Amino-Ferrocenos y Ciano-Ferrocenos como Precursores de Amidinas, Guanidinas y Complejos
de Platino(II). Estudios de Reconocimiento Molecular y Actividad Anticancerígena
Daniel Nieto Ródenas
Tesis Doctoral
Junio de 2015
Amino-Ferrocenos y Ciano-Ferrocenos como Precursores de Amidinas,
Guanidinas y Complejos de Platino(II).
Estudios de Reconocimiento Molecular y Actividad Anticancerígena
MEMORIA presentada en la Facultad de Ciencias de la Universidad Autónoma de Madrid para optar al Grado de Doctor (en Química)
por el Licenciado:
DANIEL NIETO RÓDENAS
I SABEL CUADRADO SÁNCHEZ, Catedrática del Departamento de Química Inorgánica de la Universidad Autónoma de Madrid
ANA Mª GONZÁLEZ VADILLO, Profesora Contratada Doctor del Departamento de Química Inorgánica de la Universidad Autónoma de Madrid
HACEN CONSTAR:
Que la Tesis Doctoral que presenta el licenciado Don Daniel Nieto Ródenas, cuyo título es: Amino-Ferrocenos y Ciano-Ferrocenos como Precursores de Amidinas, Guanidinas y Complejos de Platino(II). Estudios de Reconocimiento Molecular y la Actividad Anticancerígena, ha sido realizada en los laboratorios de investigación del Departamento de Química Inorgánica de la Universidad Autónoma de Madrid bajo nuestra dirección.
Y para que así conste, firmamos el presente en Madrid a ocho de Junio de dos mil quince,
Dra. Isabel Cuadrado Sánchez Dra. Ana Mª González Vadillo
A mis Padres
y Hermana
“Vivir en el Corazón de los que dejamos atrás no es morir”
A la memoria de mi padre. La mejor persona que ha visto
este mundo.
C
uando se inicia este camino nunca te imaginas lo que realmente cuesta llegar hasta el final, pero el tiempo me ha enseñado que la vida es para los valientes y que todo esfuerzo tiene su recompensa, y que finalmente cuando alcanzas la cima te das cuenta que ha merecido la pena todo ese esfuerzo.Por todo eso, es difícil entender la importancia de los agradecimientos de una Tesis doctoral hasta que no te sientas a escribirlos. En ese momento te das cuenta de cuánto tienes que agradecer a todas esas personas que te acompañan en tu vida. Intentaré resumir en unas líneas lo agradecido que me hayo hacia todas las personas que han estado presentes durante esta etapa y las que me han permitido llegar a ella, haciendo posible que hoy deje de ser un sueño para pasar a ser una realidad.
En primer lugar y obligatoriamente las primeras porque sin ellas esto no hubiera tenido lugar, dar las gracias a Isabel Cuadrado Sánchez y Ana Mª González-Vadillo, mis directoras de esta Tesis, por toda su ayuda, sabios consejos y por enseñarme cosas que no aparecen en los libros. Les agradezco que me hayan abierto hace ya casi seis años las puertas de su grupo de investigación aunque llegara de rebote, durante la beca de colaboración, dándome la oportunidad de tener una visión más amplia del mundo de la investigación y los misterios y fascinaciones que presenta. Gracias por ayudarme a mantenerme siempre en el camino correcto y por vuestra preocupación y apoyo. Sin duda alguna dos profesoras e investigadoras como pocas, pero sobre todo dos personas únicas y de las que este mundo necesita más.
A ti Isabel, en especial te diré, que gracias por preocuparte tantísimo por mí más allá de la Química, has sido como una madre dentro de la Universidad.
A la profesora Carmen Navarro Ranninger, por presentarme a Isabel y proporcionarme los medios y productos para iniciar esta andadura.
A mis compañeros de Carrera y Tesis, por acompañarme en este difícil camino, tardes de laboratorio o simplemente porque con vosotros me lo pase genial y me enseñasteis que en la universidad y en el laboratorio no es todo estudiar y trabajar. María, Marta, Villena, Charly, Nieves, Lauras, Luisal, Sonia, Luis, Roci, Fer, Pala, Josemy, Julia, Víctor, Tamara y a Nieves y Anita.
importantes en mi vida, porque juntos luchamos por abrirnos paso en este mundo, entender miles de asignaturas, programas y muchas cosas desconocidas para nosotros. Gracias por todo tu apoyo y paciencia para convertirme en un Químico de provecho.
Deseo expresar mi gratitud a las personas que trabajan en el SIdI; por la ayuda en mi investigación y por su dedicación y paciencia. En concreto, a Cristina, Mercedes, César, Eva, Antonio Rojas, Mariluz, Maite, Ana, Antonio, Loli, María Jesús, Luis y Pascual. Y en especial, mi más sincero agradecimiento, a Josefina, no solo por el magnífico trabajo que realizas y el interés que le pones a la hora de pegarte con nuestros cristales, sino por todo lo que me has enseñado sobre rayos X y por la ayuda impagable que siempre nos das de forma desinteresada.
De igual forma a nuestros queridos técnicos, Miguel Ángel e Ismael por estar siempre para solucionarme los imprevistos y permitir hacerlo más llevadero. Sin olvidarme de Nany, por estar siempre dispuesta a escucharnos y ayudarnos con los papeles que tanto dolor de cabeza nos dan.
Gracias muy especiales al Profesor Ángel E. Kaifer, de la Universidad de Miami, por permitirnos colaborar con él y que nuestro nombre salga al lado de alguien tan importante en el mundo de la Química. Agradecer también a la Dra. Merche Montero y a la Profesora Otilia Mó por su ayuda con los estudios teóricos, al Dr. J. M.
Padrón por la realización de los estudios biológicos, tan necesarios para mi Tesis y en el desarrollo de la lucha contra el cáncer.
Especial agradecimiento al Prof. Antonio Antiñolo y Fernando Carrillo, por abrirnos el impresionante mundo de las Guanidinas y permitirnos colaborar con vosotros para seguir creciendo a vuestro lado. Os debo un Capítulo entero de mi Tesis.
A mis Povedanos: Ricar, Rubén, Charly, Romero, Alex, Fer, Sergio, Cuco, Héctor, Juanjo y David, por ser tan buenos amigos, por todo lo que hemos vivido y todo los que nos queda por vivir. Gracias por ser mi oasis, fuera de la Química, a veces tan necesario.
el mundo me daba la espalada o simplemente eso días que siento que todo me puede, tu consigues que sienta que juntos podemos con todo. Aunque esta Tesis no se empezó con tu ayuda, no dudo ni un segundo que la he terminado Gracias a Ti, Miluji Tě Dragoncito.
Y por último, con todo mi cariño y mi amor para las personas que hicieron todo en la vida para que yo pudiera lograr mis metas, por motivarme y darme la mano cuando sentía que el camino se terminaba, a mis queridos padres y mi hermana, Anabel.
Dedico esta Tesis, con permiso de la persona que más quiero en este mundo mi Madre, a mi Padre. Mi mejor amigo, quien nunca dudo de mí, la persona que aunque le hablara en puro latín, me escuchaba y me miraba con absoluta devoción, gracias por ser mi ejemplo en la vida.
Gracias a todos, sin vosotros no sería lo que soy ahora
Para la realización de la presente Tesis Doctoral he disfrutado de la siguiente ayuda y de dos contratos de Investigación:
Ayuda para Inicio de Estudios en Programas de Posgrado (Noviembre de 2009 – Mayo de 2010) concedida por la Universidad Autónoma de Madrid.
Contratos asociados a los Proyectos de Investigación (Mayo de 2010 – Diciembre de 2013):
CTQ2009-09125-BQU y CTQ2012-30728-BQU.
Este trabajo forma parte de los siguientes Proyectos de Investigación subvencionados:
Metalomacromoléculas Electroactivas y Bioactivas con Estructuras Dendrítica, Cíclica y Poliédrica:
Aplicación en Reconocimiento Molecular y Estudio de su Actividad Antitumoral (CTQ2012-30728-BQU)
Entidad Financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) Duración: Enero de 2013 - Diciembre de 2015
Nanoestructuras Dendríticas Electroactivas y Bioactivas, Dendrones, Dendrímeros y Polímeros Dendronizados con Metalocenos (CTQ2009-09125-BQU)
Entidad Financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación Duración: Enero de 2010 - Diciembre de 2012
Esta Tesis Doctoral ha dado lugar, por el momento, a las siguientes Publicaciones:
Heterometallic Platinum(II) Compounds with β-Aminoethylferrocenes: Synthesis, Electrochemical Behaviour and Anticancer Activity
Daniel Nieto, Ana Mª González-Vadillo, Sonia Bruña, César Pastor, Carla Ríos-Luci, Leticia G. León, José M.
Padrón, Carmen Navarro-Ranninger, Isabel Cuadrado
Dalton Transactions, 2012, 41, 432-441
Índice de impacto en J. Cit. Reports (S.C.I.): 4.097
Pt(II)-Activated Coupling of Aminoethylferrocene with Benzonitrile. A Facile Access Route to a New Redox-Active Bis(ferrocenyl-amidine) Anion
Sensor
Daniel Nieto, Ana Mª González-Vadillo, Sonia Bruña, César Pastor, Ángel E. Kaifer,
Isabel Cuadrado
Chemical Communications, 2011, 47, 10398-10400 Índice de impacto en J. Cit. Reports (S.C.I.): 6.718
Mechanochemical and Silica Gel-Mediated Formation of Highly Electron-Poor 1- Cyanocarbonylferrocene
Daniel Nieto, Sonia Bruña, M. Merced Montero- Campillo, Josefina Perles, Ana Mª González-Vadillo, Julia Méndez, Otilia Mó, Isabel Cuadrado
Chemical Communications, 2013, 49, 9785-9787 Índice de impacto en J. Cit. Reports (S.C.I.): 6.718
Structural Study of Two Ferrocenyl Derivatives with C≡N Groups: FcCH2CN and FcC(O)CN Josefina Perles, Daniel Nieto, Sonia Bruña, Ana Mª González-Vadillo, Isabel Cuadrado
Acta Crystallographyca, 2013, A69, s392 Índice de impacto en J. Cit. Reports (S.C.I.): 2.069
Structural Changes in the Guest
Song Yi, Wei Li, Daniel Nieto, Isabel Cuadrado, Angel E. Kaifer Organic & Biomolecular Chemistry, 2013, 11,287-293 Índice de impacto en J. Cit. Reports (S.C.I.): 3.487
Catalytically Generated Ferrocene-Containing Guanidines as Efficient Precursors for New Redox- Active Heterometallic Platinum(II) Complexes with Anticancer Activity
Daniel Nieto, Sonia Bruña, Isabel Cuadrado, Ana Mª González-Vadillo, Josefina Perles,
Fernando Carrillo-Hermosilla, Antonio Antiñolo, José M. Padrón
Enviado (Junio 2015)
Otras publicaciones en las que ha participado el autor de la Tesis, durante la realización de la misma:
Vinyl-Functionalized Silanes and Disiloxanes with Electronically Communicated Ferrocenyl Units Sonia Bruña, Ana Mª González-Vadillo, Daniel Nieto, César Pastor, Isabel Cuadrado
Organometallics, 2010, 29, 2796-2807
Índice de impacto en J. Cit. Reports (S.C.I.): 4.253
Redox-Active Macrocyclic and Linear Oligo-Carbosiloxanes Prepared via Hydrosilylation from 1,3- Divinyl-1,3-Dimethyl-1,3-Diferrocenyldisiloxane
Sonia Bruña, Ana Mª González-Vadillo, Daniel Nieto, César J. Pastor, Isabel Cuadrado Macromolecules, 2012, 45, 781-793
Índice de impacto en J. Cit. Reports (S.C.I.): 5.927
Octasilsesquioxanes, Cyclotetrasiloxanes, and Disiloxanes Maximally Functionalized with Silicon- Bridged Interacting Triferrocenyl Units
Sonia Bruña, Daniel Nieto, Ana Mª González-Vadillo, Josefina Perles, Isabel Cuadrado Organometallics, 2012, 31, 3248−3258
Índice de impacto en J. Cit. Reports (S.C.I.): 4.253
Triferrocenylsilane and Unexpected Formation of Diferrocenyl(3,3-dimethylbutyl)silane via Cleavage and Trapping of a Tetrahydrofuran Fragment. Redox Chemistry and Synthesis of (Fc)3Si–Co(CO)4
through oxidative addition of the Si–H bond
Sonia Bruña, Josefina Perles, Daniel Nieto, Ana Mª González-Vadillo, Isabel Cuadrado Journal of Organometallic Chemistry, 2014, 751, 169-78, 50th Anniversary Special Issue Índice de impacto en J. Cit. Reports (S.C.I.): 2.302
Índice de Compuestos Preparados en la Tesis Índice de Abreviaturas
1.
Capítulo 1: Introducción General1
1.1. El Ferroceno: Unidad Organometálica Electroactiva con Valiosas Posibilidades 1
1.1.1. Historia el Ferroceno 1
1.1.2. Propiedades y Química del Ferroceno 6
1.1.3. Macromoléculas con Ferroceno 8
1.1.4. Importancia del Ferroceno en Biología y Medicina 18
1.2. Los Complejos de Platino(II) y su Importancia en la Lucha Contra el Cáncer 31 1.2.1. Descubrimiento del cis-Platino y Fármacos de Platino(II) Relacionados 31
1.2.2. Mecanismos de Acción del cis-Platino 34
1.3. Objetivos y Distribución de la Tesis 36
2.
Capítulo 2: Ferrocenos Funcionalizados con Agrupaciones Amina y Nitrilo39
2.1. Amino-Ferocenos y Ciano-Ferrocenos: Moléculas Interesantes y Prometedoras 39 2.2. Síntesis y Caracterización de Amino-Ferrocenos 492.2.1. Síntesis de los Derivados β-Aminoetilferroceno: FcCH2CH2NH2 (2) y Fc*(CH2CH2NH2)2 (3) 50
2.2.2. Síntesis de Ferrocenilamina, FcNH2 (4) 54
2.2.3. Síntesis de p-Ferrocenilanilina, Fc(p-C6H4)NH2 (5) 56 2.2.4. Caracterización Estructural de los Amino-Ferrocenos 25 57 2.3. Síntesis y Caracterización de los Ligandos Ciano-Ferroceno 61
2.3.1. Síntesis del Cianoferroceno, FcCN (6) 61
2.3.2. Síntesis de Fc(CH=CH)CN (7) y Fc(CH=CH)(p-C6H4)CN (8), Mediante Reacciones de
Metátesis 62
2.3.3. Caracterización Estructural de los Ciano-Ferrocenos 1, 6, 7-Trans y 8 67
2.4. Estudio Electroquímico 73
2.4.1. Consideraciones Generales sobre la Química Redox de Derivados de Ferroceno 73 2.4.2. Estudio del Comportamiento Electroquímico de Amino-Ferrocenos y Ciano-Ferrocenos 78
3.
Capítulo 3: Complejos Heterometálicos con Amino-Ferrocenos y Platino(II)83
3.1. Estrategias para la Síntesis de Compuestos Anticancerígenos de Platino(II) 84 3.2. Estrategias de Síntesis para la Preparación de Compuestos Heterometálicoscon Amino-Ferrocenos y Platino(II) 91
cis-[PtCl2{NH2(CH2)2Fc}2] (10) 93 3.3.1. Caracterización Estructural de los Complejos Heterometálicos 9 y 10 93 3.4. Síntesis y Caracterización Estructural de cis-[PtCl(DMSO){(NH2(CH2)2)2Fc*}] (11) y
cis-[PtCl2(DMSO){NH2(CH2)2Fc}] (12) 97
3.4.1. Caracterización Estructural de los Complejos 11 y 12 98
3.5. Estudio Electroquímico de los Complejos Heterometálicos 9, 10, 11 y 12 105
4.
Capítulo 4: Complejos de Platino(II) con Amidinas de Ferroceno como Ligandos107
4.1. Amidinas: Estructura, Química y Propiedades 109
4.1.1. Química de Coordinación: Amidinas como Ligandos Neutros y Amidinatos Aniónicos 115 4.2. Complejos de Pt(II) con Ciano-Ferrocenos como Precursores de Amidinas 119
4.2.1. Síntesis de cis- y trans-[PtCl2(NCFc)2] (13) 121
4.2.2. Síntesis de trans-[PtCl2{NC(CH=CH)Fc}2] (14) y trans-[PtCl2{NC(p-C6H4)(CH=CH)Fc}2] (15) 122 4.2.3. Caracterización de los Complejos de Pt(II) 13, 14 y 15 123 4.2.4. Estudio Electroquímico de los Complejos de Pt(II) con Ligandos Ciano-Ferroceno 130 4.3. Acoplamiento, Mediado por Pt(II), de Amino-Ferrocenos a Nitrilos Coordinados:
Formación de Complejos de Platino(II) con Ferrocenil-Amidinas 132 4.3.1. Ataque Nucleófilo de β-Aminoetilferroceno a [PtCl2(NCR)2] (R= Ph o Me):
Síntesis de los Complejos Ferrocenil-Amidina 16, 17 y 18 134 4.3.2. Acoplamiento de β-Aminoetilferroceno al Ferrocenil-Nitrilo Complejo [PtCl2(NCFc)2]:
Formación de los Complejos 19, 20 y 21 con Ligandos Ferrocenil-Amidina 137 4.3.3. Estudio de Difracción de Rayos X de los Complejos Trimetálicos 17 y 19 139 4.3.4. Caracterización Estructural de los Complejos 1621 con ligandos Ferrocenil-Amidina 142 4.3.5. Comportamiento Electroquímico de los Complejos de Pt(II) con Ferrocenil-Amidina 150 4.4. Reacción entre Fc(p-C6H4)NH2 (5) y [PtCl2(NCR)2]: Formación de los Complejos
Mixtos 22, 23 y 24, con Ligandos Nitrilo y Ferrocenilanilina 155 4.4.1. Caracterización Estructural de los Complejos 22, 23 y 24 156
5.
Capítulo 5: Guanidinas de Ferroceno como Precursoras de Complejos de Platino(II)165
5.1. Guanidinas: Moléculas Versátiles y con Aplicaciones Muy Valiosas 1655.1.1. Estrategias de Síntesis de Guanidinas 170
5.1.2. Coordinación de Ligandos Guanidina a Centros Metálicos 173 5.2. Síntesis y Caracterización de Guanidinas y Guanidinios con Ferroceno 177 5.2.1. Síntesis de Ferrocenil-Guanidinas Neutras 25 y 27 y Ferrocenil-Guanidinios 26 y 28 178 5.2.2. Estudio Estructural de las Ferrocenil-Guanidinas 25, 26, 27 y 28 180 5.3. Reactividad de las Ferrocenil-Guanidinas Neutras 25 y 27 como Ligandos:
Formación de Complejos Heterometálicos Ferrocenil-Guanidina-Platino(II) 190 5.3.1. Síntesis de Complejos de Platino(II) con Ligandos Ferrocenil-Guanidina 190
Ferrocenil-Guanidina 192 5.4. Estudio Electroquímico de las Ferrocenil-Guanidinas y sus Complejos de Pt(II) 202
6.
Capítulo 6: Síntesis Mecanoquímica del Cianocarbonilferroceno, FcC(O)CN:un Metaloceno Altamente Deficiente en Electrones 207
6.1. Mecanoquímica: Reacciones Químicas Diferentes y con un Futuro Prometedor 209 6.2. Síntesis y Caracterización del Cianocarbonilferroceno (32) 219 6.2.1. Posible Mecanismo de la Transformación FcCH2CN (1) FcC(O)CN (32) 221
6.2.2. Caracterización de los Ciano-Ferrocenos 1 y 32 224
6.2.3. Estudio de Difracción de Rayos X de los Ciano-Ferrocenos FcCH2CN (1) y FcC(O)CN (32) 229
6.3. Estudio Electroquímico de los Ciano-Ferrocenos 1 y 32 231
6.4. Espectroscopia UV-Visible de los Ciano-Ferrocenos 1 y 32 234 6.5. Estudios Teóricos de los Ciano-Ferrocenos FcCH2CN (1) y FcC(O)CN (32) 240 6.5.1. Espectro UV-Visible Teórico de los Ciano-Ferrocenos 1 y 32 240 6.5.2. Diferencias Estructurales AIM entre los Ciano-Ferrocenos 1 y 32 243
6.5.3. Energía de Ionización del Cianocarbonilferroceno 32 245
7.
Capítulo 7: Aplicaciones: Estudios de Reconocimiento Molecular y Evaluaciónde la Actividad Anticancerígena de los Complejos con Ferroceno y Platino(II) 247
7.1. Reconocimiento Molecular de Pequeños Aniones con Ferrocenil-Amidinas ycon Ferrocenil-Guanidinios 248
7.1.1. Sensores Moleculares 248
7.1.2. Amidinas de Ferroceno y Platino(II) como Sensores Redox para el
Reconocimiento del Anión H2PO4 256
7.1.3. Guanidinios de Ferroceno como Sensores para el Reconocimiento del Anión Acetato 264 7.1.4. Estudio Teórico del Reconocimiento Molecular entre el Ferrocenil-Guanidinio 26
y el Anión CH3COO 274
7.2. Formación de Complejos Supramoleculares de Inclusión entre Cucurbit[7]urilos
y Amino-Ferrocenos 278
7.3. Estudio de la Actividad Antiproliferativa 291
7.3.1. Estudios de Ciclo Celular 299
8.
Sección Experimental301
1. Condiciones Generales de Trabajo y Reactivos 301
2. Procedimientos de Síntesis y Caracterización de Productos 308
ANEXO CRISTALOGRÁFICO: Tablas de Rayos X 343
Índice de Compuestos
Índice de Abreviaturas
Abreviaturas generales
FcH Ferroceno, Fe(5-C5H5)2
Fc Ferroceno monosustituido, Fe(5-C5H5)(5-C5H4) Fc* Ferroceno disustituido, Fe(5-C5H4)2
Å Ångström
⁰C Grados Celsius
K Grados Kelvin
Vibración de Tensión (cm-1) δ Deformación de enlace (cm-1) ADN Ácido desoxirribonucleico
Cp Ciclopentadienilo, 5C5H5/ 5C5H4
Ph Fenilo, C6H6
IR Infrarrojo
Me Metilo, -CH3
n-BuLi n-butillitio, CH3(CH2)3Li
R Sustituyente
RMN Resonancia Magnética Nuclear
h Horas
M Molar
t-BuLi terc-butillitio, (CH3)3CLi DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido
TMS Tetrametilsilano, Si(CH3)4
UV-vis Ultravioleta-visible
Coeficiente de Extinción Molar
Abreviaturas de Resonancia Magnética Nuclear δ Desplazamiento químico (ppm)
Hz Hertzios
J Constante de acoplamiento
c Cuartete
d Doblete
dd Doblete de Dobletes
HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation HMQC Heteronuclear Multiple Quantum Correlation
m Multiplete
ppm Partes por millón
q Quintete
s Singlete
t Triplete
Abreviaturas de Espectrometría de Masas MS Espectrometría de Masas
EI Electron ionization ESI Electrospray Ionization FAB Fast Atom Bombardment
MALDI-TOF Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight [M+] Ion Molecular
m/z Relación Masa Carga m-NBA meta-nitrobencilalcohol
Abreviaturas de Electroquímica
Ep Separación entre los potenciales de pico CV Cyclic Voltammetry, Voltametría Cíclica E1/2 Potencial de semionda
Ep Potencial de pico
ip Intensidad de pico
SCE Electrodo de calomelanos saturado
SWV Square-Wave Voltammetry, Voltametría de Onda Cuadrada
Abreviaturas de Estudios Teóricos
DFT Density Functional Theory, Teoría del Funcional de Densidad AIM Atoms in Molecules, Átomos en las Moléculas
BCP Bond Critical Point, Puntos Críticos de Enlace PCR Bond Critical Ring, Puntos Críticos de Anillo PCC Bond Critical Cage, Puntos Críticos de la Jaula BPW91 Becke’s exchange functional with Perdew/Wang 91
HOMO Highest Occupied Molecular Orbital, Orbital Molecular Ocupado de Mayor Energía LUMO Lowest Unoccupied Molecular Orbital, Orbital Molecular No Ocupado de Menor Energía
Abreviaturas de Estudios Teóricos
CDDP Cisplatino, cis-[PtCl2NH3]
GI50 Concentración de un fármaco que induce el 50% de la inhibición del crecimiento celular en comparación a un experimento control sin fármaco
PBS Solución Salina de Tampón Fosfato TCA Ácido Tricloroácetico
FCS Suero Fetal Bovino
SRB Sulforodamina B
OD Densidad Óptica
PI
I
oduro de PropidioCapítulo 1
Introducción General
E
n este Capítulo de Introducción se presentan los dos pilares fundamentales en los que se basa la Tesis Doctoral y, por ello, se ha dividido en dos partes. En la primera, Apartado 1.1, se describen algunos de los aspectos más destacados del Ferroceno, la unidad organometálica electroactiva que está presente en todos los compuestos descritos en la Tesis. En particular, se analiza el interés que presentan los derivados de ferroceno como compuestos bioorganometálicos prometedores en los campos de la Biología y de la Química Médica. A continuación, en el Apartado 1.2, se destaca la importancia fundamental que poseen los Complejos Metálicos Basados en Platino en la lucha contra el cáncer, que tiene su origen en el descubrimiento accidental de las propiedades que presenta el cis-platino como agente antitumoral.En el Apartado 1.3 se recogen los Objetivos Concretos de la Tesis y se explica brevemente la organización de la presente memoria.
1.1. El Ferroceno: Unidad Organometálica Electroactiva con Valiosas Posibilidades
1.1.1 Historia del Ferroceno
Los Metalocenos son compuestos organometálicos formados por dos anillos de ligando ciclopentadienilo unidos a un átomo metálico central. En dichas moléculas, el metal se enlaza a cada uno de los cinco átomos de carbono que forman el anillo de ciclopentadienilo mediante una coordinación 5 o “pentahapto”.1 Por su estructura, este tipo de compuestos organometálicos son también conocidos como Compuestos Sándwich.
De acuerdo con su constitución química y estructural, estos bis(ciclopentadienilos) metálicos se pueden clasificar en dos grandes categorías, que se muestran en la Figura 1.1:
Metalocenos "clásicos" con dos anillos de ciclopentadienilo situados en paralelo. Son moléculas que responden a la fórmula M(5-C5H5)2 y están formados por metales como el Fe (ferroceno), Ru (rutenoceno), Co (cobaltoceno), Ni (niqueloceno), V (vanadoceno), etc.
Metalocenos “doblados” denominados así porque los dos anillos de ciclopentadienilo no se colocan en paralelo, sino que se inclinan formando un ángulo respecto al metal. Estos metalocenos contienen además otros ligandos X unidos al metal, y responden a la fórmula general M(5-C5H5)2(X)n (X = haluro, carbonilo,
1 Organometallics, 3ª Ed, Elschenbroich, C.; Wiley-VCH: Weinheim, 2006.
hidruro). Este tipo de estructura es la que suelen presentar los metalocenos formados por metales como Ti (por ejemplo, el dicloruro de titanoceno Ti(5-C5H5)2(Cl)2 ), Zr, Nb y Mo, entre otros.
Figura 1.1. Estructuras de: un metaloceno o “sándwich molecular”, y de un típico “metaloceno doblado o inclinado”.
Sin duda alguna, dentro de la familia de los metalocenos, el ejemplo más representativo es el Ferroceno o bis(5-ciclopentadienil)hierro(II), de fórmula Fe(5-C5H5)2. Su descubrimiento, en el año 1951, marcó el inicio de una verdadera revolución en la química de los compuestos de metales de transición. Curiosamente, el ferroceno fue preparado de forma independiente, y totalmente accidental, por dos grupos de investigación que lo publicaron con muy pocos meses de diferencia.
Por un lado, Miller, Tebboth y Tremaine, trabajando en la British Oxygen Company, intentaban preparar aminas a partir de hidrocarburos insaturados, haciendo pasar vapores de ciclopentadieno sobre hierro, en corriente de N2, a 300 C, a presión atmosférica. En lugar de los productos orgánicos buscados, aislaron un compuesto naranja que sublimaba fácilmente, era muy soluble en disolventes orgánicos, e insoluble en agua. En relación a su estructura, apuntaron que contenía dos enlaces covalentes FeC.2
Figura 1.2. Síntesis del Ferroceno según Miller, Tebboth y Tremaine.
Por su parte, Kealy y Pauson (Universidad de Duquesne) pretendían preparar el fulvaleno (C10H8). Llevaron a cabo la reacción entre el bromuro de ciclopentadienil magnesio con FeCl3, esperando que, gracias a la acción oxidante del FeIII, el dihidrofulvaleno resultante se deshidrogenara para dar el fulvaleno deseado.
2 Dicyclopentadienyliron, Miller, S. A.; Tebboth, J. A.; Tremaine, J. F. J. Chem. Soc. 1952, 632-635.
Sin embargo, en lugar del fulvaleno, obtuvieron un compuesto organometálico en forma de cristales de color naranja que, a pesar de su elevada estabilidad térmica y de su inercia frente al oxígeno y la humedad, y frente a ácidos fuertes, formularon como un simple dialquilo de hierro (C5H5)Fe(C5H5) con dos enlaces FeC.
Su acusada estabilidad no estaba de acuerdo con la estructura propuesta, pero fue justificada por Kealy y Pauson mediante estabilización por resonancia iónica-covalente, como se muestra seguidamente:
Figura 1.3. Síntesis del Ferroceno según Kealy y Pauson y estructuras resonantes propuestas.
Los resultados de Kealy y Pauson fueron publicados en la revista Nature, el 15 de Diciembre de 1951.3 En dicha publicación se describía “un nuevo tipo de compuesto que podríamos decir híbrido orgánico y de hierro”.
Un mes antes de ser recibido este artículo, llegaba a la revista Journal of the Chemical Society, el manuscrito de Miller, Tebboth y Tremaine,2 que describía el mismo compuesto, pero obtenido por vía diferente. Sin embargo este último trabajo no fue publicado hasta Febrero de 1952, tres meses más tarde que la nota de Nature.4
La estructura propuesta para esta sustancia orgánica que contenía hierro no convencía, ya que el enlace sigma FeC no explicaba sus propiedades térmicas y químicas. Afortunadamente, se tardó poco tiempo en resolver el misterio de su estructura. De hecho, una vez leído el artículo de Nature, tanto Geoffrey Wilkinson y Robert Woodward en la Universidad de Harvard, como Ernst O. Fischer en la Universidad Técnica de Múnich,
3 A New Type of Organo - Iron Compound, Kealy, T. J.; Pauson, P. L. Nature 1951, 168, 1039-1040.
4 Ferrocene, How It all Began, Pauson, P. L. J. Organomet. Chem. 2001, 637-639, 3-6. En el especial que la revista J. Organomet. Chem.
dedicó en 2001 al ferroceno, P.L. Pauson reconocía que: “ellos mandaron el artículo incluso antes de que nosotros intentáramos la reacción, pero fue publicado en Febrero de 1952, mientras que, gracias a un método más rápido de publicación de la revista Nature, nosotros aparecimos como los primeros”.
supieron reconocer que se trataba de un descubrimiento de importancia excepcional pero que, la estructura propuesta por Kealy y Pauson, era incorrecta.
Así, R. Jira, colaborador de Fischer, fue el encargado de repetir la síntesis de Kealy y Pauson.5 En base a la gran estabilidad del compuesto al aire, y su inercia frente al CO a 150
C y 200 atm, los investigadores alemanes propusieron una estructura derivada de la octaédrica. Fischer contaba con resultados preliminares de difracción de rayos X y, para describir la estructura, sugirió (con muy poco éxito), el término de “doble cono”. Los resultados se publicaron en Julio de 1952, en la revista Zeitschrift für Naturforschung.6, 7
Por su parte, en Harvard, Wilkinson y Woodward enviaron 3 meses antes la comunicación “The Structure of Iron Biscyclopentadienyl” a la revista Journal of the American Chemical Society, en la que confirmaban el diamagnetismo del compuesto.8 Además, indicaban que su espectro IR mostraba una única banda debida a la vibración de tensión (CH), que sugería que todos estos enlaces eran iguales. En base a estas observaciones, y a que el momento dipolar era cero, propusieron una estructura muy parecida a la de Fischer. Woodward y sus colaboradores también demostraron el carácter aromático de la molécula mediante reacciones orgánicas como la sustitución de Friedel-Craft y, debido a sus muchas semejanzas con el benceno, bautizaron el compuesto con el nombre de Ferroceno.9 Este término fue ampliamente aceptado por la comunidad científica y, después, se extendió a todos los compuestos de fórmula M(C5H5)2, a los que se conoce desde entonces como Metalocenos.
Las propuestas estructurales de unos y otros grupos de investigadores fueron confirmadas pronto mediante estudios de difracción de rayos X llevados a cabo por Dunitz y Orgel,10 y por Eiland y Pepinski.11 Finalmente, Dunitz y Orgel por un lado y Wilkinson por el otro,12 propusieron los términos Sándwich Molecular y estructura
5 How Metallocene Chemistry Began in Munich. Fischer, E. O.; Jira, R. J. Organomet. Chem. 2001, 637-639, 7-12.
6 Cyclopentadien-Metallkomplexe, ein neuer Typ Metallorganischer Verbindungen, Fischer, E. O.; Pfab, W. Z. Naturforsch. B 1952, 7, 377- 379.
7 Fischer indicaba en el artículo: “… probablemente los seis pares de electrones de los dos anillos aromáticos deben participar en el enlace con el átomo de hierro central, con cada anillo de ciclopentadienilo funcionando como un ligando tridentado y completando los orbitales del hierro con 18 electrones, asumiendo que el Fe está presente en su estado de oxidación +2. Una estructura octaédrica similar a la del [Fe(CN)6]4-, de tipo “Durchdringungskomplex” con dos ciclopentadienilos paralelos y planos, con el hierro en medio…”.
8 Wilkinson, G.; Rosenblum, M.; Whiting, M. C.; Woodward, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2125-2126.
9 Woodward, R. B.; Rosenblum, M.; Whiting, M. C. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3458-3459.
10 Dunitz, J. D.; Orgel, L. E. Nature 1953, 171, 121-122.
11 Eiland, P. F.; Pepinsky, R. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 4971-4971.
12 Wilkinson, G. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 6148-6149.
tipo sándwich que, rápidamente, al igual que ocurrió con el término ferroceno, fueron ampliamente aceptados y utilizados.
Figura 1.4. Representación original de la estructura sándwich del ferroceno.
En los años siguientes, se estableció una dura competencia entre los grupos de Fischer y Wilkinson por sintetizar metalocenos de otros metales de transición, que se mantuvo durante años. Las consecuencias de esta gran rivalidad científica fueron extraordinariamente enriquecedoras para la Química Organometálica y marcaron el inicio de una verdadera revolución en la química de los metales de transición.
De hecho, el rápido desarrollo de la Química Organometálica fue consecuencia del gran interés que originó el descubrimiento del ferroceno y otros metalocenos (cobaltoceno, niqueloceno, cloruro de titanoceno, etc.) que fueron preparados de manera casi simultánea y publicados de forma independiente por los grupos de Fischer y Wilkinson en los años siguientes. Esta competición científica culminó en 1973, cuando se concedió el Premio Nobel de Química,13 a Fischer y Wilkinson, en una resolución aceptada de forma unánime por la comunidad científica, que considera el desarrollo de los metalocenos como uno de los más grandes y originales descubrimientos de la historia de la Química, como reza la leyenda que acompañó al premio.
13 En el artículo de la referencia 5, se indica que “Los dos competidores más importantes en este campo, E. O. Fischer y G. Wilkinson, sólo se reconciliaron después de recibir juntos el Premio Nobel”.
La influencia científica que tuvo el descubrimiento del ferroceno en las diferentes áreas de la Química fue extraordinaria, y enorme el impacto económico que tuvo la preparación de otros metalocenos en la Industria Química. En la actualidad, y como se intentará reflejar en los apartados que siguen, resulta más que evidente que el ferroceno ha dejado a un lado su papel de “curiosidad química” y ha pasado a escribir una nueva página dentro de la historia, como unidad organometálica esencial en la preparación de nuevos derivados con valiosas aplicaciones interdisciplinares en numerosas áreas de la Química.14, 15
1.1.2 Propiedades y Química del Ferroceno
El ferroceno se caracteriza por ser un compuesto cristalino naranja, muy estable frente a la atmósfera y la temperatura. Según se dispongan estos anillos de ciclopentadienilo, uno respecto a otro, se pueden dar dos conformaciones diferentes para el ferroceno: alternada (simetría D5d) y eclipsada (simetría D5h).
Estudios teóricos demuestran que la conformación eclipsada del ferroceno es ligeramente más estable (2.78 KJ mol-1) que la alternada. El ferroceno presenta polimorfismo ya que, mientras que a temperatura ambiente cristaliza en el sistema monoclínico, adoptando una conformación alternada, por debajo de 110 K la cristalización del ferroceno es ortorrómbica, observándose una conformación totalmente eclipsada.
El ferroceno neutro (con 18 e de valencia) se puede oxidar fácilmente para generar el catión ferrocenio (de 17 e, de color azul-verde intenso). La oxidación del ferroceno se puede conseguir químicamente, con agentes
14 (a) Ferrocenes. Ligands Materials and Biomolecules, Stèpnicka, P.; John Wiley & Sons: West Sussex, 2008. (b) Ferrocenes: Homogeneous Catalysis-Organic Synthesis-Materials Science, Togni, A.; Hayashi, T.; VCH: Weinheim, 1995.
15 El Ferroceno y su Importancia en el Desarrollo de la Química Organometálica moderna. Carmona, E. An. R. Soc. Esp. Quím. 2009, 2, 95- 102.
oxidantes como I2, HNO3, H2SO4, FeCl3, sales de Ag+, [NO]+[PF6]-, etc. Por su parte, la oxidación electroquímica es un proceso reversible en disolventes no nucleófilos.
Figura 1.5. Oxidación electroquímica reversible del ferroceno.
Las sales de ferrocenio son muy utilizadas como oxidantes suaves, de un electrón, y el par redox ferroceno/ferrocenio (FeII/FeIII) se usa frecuentemente como estándar de potencial (E01/2), en estudios electroquímicos de compuestos inorgánicos y organometálicos.16,17Asimismo, como se comentará en detalle en el Capítulo 7 (Apartado 7.1) la valiosa actividad electroquímica que presenta el ferroceno, ha motivado su incorporación en numerosos sistemas moleculares para que actúe como interruptor o sensor redox.
Una característica valiosa del ferroceno, es que presenta una reactividad muy variada, como consecuencia del elevado carácter aromático de los anillos de ciclopentadienilo. El ferroceno se puede considerar como un areno rico en electrones y es muy susceptible de experimentar sustituciones electrófilas. Por ejemplo, en las acilaciones de Friedel-Crafts, el ferroceno reacciona 3×106 veces más rápido que el benceno. De hecho, un aspecto fundamental en la química del ferroceno es la relativa facilidad de preparación de muchos de sus derivados. La sustitución de átomos de hidrógeno, ya sea en uno, o en los dos ligandos ciclopentadienilo, da lugar a un número muy elevado de derivados, con grupos funcionales reactivos variados (Esquema 1.1).
Sin duda alguna, la importancia del ferroceno y de sus derivados reside en la gran cantidad de aplicaciones que poseen. La estabilidad, la naturaleza del enlace y las propiedades físicas y químicas del ferroceno, unidas a la rica química del ferroceno hacen posible que sus derivados posean variadas e interesantes aplicaciones en
16 Inorganic Electrochemistry. Theory, Practice and Application, Zanello, P.; Royal Society of Chemistry: Cambridge, 2003.
17 Organometallic Electrochemistry: Origins, Development and Future, Geiger, W. E. Organometallics 2007, 26, 5738-5765.
campos tan diversos como son la catálisis, síntesis orgánica asimétrica, química de los polímeros y de macromoléculas, la química supramolecular, la ciencia de los materiales, como aditivos antidetonantes para el combustible de motores de gasolina, e incluso en farmacia y en medicina.
Esquema 1.1. Reacciones representativas que puede experimentar el ferroceno.
Resultaría del todo imposible realizar aquí una descripción detallada de todas las aplicaciones que poseen los derivados de ferroceno. Por ello, hemos optado por comentar seguidamente ejemplos seleccionados que ilustran la relevancia de este compuesto, centrándonos, sobre todo, en aquellos aspectos de su química más estrechamente relacionados con la Tesis Doctoral, que han llevado a que el ferroceno ocupe un puesto destacado dentro de la Química de las Macromoléculas y Química Bioorganometálica. Asimismo, en la Introducción del Capítulo 2, se comentan ejemplos de aplicación de derivados de ferroceno en Catálisis.
1.1.3 Macromoléculas con Ferroceno
Retomando la evolución de los metalocenos hay que indicar que, solo tuvieron que pasar cuatro años tras el descubrimiento del ferroceno, hasta que se logró sintetizar el primer ejemplo de polimetaloceno, en concreto, el poli(vinilferroceno).
Figura 1.6. Acontecimientos importantes relacionados con las macromoléculas que contienen ferroceno.
El poli(vinilferroceno) fue la primera macromolécula descrita que contenía en su estructura un metal de transición. Este destacado metalopolímero fue sintetizado en 1955,18 por Harimoto y Haven (Dupont Co.) mediante poli-adición, iniciada por radicales, del vinilferroceno, y supuso un importante acontecimiento que disparó una intensa investigación en el campo de las macromoléculas y polímeros con metales de transición.19
Durante las dos décadas siguientes tuvo lugar una época de gran actividad en el área de los polímeros con metales de transición, debido a su potencial tecnológico y a las notables mejoras que aportaban en relación a los tradicionales polímeros puramente orgánicos, desarrollados desde 1930. La incorporación de un metal de transición en una cadena orgánica supone dotar al polímero de nuevas propiedades redox, magnéticas, ópticas y catalíticas. Sin embargo, hubo que esperar hasta mediados de la década de 1970 para disponer de datos rigurosos que permitieran establecer que, los polímeros con metales, podían llegar a alcanzar masas moleculares propias de verdaderas macromoléculas. En ese año, Charles U. Pittman Jr. (Universidad de Alabama), pionero en
18 Arimoto, F. S.; Haven, A. C. Jr. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6295-6297.
19 Synthetic Metal-Containing Polymers, Manners, I.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004.
los polímeros que contienen metales de transición, sintetizó mediante policondensación polímeros del tipo poliferrocenil-siloxano, determinando que estos metalopolímeros alcanzaban pesos moleculares elevados.20
La década de 1990 fue especialmente fructífera para las macromoléculas con metales, debido, sobre todo, al desarrollo de nuevas rutas de síntesis. De especial relevancia es la denominada polimerización por apertura de anillos organometálicos (ROP, ring opening polimerization), desarrollada desde 1992 por el Profesor I.
Manners.21 Esta interesante vía sintética utiliza como precursores anillos organometálicos que poseen estructuras forzadas, en concreto, 1-ferrocenofanos con anillos de ciclopentadienilo enlazados por átomos de Si.
Su polimerización implica la ruptura del anillo del metaloceno y la formación de nuevos enlaces, generando poli(ferrocenilsilanos) con pesos moleculares realmente elevados.
Desde el punto de vista estructural, los polímeros de ferroceno se pueden dividir en dos grandes grupos, que se representan esquemáticamente en la Figura 1.7:
Figura 1.7. Tipos de polímeros con ferroceno.
A. Polímeros con ferrocenos pendant, que contienen sustituyentes ferrocenilo situados en las cadenas laterales que penden del esqueleto principal. Ejemplo típico de este tipo de polímeros es el poli(vinilferroceno) antes mencionado.
B. Polímeros con ferrocenos skeletal, donde las unidades ferrocenilo están situadas en la cadena principal del polímero, esto es, forman parte integral del esqueleto polimérico y están separadas por unidades de corta longitud. El ejemplo más típico de este tipo son los poli(ferrocenilsilanos).
20 The Discovery of Metallocene Addition Polymers, Pittman, C. U. Jr. J.Inorg. Organomet. Polym. 2005, 33-55.
21 (a) Foucher, D.A.; Tang, B.Z.; Manners, I. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6246-6248. (b) Manners, I. Science 2001, 294, 1664.
Este rasgo estructural diferenciador condiciona las diferentes propiedades y aplicaciones de ambos tipos de polímeros. Así, los polímeros con ferrocenos pendant se han usado, por ejemplo, como materiales ópticos no lineales (NLO). Por su parte, los polímeros con ferrocenos skeletal son los que más interesan para el desarrollo de nano-hilos moleculares ya que, en ellos, los centros metálicos de Fe suelen estar situados muy próximos unos de otros, siendo más fácil que se establezca comunicación electrónica entre los mismos.
Hacia mediados de la década de los 90 se inició también el desarrollo de la química de las moléculas dendríticas o dendrímeros22 con átomos metálicos: los denominados metalodendrímeros. En efecto, resulta obligado subrayar en este punto que, las estructuras dendríticas o ramificadas han constituido también una de las etapas fundamentales en la evolución de la química de las macromoleculas.
Figura 1.8. Ejemplos de organizaciones naturales que asemejan la topología de las arquitecturas dendríticas: (a) cristales de aragonito, (b) copo de nieve, (c) instantánea de un relámpago, (d) árbol, (e) hongo y (f) neurona.
Las arquitecturas dendríticas o arborescentes constituyen una de las topologías más difundidas en nuestro planeta. Como se ilustra en la Figura 1.8, existen innumerables ejemplos de organizaciones que imitan el crecimiento de los árboles, tanto en los sistemas abióticos (cristales de nieve y ciertos minerales, relámpagos
22 Los términos dendrítico y dendrímero provienen del vocablo griego dendron = , que significa árbol.
etc.), como en el mundo biológico (ramificaciones de los árboles, raíces de las plantas, sistema circulatorio, etc.).
En los sistemas biológicos, las arquitecturas dendríticas se enmarcan en un amplio rango de dimensiones, que varían desde metros (árboles), centímetros y milímetros (raíces y hongos), hasta micras (neuronas).
La idea de trasladar, a nivel molecular, las estructuras ramificadas y sintetizar moléculas dendríticas con forma de árbol, surgió a comienzos de 1940, cuando Paul. J. Flory23 (Premio Nobel de Química de 1974) examinó, teórica y experimentalmente, el papel que podían desempeñar las unidades de ramificación en la construcción de nuevas arquitecturas moleculares y estableció que era posible enlazar cadenas de polímeros lineales a través de ramas moleculares más pequeñas y obtener así polímeros ramificados y polímeros entrecruzados. Estos nuevos tipos de polímeros poseían estructuras tridimensionales más rígidas que las existentes en los polímeros lineales tradicionales y, en consecuencia, presentaban diferentes propiedades físicas y químicas (por ejemplo, solubilidad, estabilidad química, resistencia mecánica, etc.). Se introduce así en la química de las macromoléculas el concepto de ramificación molecular y los químicos empiezan a plantearse la idea de poder diseñar y construir de forma controlada moléculas grandes, bien definidas y con forma de árbol, adicionando una rama tras otra sobre alguna molécula inicial.
Sin embargo, hubo que esperar casi 40 años más, hasta que a nivel experimental, F. Vögtle (Universidad de Bonn) desarrolló un método de síntesis iterativo que permitió obtener una familia de poliaminas de bajo peso molecular y con estructuras de árbol, a las que denominaron moléculas en cascada.24 Entre 1984 y 1985, dos grupos de investigación, el de Tomalia (Instituto Molecular de Michigan, con sus poliamidoaminas dendríticas (PAMAM), fue el primero en usar el término dendrímero)25 y el de Newkome (Universidad de Florida, con sus arboroles)26,27 publicaron, de forma independiente, distintas estrategias de síntesis divergente para conseguir metas similares: preparar macromoléculas polifuncionales de alto peso molecular con topología controlada. A partir de estos trabajos pioneros, el interés por las estructuras dendríticas, construidas rama tras rama, fue avanzando de manera espectacular y los investigadores de campos científicos muy diferentes comenzaron a darse cuenta de que, detrás de estos fascinantes árboles moleculares, se escondía un verdadero bosque de nuevas y valiosas aplicaciones.
23 (a) Flory, P. J. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 3083-3090. (b) Flory, P. J. J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 177-179.
24 Buhleier, E.; Wehner, W.; Vögtle, F. Synthesis 1978, 155-158.
25 Tomalia, D. A.; Baker, H.; Dewald, J.; Hall, M.; Kallos, G.; Ryder J.; Smith, P. Polym. J. 1985, 17, 117.
26 El término arborol proviene del latín arbor y de la terminación -ol referente a la función alcohol.
27 Newkome, G. R.; Yao, Z. -Q.; Baker, G. R.; Gupta, V. K. J. Org. Chem. 1985, 50, 2003-2004.
Hoy en día, la topología dendrítica o en forma de árbol es considerada sin duda alguna, como el cuarto gran tipo de arquitectura macromolecular, junto con las tres estructuras más tradicionales propias de los polímeros:
lineal, entrecruzada y ramificada. Entre los diferentes tipos de arquitecturas moleculares arborescentes, destacan por su importancia y por el papel que han desempeñado en las áreas de Nanociencia y Nanotecnología, los dendrímeros y sus derivados relacionados, los polímeros dendronizados y/o los dendrones.
Los dendrímeros son macromoléculas cuya originalidad y principal belleza radica en el hecho de que, su tamaño y geometría pueden ser controlados durante su proceso de síntesis, con el fin de que exhiban combinaciones únicas de propiedades físicas y químicas. Tal como se muestra en la Figura, un dendrímero se construye sistemáticamente, capa tras capa, sobre el centro molecular que actúa como núcleo interno de crecimiento.
En sus inicios, las investigaciones sobre dendrímeros estuvieron centradas en el desarrollo de estrategias de síntesis que permitieran obtener dendrímeros fundamentalmente de naturaleza orgánica y de tamaño cada vez mayor. Sin embargo, muy pronto surgió el interés por dendrímeros constituidos por elementos de los grupos principales, sobre todo, por silicio, fósforo, estaño y germanio.
Pues bien, como indicábamos (ver Figura 1.6), fue hacia el año 1992 cuando se inició el desarrollo de las moléculas dendríticas que contienen metales de transición, también conocidos como metalodendrímeros. Hoy en día, esta sub-clase de moléculas se ha convertido en uno de los principales focos de atención dentro de la química de dendrímeros. Sin duda, ello se debe a que, además de su belleza estructural y de los atractivos retos de síntesis que plantean, los dendrímeros son materiales con aplicaciones valiosas y prometedoras en campos tan diversos como catálisis, sensores, medicina, sistemas nanoelectrónicos o diagnóstico médico.28
28 (a) Dendrimers and Dendrons: Concepts, Synthesis and Applications. Newkome, G. R.; Moorefield, C.; Vögtle, F.; VCH: Weinheim, 2001. (b) Dendrimers in Medicine and Biotechnology. Boas, U.; Christensen J. B.; Heegaard, P. M. H. J. Mater.Chem. 2006, 16, 3785-3798. (c) Dendrimers: Towards Catalytic, Material and Biomedical Uses. Caminade. A.M.; Turrin, C.; Laurent, R.; Ouali, A.; Delavauxt, B.; John Wiley
& Sons: 2011.
Pues bien, los dendrímeros proporcionan una plataforma molecular única para disponer a voluntad los centros organometálicos en posiciones bien definidas.29 Si el fragmento metálico que se incorpora es electroactivo, como es el caso del ferroceno, es evidente que, la situación que ocupe dicho fragmento en el esqueleto, desempeñará un papel fundamental en el comportamiento electroquímico global de la molécula dendrítica. Como se muestra en la Figura 1.9, las unidades organometálicas electroctivas, de igual o diferente naturaleza química, se pueden incorporar en regiones topológicamente diferentes de la estructura dendrítica.
Figura 1.9. Posibles localizaciones de metalocenos electroactivos en una estructura dendrítica.
Si una molécula se construye creciendo sucesivas ramificaciones alrededor de un fragmento metálico redox- activo que actúa como núcleo (Figura 1.9.a), es de esperar que las propiedades electroquímicas de la unidad redox encapsulada se vean alteradas por la naturaleza y topología de las ramas dendríticas que la rodean. Así, los valores de potencial redox, la reversibilidad y la velocidad de transferencia electrónica del centro redox se verán modificados a medida que el dendrímero crezca. En este contexto, los dendrímeros que posean una sola unidad electroactiva interna se pueden considerar como análogos sintéticos de las proteínas.
Por otro lado, múltiples centros metálicos electroactivos idénticos pueden situarse en la periferia (Figura 1.9.b) o en las ramas (1.9.c) del dendrímero. Si los centros metálicos se encuentran aislados unos de otros, el dendrímero experimentará una transferencia multielectrónica simultánea. También es posible bifuncionalizar estructuras dendríticas con unidades metálicas de distinta naturaleza. Por ejemplo, un tipo de unidades puede situarse en el centro del dendrímero y las otras, en la periferia (Figura 1.9.d).
29 Organometallic Silicon-Containing Dendrimers and their Electrochemical Applications en Silicon-Containing Dendritic Polymers; Cuadrado, I.; ed Dvornic, P.; Owen, M. J.; Springer: Berlin, 2009; pp 141-196.
Asimismo, la hetero-funcionalización de la superficie dendrítica con agrupaciones redox puede llevarse a cabo al azar (Figura 1.9.e) o, por el contrario, intentar que se sitúen ordenadamente en la superficie del dendrímero (Figura 1.9.f y 1.9.g).
El grupo de investigación en el que se ha realizado la presente Tesis Doctoral ha aportado numerosas contribuciones tanto a la química de los dendrímeros de ferroceno, como a la de los polímeros basados en esta unidad organometálica y en otras relacionadas como el cobaltocenio.29, 30, 31 Algunos ejemplos representativos de metalodendrímeros funcionalizados con unidades ferrocenilo se muestran en la Figura 1.10. Todos ellos contienen ferrocenos en la periferia, pero se obtuvieron mediante diferentes metodologías sintéticas. Así, el dendrímero A, que fue el primer ejemplo descrito de dendrímero organometálico con actividad redox,32 se obtuvo por reacción entre el núcleo tetradireccional Si[(CH2)3Si(Me)2Cl]4 con monolitioferroceno. El dendrímero B se preparó por condensación de los grupos SiCl de dicho carbosilano con aminoetilferroceno Fc(CH2)2NH2.29 En relación al comportamiento electroquímico, cabe indicar que, todas las unidades ferrocenilo se oxidan al mismo tiempo y al mismo potencial, por lo que se puede considerar que estos metalodendrímeros son verdaderos almacenes moleculares de electrones.
Por su parte, el dendrímero C presenta un interesante comportamiento redox ya que se establece comunicación electrónica entre unidades de ferroceno adyacentes, enlazadas a través de puentes de silicio.33 Los dendrímeros AC (Figura 1.10) son ejemplos de estructuras dendríticas tipo b de la Figura 1.9.
El metalodendrímero D es realmente interesante ya que contiene, simultáneamente, las dos unidades organometálicas electroactivas más estables: el ferroceno (neutro) y el cobalticinio (catiónico). Corresponde a la estructura e de la Figura 1.10, pues las unidades metálicas se colocan al azar en la superficie. Este dendrímero heterometálico fue preparado mediante química combinatoria, por reacción entre los cloruros de ácido del ferroceno FcC(O)Cl y del cobalticinio [CbC(O)Cl]+Cl con la correspondiente poliamina dendrítica funcionalizada con grupos NH2. Cada una de las distintas unidades organometálicas electroactivas aporta a la estructura dendrítica su propia capacidad para experimentar procesos redox, a un potencial diferente.34
30 Organometallic Dendritic Molecules en Advances in Dendritic Macromolecules, Vol. 3, Cuadrado, I.; Morán, M.; Losada, J.; Casado, C. M.;
Pascual, C.; Alonso, B.; ed. Newkome, G. R.; JAI Press: Greenwich, Connecticut, 1996; pp 151-195.
31 Cuadrado, I.; Morán, M.; Casado, C. M.; Alonso, B.; Losada, J. Coord. Chem. Rev. 1999, 193-195, 395-445.
32 Organometallic Silicon Dendrimers, Alonso, B.; Cuadrado, I.; Morán, M.; Losada, J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 2575-2576.
33Dendrimers containing Organometallic Moieties Electronically Communicated, Cuadrado, I.; Casado, C. M.; Alonso, B.; Morán, M.; Losada, J. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7613.
34 Casado, C.M.; González, B.; Cuadrado, I.; Alonso, B.; Morán, M.; Losada, J. Ang. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2135-2138.
Figura 1.10. Ejemplos de metalodendrímeros y macromoléculas con ferroceno.
Por otra parte, en la Figura 1.11, se muestran otros ejemplos de macromoléculas sintetizadas en los últimos años en nuestro grupo de investigación, basados en un esqueleto de silicio.35, 36, 37
Figura 1.11. Ejemplos de macromoléculas con ferroceno sintetizadas recientemente en nuestro grupo de investigación.
35 Cubic Octasilsesquioxanes, Cyclotetrasiloxanes, and Disiloxanes Maximally Functionalized with Silicon-Bridged Interacting Triferrocenyl Units, Bruña, S.; Nieto, D.; González-Vadillo, A. M.; Perles, J.; Cuadrado, I. Organometallics 2012, 31, 3248-3258.
36 Redox-Active Macrocyclic and Linear Oligo-Carbosiloxanes Prepared via Hydrosilylation from 1,3-Divinyl-1,3-Dimethyl-1,3- Diferrocenyldisiloxane. Bruña, S.; González-Vadillo, A. M.; Nieto, D.; Pastor, C. J.; Cuadrado, I. Macromolecules 2012, 45, 781-793.
37 Poliferrocenos Enlazados a Través de Silicio, Sonia Bruña Fernández, Tesis Doctoral, Octubre 2014.
1.1.4. Importancia del Ferroceno en Biología y Medicina
La Química Bioorganometálica38 se ha convertido en los últimos años en un área que está creciendo a un ritmo vertiginoso, enlazando así la Química Organometálica clásica con la Biología, Biotecnología y la Medicina molecular.39 Es cierto que la vida apenas hace uso de la Química Organometálica, con la notable y bien conocida excepción de la Cobalamina, más conocida como vitamina B12 cuya estructura cristalina fue resuelta por Dorothy Hodgkin (recibiendo por ello el Premio Nobel de Química en 1964) y que ha sido extensamente investigada durante décadas, junto con otros enzimas y cofactores que también contienen enlaces MetalCarbono. Sin embargo, es precisamente la naturaleza artificial de los compuestos órgano-metálicos la que permite pensar en su utilización para resolver algunos problemas del análisis biológico, como el estudio de la fragmentación del ADN o de las proteínas, o incluso, el desarrollo de nuevos fármacos.
Figura 1.12. Estructura de la Vitamina B12 (Cobalamina), con un centro metálico de cobalto.
38 El término Bioorganometálico fue acuñado y utilizado por primera vez en 1985 por el investigador francés Gérard Jouen, al considerar, muy acertadamente, que: “… a critical mass of separate but novel results had been reached that requiered a unifying term to identify this type of research…”. Bioorganometallics; ed. Jouen, G.; Wiley-VCH: 2005.
39 (a) Organometallics in Biology and Medicine. Coogan, M. P.; Dyson, P. J.; Bochmann, M. Organometallics 2012, 31, 5671-5672. (b) Bioorganometallic Chemistry: From Teaching Paradigms to Medicinal Applications, Hartinger, C.; Dyson, P. J. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 391-401. (c) Fish, R. H.; Jaouen, G. Organometallics, 2003, 22, 2166-2177.
Las valiosas características físico-químicas específicas del ferroceno, en concreto, su estabilidad en medio aeróbico acuoso, la reversibilidad del proceso redox, su carácter lipofílico y su gran versatilidad sintética, han convertido a los derivados de este metaloceno en moléculas con prometedoras aplicaciones bio-médicas.40
Resulta obligado citar en primer lugar los biosensores basados en ferroceno. Un biosensor es un dispositivo compuesto por dos elementos fundamentales: 1) un receptor biológico (proteínas, ADN, células, etc.) preparado para detectar una sustancia concreta, aprovechando la especificidad de las interacciones biomoleculares, y 2) un transductor o sensor capaz de interpretar la reacción de reconocimiento biológico que produce el receptor y traducirla en una señal cuantificable. Ambos constituyentes del biosensor están integrados conjuntamente y, precisamente, esta íntima unión de dos mundos opuestos (el "vivo" y el "inerte") es la que confiere al biosensor sus especiales características de sensibilidad y selectividad.
Pues bien, ejemplos destacados de biosensores son los medidores de glucosa basados en ferroceno, como el ExacTech Pen (comercializado por Medisense Inc), un dispositivo medidor de la glucosa que integra el derivado de ferroceno que se muestra a continuación.
Este compuesto organometálico se utiliza como biosensor para monitorizar los niveles de glucosa en la sangre, en pacientes con diabetes e hiperglucemia. Su mecanismo de acción está basado en la facilidad y rapidez con la que el ferroceno experimenta, de forma reversible, el proceso redox FeIIFerroceno FeIIIFerrocenio. Los sustituyentes de los anillos de ciclopentadienilo están especialmente elegidos para facilitar su oxidación. En su interior, el sensor combina un electrodo basado en este derivado de ferroceno (transductor) con una capa de la enzima glucosa-oxidasa (receptor), encargada de catalizar la reacción de descomposición de la glucosa en gluconato. Cuando la reacción enzimática tiene lugar, el electrodo detecta un cambio redox, que es directamente proporcional a la concentración de glucosa existente en la sangre del paciente.
40 Bioorganometallic Chemistry of Ferrocene, Staveren, D. R.; Metzler-Nolte, N. Chem. Rev. 2004, 104, 5931-5986.