193 Enoxaparina

40 mg una vez dia 11/2206 RRR = 45% ARD = –0.2% (–0.6, 0.1) p=0.222 0.3% 0.5%

Criterio de valoración de la seguridad

4 0 1 2 3 Inc idenc ia (% ) p=0.178 ARD* = 0.18% (–0.1, 0.5) 0.09% 0.27% Rivaroxaban 10 mg una vez dia

6/2209 Enoxaparina

40 mg una vez dia 2/2224

EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA

Enoxaparina 40 mg una vez al día Rivaroxaban 10 mg una vez al día ALT >3× LSN Durante el tratamiento 57/2129 _2.7% 43/2128 _2.0% Durante el seguimiento 6/1926 _0.3% 3/1931 _0.2% ALT >3× LSN + bilirrubina 2×LSN Durante el tratamiento 1/2142 _<0.1% 1/2143 _<0.1% Durante el seguimiento 0/1925 _0.0% 0/1943 _0.0%

ELIQUIS (Apixaban : Estructura quimica

1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il) fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolon [3,4c]piridina-3-carboxamida S1 S4 Gln 192 Arg 143 Gly 216 Tyr 99 Phe 174 Trp 215 Cys 220 Cys 191

Apixaban: caracteristicas

– Inhibidor selectivo del Factor Xa por via oral – Biodisponibilidad ≈ 50%

– Rapida absorción sin interacciones alimentarias – Bajo potencial de interacciones medicamentosas – Half-life: T_1/2 ≈ 12 h

– Multiples vias de eliminación/excreción : 25% renal – No es un pro-fármaco, ni tiene un metabolito activo – No necesita monitorización de la coagulación

– No produce toxicidad hepática ni prolongación QTc

Pinto DJ et al. J Med Chem. 2007;50:5339-5356. Lassen MR et al. J Thromb Haem. 2007;5:2368-2375.

Roser-Jones C et al. J Thrombosis Thrombolysis. DOI 10.1007/s11239-009-0421-4

Apixaban 2.5mg BID (n=976)

Enoxaparin 40mg QD (n=997)

15.06 %

Criterio principal de valoración de la eficacia

en la PTR

0% 5% 10% 15% 20% 25% RR: 0.62 (95% CI 0.51-0.74; p<0.0001* (RRR:38%) Prim ar y End po in t* (% )

Lassen MR, et al. Lancet 2010;375:807-15.

ADVANCE-2

*One-sided p-value for superiority

Criterios secundarios de valoración de la

eficacia en la PTR

Lassen MR, et al. Lancet 2010;375:807-15.

*One-sided p-value for superiority

RR 0.50 (95% CI 0.26 - 0.97); *p = 0.0186 (RRR: 50%) Apixaban 2.5 mg BID Enoxaparin 40 mg QD 26/1199 1.09% 13/1195 2.17% ADVANCE-2 0 1 2 3 Ma jor V T E (% )

* El area rayada representa la proporcion de sangrado que occurre en el lugar quirúrgico

Lassen MR, et al. Lancet 2010;375:807-15.

Apixaban (n=1,501) Enoxaparin (n=1,508) 0% 1% 2% 3% 4% 5% Ra te* (% ) Apixaban (n=1,501) Enoxaparin (n=1,508) 0.6 0.9 2.9 3.8 P=0.3 P=0.17

Major Bleeding CRNM Bleeding

Apixaban (n=1,501) Enoxaparin (n=1,508) 3.5 4.8 P=0.09 Major or CRNM

Criterio principal de Seguridad

Otros criterios de sangrado

Sangrado mayor y no mayor

clinicamente relevante 2.9 % Apixaban

3.8 % Enoxaparina

Sangrado menor 3.4 % Apixaban 3.6 % Enoxaparina

Lassen MR et al. Lancet, 2010; 375: 807-815

Sangrado mayor 0.6 % Apixaban 0.9 % Enoxaparina

*One-sided p-value for both non-inferiority and superiority

Apixaban 2.5 mg BID (n=1,949) Enoxaparin 40 mg OD (n=1,917) 1.4% 3.9% 0 1 2 3 4 5 RRR: 64% (95%CI: 46-78%) ARR: 2.5% (95%CI: 1.5-3.5%) P< 0.0001* Prim ar y End po in t* (% ) [95% CI: 3.08-4.83%]

Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363 (26):2487-2498

ADVANCE-3

[95%CI: 0.95-2.02%]

n= 27/1949

n= 74/1917

Criterio principal de valoración de la

eficacia en la PTC

Inc idenc e (% ) 0 0.4 0.8 1.2 1.4 1.6 Apixaban 2.5 mg BID (n=2,199) Enoxaparin 40 mg OD (n=2,195) 1.14% 0.45% RRR: 60% (95%CI: 20-85%) P=0.0054* ARR: 0.7% (95%CI: 0.2-1.3%)

Criterios secundarios de valoración de la eficacia

en la PTC

Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363 (26): 2487-2498

* One-sided p-value for superiority

n=10/2199

n=25/2195

4 0 1 2 3 Inc idenc e (% ) ARR: 0.21% (95%CI: -1.38%; 0.95%) p=0.72* 5.0 % 4.8% Apixaban 2.5 mg BID (n=2,673) Enoxaparin 40 mg OD (n=2,659)

Major Bleeding + Clinically Relevant Non-Major Bleeding

5 6 7 8 10

Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363 (26): 2487-2498

ADVANCE-3

n=129/2673 n=134/2659

Criterio principal de Seguridad

Otros criterios de sangrado

Sangrado mayor y no mayor

clinicamente relevante 4.8 % Apixaban

5.0 % Enoxaparina

Sangrado menor 6.1 % Apixaban 6.0 % Enoxaparina

Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363(26): 2487-2498

Sangrado mayor 0.8 % Apixaban 0.7 % Enoxaparina

Evaluación de la función hepática

Estudio ADVANCE-3

PTC ( n = 5.332)

ALT > 3 x ULN 1.4 % Apixaban

1.8 % Enoxapar.

Estudio ADVANCE-2

PTR ( n = 3.009)

ALT > 3 x ULN 2.0 % Apixaban

2.0 % Enoxapar.

Interacciones medicamentosas

APIXABAN

- sí CYP-450 (CYP 3A4)

- sí glicoproteína P (P-gp)

Inductores : rifampicina,fenobarbital, fenitoína,

carbamazepina

(

disminuyen la AUC)

Inhibidores : antimicóticos azólicos

(ketoconazol,

itraconazol,voriconazol, posaconazol)

inhibidores de la proteasa de VIH

Farmacologia comparativa de los nuevos ACO’s

_{Apixaban Rivaroxaban Dabigatran}

Mecanismo de acción Inhibidor FXa Inhibidor FXa Inhibidor DT

Biodisponibilidad ~50 % 80 % 6.5 %

Forma de administración Oral Oral Oral

Dosificación Dos veces al dia en

todas las indicaciones

Una vez al dia en todas las indicaciones

Dos cápsulas una vez al dia

Pro-fármaco No No Yes

Interacciones alimentos No No No

Vias de eliminación Renal ~25 %

Metabolismo 15 %

Renal – 36 %

Metabolismo – 46 %

Renal – 85 % Fecal – 6 %

Vida media T1/2 ~ 12 h 7–11 h 14–17 h (pacientes)

Tmax 3 h 2–4 h 0.5–2 h

Interacciones medicamentosas

Inhibidores del CYP 3A4 y P-gp e

InductorsCYP 3A4

Inhibidores del CYP 3A4 y P-gp e

Inductores CYP 3A4

Inhibidores P-gp Inductores P-gp Amiodarona

_{Apixaban Rivaroxaban Dabigatran}

Inicio del tratamiento 2.5 mg (1 tableta) _{12-24 h. post-op} 10 mg (1 comp) 6-10 _{h. post-op}

110 mg (1 cáps.) 1-4 h post-op (mitad de dosis)

Dosificación Dos veces al dia en

todas las indicaciones

Una vez al dia en todas las indicaciones

Dos cápsulas una vez al dia

Insuficiencia renal IR grave (ClCr <15 ml/min) contraindicado IR grave (ClCr < 15 ml/min) contraindicado IR moderada (ClCr < 30 ml/min) contraindicado Entre 30 y 50 ml mitad de la dosis Insuficiencia hepática Contraindicado en insuficiencia hepática asociada a coagulopatía Contraindicado en insuficiencia hepática asociada a coagulopatía Contraindicado si ALT > 2 x ULN

Anestesia epidural con catéter permanente

Retirada 20-30 h después última dosis. Siguiente dosis 5 h después retirada

Retirada 18 h después última dosis. Siguiente dosis 6 h después retirada

Catéter permanente: contraindicado

Criterios de Comodidad

- Via oral (mejor cumplimiento terapéutico)

- Dosis 2.5 mg cada 12 horas (menos picos y valles)

- Momento de inicio 12-24 h post-op (más seguro)

- Mejor control de los vómitos post-operatorios

- No ajuste por peso y edad (cuidado en ancianos)

- Autorizado en la insuf.renal moderada

(ClCr>15 mL/min)

- Autorizado el uso de catéter epidural

- No en la insuf.hepática asociada a coagulopatía

- Buena tolerancia y sin restricciones alimentarias

- Sin necesidad de monitorización

¿CÓMO VALORAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE LOS NACOs?

• Queremos priorizar la eficacia por encima de la seguridad, pero en COT interesa a la inversa :

• Dada la poca frecuencia del TEV sintomático, los traumatólogos no queremos encontrarnos ésto !

El sangrado es un evento severo en pacientes

que se someten a PTC o PTR

•

Aumenta el riesgo de infección de la herida1

• Puede conducir a una reintervención2

• Prolonga la duración de la estancia hospitalaria2,3

• Aumenta la necesidad de transfusión sanguínea2,3

• Interfiere con la rehabilitación4

• Se puede asociar a peores resultados funcionales4

• Puede ser fatal2,5

• Es un predictor de mortalidad5

• Puede resultar en una anemia severa3

• Es costoso3

1. Saleh et al. J Orthop Res 2002;20:506-15 2. Schulman et al. J Thromb Haemost 2010;8:202-4 3. Vera-Llonch et al. Thromb Res 2010; 117:569-577 4. Rosencher et al. J Thromb Haemost 2010;8:1442-3

 Sangrado activo

 Coagulopatías adquiridas (hepatopatías)  Uso de anticoagulantes (Sintrom)

 Accidente vascular cerebral (AVC) agudo  Trombocitopenia (plaquetas <75.000/mm3₎

 HTA no controlada (>230/120 mmHg)

 Desórdenes de la coagulación hereditarios no tratados (hemofilia, enf.de von Willebrand)

 Antecedentes de sangrado mayor documentado  Insuficiencia renal severa

 Factores quirúrgicos: difícil control del sangrado

quirúrgico en la PTR, disección quirúrgica extensa, cirugia de revisión

NICE Guidelines, 2010

El riesgo de sangrado aumenta cuando la profilaxis

del TEV se inicia poco después de una COT mayor

Análisis post-hoc de 4 estudios aleatorizados que comparan fondaparinux 2.5 mg vs enoxaparina en cirugía ortopédica mayor (n=7433)

Kwong and Muntz. Am J Orthop 2002 Nov;31(11 Suppl):16-20

Indice sangrado: calculado como el nº de unidades de hematíes o sangre transfundida pre-sangrado menos valores Hb post-sangrado en g/dL

Relación entre sangrado y tiempo de la 1ª dosis post-operatoria de fondaparinux 4 3 2 1 0 <4 4–5 5–6 6–7 7–9 8–9 9–10 >10 1.1 0 0 1.5 1.8 2.2 2.3 3.8

Retraso entre el cierre de la herida y la 1ª inyección de fondaparinux (h)

Índice de hemorr agia ≥2 (% ) Indice sangrado ≥2 n/N: 4/106 11/489 16/742 25/1403 9/609 0/107 0/23 1/88

La función renal disminuye con la edad: inconveniente

con HBPM y otros anticoagulantes, que se excretan

principalmente vía renal

1. Grand’Maison et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:291-305 2. Cook et al. J Thromb Haemost 2007;5:937-41 3. Clexane UK SPC

Media aclaramiento creatinina en pacientes con TEV2 25% de la población de EEUU >70 años presentan insuficiencia renal moderada*1

Enoxaparina: aclaramiento reducido en pacientes con

insuficiencia renal3 0 20 40 60 80 100 120

<75 años >75 años <80 años >90 años

Grupos edad A clar am ien to de cre atin ina ( mL min -1 )

*Insuficiencia renal moderada = ClCr 30-59 mL/min

Thrombosis & Haemostasis, 2014; 111 (2): 199-212

Revisión sistemática que pretende evaluar la relación beneficio/daño de cada nuevo anticoagulante oral, utilizando un método cuantitativo 1

llamado LHH (likelihood of being helped or harmed)

1 _{La EMEA recomienda utilizar métodos cuantitativos de valoración de los}

beneficios clinicos netos (balance entre beneficios y daños) de los diferentes

fármacos

Eichler et al. N Engl J Med, 2009; 360: 1378-80

• La evaluación de los beneficios se hace mirando los resultados de eficacia, especialmente el TEV sintomático, el TEV total (sintomático + asintomático) y la mortalidad relacionada con el TEV

• La evaluación de los daños se hace exclusivamente mirando las cifras de

sangrado mayor, un concepto que no es uniforme en todos los ensayos clínicos Para calcular el beneficio clinico y el daño clinico de cada anticoagulante se utilizaron dos indicadores ya clásicos :

- el NNT (number-needed-to-treat) o número necesario de pacientes a tratar para evitar 1 episodio de TEV sintomático

- el NNH (number-needed-to-harm) o número necesario de pacientes a tratar para provocar 1 episodio de sangrado mayor

Los autores revisaron 60 publicaciones de ensayos clinicos aleatorizados, pero al final solo 15 cumplieron los criterios de eligibilidad para ser evaluados: 4 en fase III de

fondaparinux, 4 en fase III de dabigatran, 1 en fase II y 3 en fase III de rivaroxaban y 3 estudios en fase III de apixaban, todos ellos comparados con enoxaparina

RESULTADOS

•

Fondaparinux tiene, en conjunto, una eficacia similar a la de

enoxaparina (RR 1.39, 95% IC 0.44-4.38), NNT 129, pero ésta es

mejor en cuanto a seguridad (RR 1.52, 95% IC 1.11-2.09), NNH

110

La relación beneficio / daño, expresada como LHH 1 _{fue de 0.40,}

es decir, favorable a enoxaparina

RESULTADOS

•

Dabigatran muestra más heterogeneidad en los estudios y, en

términos de eficacia, dos de los cuatro estudios favorecen

enoxaparina y otros dos dabigatran (RE-MODEL, RR 0.11, 95% IC 0.02-0.69, NNT 86 y RE-NOVATE II RR 0.17, 95% IC 0.03-1.04, NNT

200), mientras que, en términos de seguridad, se vieron menos

tasas de sangrado mayor con enoxaparina en tres estudios (RE-MODEL, NNH 588, RE-NOVATE, NNH 222 y RE-NOVATE II, NNH

204)

La relación beneficio / daño, expresada como LHH fue solo

posible en los estudios RE-MODEL y RE-NOVATE II y favorecía a dabigatran en los dos (6.84 y 1.02 resp.)

RESULTADOS

•

Rivaroxaban es, en conjunto, más eficaz que enoxaparina (RR

0.47, 95% IC 0.29-0.76), NNT 179, sin embargo esta es más segura que rivaroxaban (RR 1.34, 95% IC 0.97-1.84), NNH 222

A pesar de esto, en conjunto, la relación beneficio / daño,

expresada como LHH favorece el uso de rivaroxaban por encima de la enoxaparina (LHH 1.24)

RESULTADOS

•

Apixaban es, en conjunto, igual de eficaz que enoxaparina (RR

1.00, 95% IC 0.60-1.65), NNT 455, pero tiene un mejor

perfil de seguridad que enoxaparina (RR 0.78, 95% IC 0.52-1.16),

NNH 714

La LHH solo fue posible calcularla para el estudio ADVANCE 3, y

favorecía claramente el uso de apixaban por encima de la enoxaparina (LHH 1.57)

DIAGRAMA DE RIESGO RELATIVO DE TEV Y

SANGRADO

86

BMS/Pfizer Highly Confidential and Proprietary. Internal Use Only. Not for further distribution.

Regulatory approval is a prerequisite for this opportunity; promotion will not begin until after indication has been approved

Eficacia

Riesgo relativo de TEV o sangrado con los nuevos anticoagulantes

orales frente a enoxaparina 40 mg

87

BMS/Pfizer Highly Confidential and Proprietary. Internal Use Only. Not for further distribution.

Regulatory approval is a prerequisite for this opportunity; promotion will not begin until after indication has been approved

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

CONCLUSIONES

Los nuevos ACOs aportan a la profilaxis del TEV

en Cirugía Ortopédica Mayor:

- mayor comodidad (via oral)

- mayor cumplimiento terapéutico

- menor necesidad de recursos sanitarios y sociales

- mayor eficacia

- menor riesgo de sangrado

CONCLUSIONES

Pero Apixaban, además:

- al administrarse dos veces al dia la anticoagulación es más constante (menos picos y valles )

- al ser el momento de la primera dosis más dilatado, permite esperar en caso de sangrado

- puede iniciarse la profilaxis a la mañana siguiente sin merma de su eficacia, lo que es más cómodo para enfermería

- se puede utilizar con catéter epidural

- dada su baja eliminación renal, es más seguro su uso en pacientes seniles o con insuf. renal moderada

- por su vida media corta, es más fácil de manejar si el paciente sangra (no tienen antídoto)

Muchas gracias