UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN
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DE PORRES
DE PORRES
FILIAL NORTE
FILIAL NORTE
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
QUIMICA MÉDICA
QUIMICA MÉDICA
PROFESOR: RODOLFO PUMACHAGUA
PROFESOR: RODOLFO PUMACHAGUA
HUERTAS
HUERTAS
GUÍA DE SEMINARIOS N° 09
GUÍA DE SEMINARIOS N° 09
FFÁRMACOS COMO MEZCLAS
ÁRMACOS COMO MEZCLAS RACÉMICAS
RACÉMICAS
INTEGRANTES:
INTEGRANTES:
López Hernández Eric
López Hernández Eric
Lozano Hurtado Gianmarco
Lozano Hurtado Gianmarco
!rez Acu"a Medina
!rez Acu"a Medina #at$erine A%e&andra
#at$erine A%e&andra
Samam! Ramirez Cint$ia
Samam! Ramirez Cint$ia
'
'á()uez C$
á()uez C$acón Maric%audia
acón Maric%audia
'er*ara R+o( Giane%a
'er*ara R+o( Giane%a
2012-I
SEMINARIO Nº 9: FÁRMACOS COMO MECLAS RACÉMICAS I! INTRODUCCI"N
La Química es sin duda una ciencia molecular. Los fenómenos químicos, se explican convenientemente en términos de la estructura molecular del material que se está transformando. Esa rama del estudio de la estructura molecular que se ocupa del arreglo especial de los átomos o grupos en las moléculas, se conoce como Estereoquímica.
Uno de los aportes fundamentales desde el punto de vista histórico al estudio de la Estereoquímica fue la sugerencia hecha independientemente por Le el !francés" # van$t %o& !holandés" en '()* de que las moléculas existen en forma tridimensional # que el car+ono en compuestos orgánicos adopta un arreglo tetrahedral. Esto fue el punto de partida para explicar ciertos fenómenos relacionados con la Enantiomería o estudio de las moléculas que tienen la propiedad de rotar el plano de la lu polariada, fenómeno físico o+servado inicialmente por iot !'-'". /tra contri+ución importante fue tam+ién, el reconocimiento de Louis 0asteur !'(*(1'(2" de que la actividad óptica era causada por estructuras disimétricas o quirales # que las moléculas capaces de rotar el plano de la lu polariada a la derecha o iquierda están relacionados entre sí como lo está un o+3eto a su imagen especular.
El estudio de la estereoquímica permite comprender me3or ciertos aspectos de la estructura molecular como el porqué las diferencias en la con4guración espacial entre moléculas de un mismo compuesto hace que se comporten químicamente, de forma tan diferente.
Las sustancias químicas de origen +iológico que constitu#en los alimentos ofrecen in4nidad de e3emplos donde la estructura molecular determina propiedades físicas tan evidentes como el olor o el sa+or # propiedades químicas que pueden resultar letales. 5sí por e3emplo existen dos glucosas # sólo una desempe6a un papel de importancia extrema en el meta+olismo animal, la otra no es meta+oliada por los animales !no podemos sentirle sa+or dulce" ni es fermentada por las levaduras. 7am+ién existen
dos adrenalinas !hormonas" # dos aminoácidos. 8o aca+aríamos si continuáramos nom+rando e3emplos.
8os damos cuenta que el estudio de la estereoquímica es fundamental para entender los compuesto químicos que act9an en nuestras funciones meta+ólicas # +iológicas humanas.
II! DESARROLLO DEL CUESTIONARIO
1! #Q$% &' $() *&+,) .&,&*/,) I(/$& ,3( &4&*53'!
Es una mecla de partes iguales !equimolar" de cualquier par de enantiómeros !2:; < # 2:; =". 7am+ién llamado modi4cación racémica. Es ópticamente inactiva es decir, no rota el plano de lu polariada de+ido a que la rotación de cada enantiómero es cancelada por la rotación igual # opuesta del otro.
E,emp%o->uando la acetofenona se reduce con 8a%* se genera una mecla racémica de !R"1'1fenil1'1etanol # !S"1'1fenil1'1etanol
?uchos medicamentos son hechos de ésta forma. El 8aproxeno, por e3emplo, se o+tiene usando una alcaliglucamina como agente de resolución.
2! D&',./6) ) (3*&(,)7$.) & 3' /'8*&.3' ,3($.),/3()&'!
El sistema más aceptado para nom+rar la con4guración de un centro estereogénico es la denominada convención de C);(< I(3 = P.&3, que asigna una letra R o S a cada centro estereogénico de una molécula quiral.
@ para esto se tienen que seguir las siguientes reglas A
'B.1 >ada átomo unido al car+ono estereogénico reci+e un n9mero ', C, ó *. El ' se asigna al grupo de ma#or prioridad # el * al de menor prioridad. La prioridad se esta+lece seg9n el n9mero atómico.
CB.1 Una ve asignado el orden de prioridad se mira el car+ono estereogénico desde el lado opuesto al grupo de menor prioridad.
1 =i el orden de prioridades decreciente de los restantes grupos representa una secuencia en el sentido de las agu3as del relo3 se asigna al estereocentro la con4guración R
!rectu(, derecha".
1 =i la secuencia gira en el sentido opuesto a las agu3as del relo3 la con4guración del estereocentro es S !(ini(ter , iquierda".
>! I(/$& 3' &'7&.&3/'3*&.3' & >-6.3*3-6$7)(-2-3!
>uando un compuesto orgánico contiene dos o más centros estereogénicos son posi+les un máximo de Cn estereoisómeros.
5 continuación, se indican las pro#ecciones de Discher de los cuatro posi+les estereoisómeros del 1romo+utan1C1ol # las relaciones de estereoisomería que se esta+lecen entre ellos.
?! #C8*3 '& .&'$&@& $() *&+,) .),&*/,) I(/$& ,3( &4&*53'!
La separación de enantiómeros de meclas racémicas se
denomina .&'3$,/8(. %a# diferentes procedimientos para la resolución de meclas racémicas pero los más utiliados son la resolución química # la resolución cromatográ4ca.
L) .&'3$,/8( $*/,) consiste en la separación de los
enantioméros de la mecla racémica mediante su
conversión en una mecla de diastereoisómeros. 0ara ello, la mecla de enantiómeros se hace reaccionar con
compuesto quiral que reci+e el nom+re de )&(7& & .&'3$,/8(.
E,emp%o-=upongamos que la mecla racémica formada por el !R"1 '1fenil1'1etanol # !S"1'1 fenil1'1etanol se hace reaccionar con el ácido !R"1C1 fenilpropiónico. La reacción de ácidos car+oxílicos con alcoholes proporciona ésteres # en este
caso se o+tendrá una mecla de dos ésteres diastereoisoméricos.
Los diastereoisómeros tienen propiedades físicas diferentes # pueden separarse mediante destilación, cristaliación o cromatografía.
Una ve separados los diastereoisómeros por cualquiera de las técnicas de separación anteriormente
mencionadas, se procede a la eliminación del agente de resolución para o+tener cada uno de los enantiómeros puros. 0or e3emplo, en el caso que nos ocupa cada uno de los ésteres diastereoisoméricos se puede saponi4car para o+tener el alcohol enantiomérico puro # el agente quiral de resolución.
R&'3$,/8( ,.3*)73.B,)A Este procedimiento de
resolución se +asa en la utiliación de técnicas cromatográ4cas que emplean como fase estacionaria un compuesto quiral. El fenómeno que permite explicar la separación cromatográ4ca de meclas racémicas se +asa en las dé+iles interacciones que forman los enantiómeros con la fase estacionaria quiral. Estas interacciones forman agregados o comple3os diastereoisoméricos que tienen diferentes propiedades físicas # por tanto diferentes energías de enlace # diferentes constantes de equili+rio para el acomple3amiento. El enantiómero que forma comple3os más esta+les con la fase estacionaria quiral se mueve más lentamente a lo largo de la columna, # emerge de ella después del enantiómero que forma comple3os menos esta+les # que, por tanto, se mueve más rápidamente.
Un procedimiento para la resolución de una mecla
racémica L es ,./'7)/+). en forma de conglomerado a partir de su disolución so+resaturada, para recuperar tanto los enantiómeros como L, cu#o procedimiento comprende las etapas deA
a" <ealiar una cristaliación preferencial de uno de los enantiómeros mencionados a partir de dicha disolución so+resaturada en presencia de una cantidad e4ca de un polímero enantioselectivo quiral que inhi+e la cristaliación del enantiómero opuesto.
+" =eparar físicamente dicho enantiómero así cristaliado para o+tener unas aguas madres que inclu#en un exceso de dicho enantiómero opuesto.
c" 56adir a dichas aguas madres mecla racémica L sólida de dicho compuesto en una cantidad
aproximadamente do+le que la cantidad de dicho enantiómero separada en la etapa !+" # agitar la suspensión resultante a la temperatura adecuada hasta que su+stancialmente toda la fase sólida suspendida consista en dicho enantiómero opuesto.
d" =eparar físicamente dicho enantiómero opuesto sólido para o+tener una disolución que tenga su+stancialmente la misma composición que la disolución inicial empleada en la etapa !a".
! R&)/,& $() /'7) & B.*),3' $/.)&' .&),/3()3' ,3( 5.36&*)' '&@&.3' & ')$!
M&/,)*&(7 3 I(/,),/8( P./(,/5) @&(7)4) 7&8./,) ,3( .&'5&,73 ) .),%*/,3 A.3.*37&.3 R<R-F3.*37&.3 5sma
E0/> isminu#e hiperreactividadesarrollo +ronquial
D/&@)3
R<R-L)6&7)3
%ipertensión arterial isminu#e %ipotensión postural
D&&($.) */()
=upresor del apetito 5umenta 0otencia # seguridad D&/6$5.3& (3 S--I6$5.3&(3 olor e inFamación en osteoartritis, dental # menstrual. >omieno de acción más rápido D&J&735.3 &(3 S-K&735.3&(
olor e inFamación >omieno de acción más rápido S-D3)+3'/() %iperplasia prostática +enigna isminu#e %ipotensión ortostática E',/7)35.) * S-C/7)35.)*
epresión, ansiedad 5umenta 0otencia
E'3*&5.)+3 Esofagitis por reFu3o Gnfección por H. p/%ori
Hlcera péptica
>ompuesto más activo, con ma#or +iodisponi+ilidad # meta+olismo menos
varia+le E'3/6$7/(/(
)
Gncontinencia urinaria isminu#e Efectos adversos
anticolinérgicos E'+35/,3() Gnsomnio 5umenta
?antenimiento del sue6o
R-F$3&7/()
epresión uración más corta, menor acumulación # 1 toxicidad
S-F$3&7/()
?igra6a >omieno de acción más rápido, aumenta la respuesta # disminu#e la toxicidad S-K&7)*/() 5nestesia intravenosaI
5nalgesia intratecal 5umenta la 0otencia #tolerancia # acorta L&@36$5/@),
)()
5nestesia regional isminu#e riesgo de cardiotoxicida L&@3,&7/./+/ () <initis alérgica estacional # perenne, alergias Urticaria crónica idiopática 5umenta 0otencia # seguridad L&@33),/( 3 =inusitis ronquitis crónica 8eumonía Gnfec. cutáneas # urinarias L&@3')6$7) *3 5sma
E0/> isminu#e hiperreactividaddesarrollo +ronquial L&@3'$5/./ ) ispepsia funcional tipo dismotilidad J. #Q$% &(7/&(& 53. '$'7)(,/)' /)'7&.&3/'3*&.3' #Q$% &(7/&(& 53. '$'7)(,/)' &()(7/3*&.3' I(/$& ,3( &4&*53'!
• D/)'7&.&3/'3*&.3': =on moléculas o compuestos con más de
un car+ono quiral. Los diasteroisomeros no tienen ni las propiedades físicas ni químicas iguales, tampoco poseen el mismo poder rotatorio unos con otros, ni en n9mero, ni en signo. 8o son imágenes especulares.
• E()(7/3*&.3': son isómeros que son imágenes
especulares reciprocas, los enantiomeros tienen propiedades físicas idénticas exceptuando la dirección de rotación del plano de la lu polariada además tienen propiedades químicas idénticas excepto frente a reactivos ópticamente activos.
! #Q$% /&.&(,/)' &(,$&(7.) &(7.& *&/,)*&(73' &'7&.&3/'3*&.3' = 3' .),&*/,3'
MEDICAMENTOS ESTEREOISOMEROS
MEDICAMENTOS RACEMICOS
?e3ora del índice
terapéutico, que se traduce en una ma#or potencia # selectividad terapéutica, permitiendo administrar una dosis menor, me3orando tam+ién su per4l de seguridad. Es necesario administrar dosis ma#ores de medicamento. ?e3ora en el efecto terapéutico, tanto en tiempo de inicio como en su duración, de+ido a diferencias
farmacocinéticas # a que la actividad farmacológica de la forma activa no se vería interferida por el componente inactivo de la mecla racémica.
El efecto terapéutico puede
ser interferido por los componentes inactivos.
7ienen actividad
farmacológica inaprecia+le. 0uede ser hasta dos veces más potente que el racémico.
0uede ser menos potente
que los medicamentos estereoisomeros.
0uede mostrar actividad
antagónicaA ma#or toxicidad
?enor toxicidad que los
medicamentos estereoisomeros.
?a#or especi4cidad. ?enor especi4cidad. ?a#or costo. ?enor costo.
! D/',$7) ) 6'$&) & ) /($'7./) ).*),%$7/,) 53. B.*),3' ,3( )&(7&' $/.)&' = '$ ),,/8( '36.& & '/'7&*) (&.@/3'3 ,&(7.) )&(7&' )(7/&5.&'/@3'!
La industria farmacéutica, está tratando de promover el desarrollo de medicamentos enantiómeros a partir de meclas racémicas #a existentes o de nuevas meclas simpleK todo eso gracias al considera+le desarrollo de los medicamentos
enantiómeros durante los a6os (: # a que se han dado cuenta de la importancia de la estereoquímica en los medicamentos de la práctica clínica.
La +9squeda de fármacos con agentes quirales ha aumentado grandemente hasta el punto de estar respaldadas por autoridades # go+iernos como los de EE.UU., Europa o apón que han promovido la evolución de los medicamentos enantiómeros por considerarlos parte fundamental de la glo+aliación.
=in em+argo, los fármacos con agentes antidepresivos que se utilian en el tratamiento patologías como la depresión, ataques de pánico, agorafo+ia, neuralgia del trigémino, +ulimia # anorexiaK poseen efectos adversos que pueden llegar a manifestarse con reacciones de cierta importancia clínica hasta en el 2; de los pacientes. L3' )(7/&5.&'/@3' T./,,/,3' poseen un ma#or incidencia de reacciones adversas, sin em+argo 3' )(7/&5.&'/@3' I(;/6/3.&' S&&,7/@3' & ) R&,)57),/8( & S&.373(/() ISRS< promocionados como más selectivos # menos tóxicos, no están exentos de efectos colaterales.
)! D&(7.3 & 3' &&,73' (&$.38/,3' & 3' )&(7&' )(7/&5.&'/@3' 7./,,/,3' &'7),)(:
• El tem+lorA puede ser mane3ado con +loqueadores +eta
adrenérgicos, lo que sin em+argo puede minar el efecto antidepresivo.
• =íntomas extrapiramidales • =ecreción inapropiada de 5% • 5lteraciones al EEM
• La inducción de crisis convulsivasA se presenta
generalmente con dosis superiores a los '2: mg.
• <etardos en las funciones cognitivas.
6! L3' ISRS 5.3$,&( .&,$&(7&*&(7& ) (/@& (&$.33/,3:
• En algunos pacientes se descri+e, al inicio del
tratamiento, un aumento de la sintomatología 3aquecosaK sin em+argo estos agentes pueden reducir la frecuencia # la severidad de las migra6as.
• Los tem+lores # la acatisia son de aparición ocasional en
el tratamiento con G=<= # pueden ser tratados con un +eta+loqueador.
• En algunos casos se descri+en distonías # parNinsonismo.
0or esta raón se desaconse3a el uso de serotoninérgicos en pacientes con una enfermedad de 0arNinson severa.
III! CONCLUSIONES
<esumimos la isomería de la siguiente formaA
0ara lograr la separación de meclas racémicas # o+tener
IV!
ILIOGRAFÍA
>ompuestos quirales. isponi+le enA U<LA
httpAIIOOO.textoscienti4cos.comIquimicaIquirales
D3' S)(73'< L! V)'&,/)< M! E! N/()*)(3< R! N!
-S))'< R! - M)3. L! A! R&),,/3(&' A@&.')' P.3$,/)' 53. A(7/&5.&'/@3'! 5rgentinaA >átedra de Darmacología. Gnstituto de Gnvestigaciones iofarmacológicas. Dacultad de ?edicina. Universidad 8acional del 8ordeste.
A(.%' H&&.&/(! T.)7)*/&(73' ).*),38/,3'
)(7/&5.&'/@3'! >hileA <evista chilena de neuro1psiquiatríaK C::C. isponi+le enA U<LA
httpAIIOOO.scielo.clIscielo.phpPscriptsciRarttextSpid=:)')1
-CC)C::C:::2:::: LE>7U<5=A
CADIME! M&/,)*&(73' &'7&.3/'8*&.3': & ,$&(73 &
,)*6/3 $/.)! Tolumen C* n 2. Mranada, Espa6aA Escuela 5ndalua de =alud 09+licaK 200
TEMA : ESTEREOQUIMICA II! Dundamentos de Química