No. de Entrada: C7413

Contenido

Introducción ... 5

1. Trabajo de parto y nacimiento pretérmino ... 6

1.1. Definición ... 6

1.2. Amplitud del problema ... 6

1.3. Factores de riesgo ... 7

1.3. a. Antecedentes obstétricos ... 7

1.3. b. Variables sociobiológicas ... 8

Edad materna, paridad y talla ... 8

Raza y etnia ... 8

Consumo de sustancias ... 8

Otros factores de riesgo potenciales ... 8

1.3. c. Complicaciones del embarazo actual ... 9

Infecciones ... 9

Ruptura prematura de membranas (RPM) previa al trabajo de parto pretérmino ... 9

Parto pretérmino electivo ... 9

Hemorragia previa al parto ... 10

Embarazo múltiple ... 10

Otros factores de riesgo ... 10

1.4. Predicción/diagnóstico ... 10

1.4. a. Sistemas de clasificación del riesgo ... 10

1.4. b. Marcadores bioquímicos ... 10

1. 4.c. Estado del cuello uterino ... 11

1.4. d. Diagnóstico temprano ... 11

Movimientos respiratorios fetales ... 11

Monitoreo domiciliario de la actividad uterina ... 11

2. Manejo del trabajo de parto pretérmino... 12

2.1. Diagnóstico ... 12

2.2. Objetivos ... 13

2.2. a. Pautas para el manejo del trabajo de parto pretérmino ... 13

2.3. Tratamiento ... 14 2.4. Eficacia ... 14 2.5. Terapia tocolítica ... 14 2.5. a. Betaagonistas ... 14 Mecanismo de acción ... 15 Eficacia clínica ... 15 Seguridad clínica ... 18

Efectos adversos maternos ... 18

Efectos adversos fetales/neonatales ... 18

2.5. b. Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas ... 20

Mecanismo de acción ... 20

Eficacia clínica ... 20

Seguridad clínica ... 21

Efectos adversos maternos ... 21

Efectos fetales/neonatales ... 21

Beneficio terapéutico potencial ... 21

2.5. c. Sulfato de magnesio ... 22

Mecanismo de acción ... 22

Seguridad clínica ... 22

Efectos adversos maternos ... 22

Efectos fetales/neonatales ... 22

Beneficio terapéutico potencial ... 23

2.5. d. Bloqueadores de los canales del calcio ... 23

Mecanismo de acción ... 23

Eficacia clínica ... 23

Seguridad clínica ... 23

Efectos adversos maternos ... 23

Efectos fetales/neonatales ... 24

Beneficio terapéutico potencial ... 24

2.5. e. Antagonistas de la oxitocina ... 24

3. Tractocile® _{... 25}

3.1. Fundamento para el desarrollo ... 25

3.2. Mecanismo de acción ... 25

3.3. Química de Tractocile® _{... 26}

3.4. Estudios preclínicos ... 26

3.4.a. Unión a receptores: afinidad y especificidad ... 26

3.4.b. Actividad farmacológica in vitro ... 27

3.4.c. Efecto sobre la contractilidad uterina en vivo ... 27

3.4.d. Efectos sobre la duración del trabajo de parto ... 27

3.4.e. Efectos sobre la liberación de prostaglandinas ... 27

3.5. Estudios de farmacodinámica clínica ... 27

3.6. Estudios de farmacocinética clínica ... 28

4. Eficacia clínica de Tractocile® _{... 32}

4.1. Experiencia clínica fase II ... 32

4.2. Estudios fase III ... 33

4.2.a. Tractocile® _{comparado con ritodrina ... 34}

4.2.b. Tractocile® _{comparado con salbutamol ... 35}

4.2.c. Tractocile® _{comparado con terbutalina ... 36}

4.2. d. Análisis agrupado ... 36

Resumen de la eficacia clínica ... 37

5. Seguridad clínica de Tractocile® _{... 39}

5.1. Estudios fase II ... 39

5.2. Estudios fase III ... 40

5.2.a. Estudios controlados con placebo ... 40

Desenlace de los lactantes tras el seguimiento ... 41

5.2.b. Estudios comparativos ... 41

Eventos adversos maternos ... 41

Eventos adversos fetales ... 43

Eventos adversos neonatales ... 43

Resumen ... 43

5.2. d. Seguimiento de los lactantes tras la terapia tocolítica con betaagonistas ... 44

6. Aplicación farmacéutica de Tractocile® _{... 45}

6.1. Indicación terapéutica ... 45

6.2. Forma farmacéutica ... 45

6.3. Dosis y administración ... 45

6.3. a. Preparación de la solución inicial para inyección IV ... 46

6.3. b. Preparación del concentrado de solución diluida para infusión ... 46

6.4. Contraindicaciones ... 46

6.5 Precauciones y advertencias ... 47

6.6. Interacción con otros productos farmacéuticos y otras formas de interacción ... 47

6.7. Embarazo y lactancia ... 47

6.8. Efectos indeseables ... 47

6.9. Sobredosis ... 47

6.10. Conservación e información del empaque ... 47

7. Resumen de los beneficios clave de Tractocile® en el tratamiento del trabajo de parto pretérmino ... 48

7.1. Eficacia y tolerabilidad comprobadas ... 48

7.2. Superior perfil de seguridad ... 48

7.3. Ausencia de taquifilaxia ... 48

7.4. Modo específico de acción ... 48

7.5. Rápido inicio de acción ... 48

7.6. Periodo de uso ... 48

Conclusiones ... 49

El nacimiento pretérmino es un problema obstétrico persistente que contribuye signi-ficativamente a la incidencia de mortalidad perinatal y discapacidad a largo plazo. En este contexto, varios estudios2-4 _han

consi-derado que los nacimientos pretérmino son responsables de 69% a 83% de las muertes neonatales. Pese a ello, su incidencia ha per-manecido invariable durante muchos años. Una explicación para esto es que el manejo del trabajo de parto pretérmino ha variado muy poco en las últimas tres décadas. Las estrategias dirigidas a reducir su incidencia incluyen la identificación de los factores de riesgo que aumentan la probabilidad de parto pretérmino. El tratamiento está dirigido en-tonces a los factores de riesgo y a restringir su efecto. Aunque la mortalidad perinatal ha descendido principalmente a raíz del mejor manejo de los recién nacidos con muy bajo peso más que por la prevención del trabajo de parto pretérmino, los esfuerzos para evitar el nacimiento pretérmino han carecido esen-cialmente de éxito hasta la fecha, siendo éste aún un importante problema de salud tanto en países desarrollados como en desarrollo.

Actualmente se sabe que el trabajo de par-to pretérmino es un síndrome heterogéneo con numerosas y variadas etiologías, algunas más significativas que otras. Esto podría ayu-dar a explicar por qué las estrategias terapéu-ticas para el parto pretérmino han sido relati-vamente poco exitosas hasta la fecha.

La intervención farmacológica consistente en la administración de agentes tocolíticos es en la actualidad el pilar de la terapia para su-primir el trabajo de parto pretérmino. Todos los agentes tocolíticos disponibles exhiben

Introducción

similar eficacia, prolongando la gestación hasta 48 horas. Su uso es más eficaz en eda-des gestacionales menores de 30 semanas y se ha demostrado que la prolongación del embarazo, incluso durante pocos días, puede producir un impacto importante en la sobre-vida y la prevención de la mortalidad entre las 24 y 28 semanas de gestación5_{. No}

obstan-te, los actuales agentes tocolíticos como los betaagonistas producen efectos colaterales significativos en la madre y el feto, y pueden ocasionar complicaciones clínicamente im-portantes.

Tractocile® es el primer antagonista de la oxitocina específicamente desarrollado para el tratamiento del trabajo de parto pretérmi-no. Posee un modo específico de acción, pues inhibe las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina al bloquear sus receptores en el útero. Amplias investigaciones clínicas han demostrado que Tractocile® es cuando me-nos tan eficaz como los agentes tocolíticos actuales. Además, debido a su novedoso y específico mecanismo de acción, Tractocile® cuenta con un perfil de efectos colaterales maternos muy mejorado en comparación con las terapias convencionales.

Esta monografía contiene una revisión actualizada de la información actualmente disponible sobre Tractocile®. El documento incluye información sobre química, farmaco-logía, desarrollo clínico y preclínico de Trac-tocile® y se ofrece como fuente de referencia para los obstetras que tratan casos de tra-bajo de parto pretérmino. Se revisan las ac-tuales estrategias de manejo del trabajo de parto pretérmino y se discuten los beneficios derivados del uso de los agentes tocolíticos.

1. Trabajo de parto y nacimiento pretérmino

1.1. Defi nición

El último consenso general definió como nacimiento pretérmino el ocurrido a una edad gestacional menor de 37 semanas completas o 259 días contados a partir del primer día del último periodo menstrual4_{. El bajo peso al}

nacer (<2.500 g) se ha utilizado también para definir el nacimiento pretérmino aunque es menos confiable por las siguientes razones: • El bajo peso al nacer puede deberse a que

el bebé es pequeño para la edad gestacio-nal.

• Para el obstetra es más sencillo estimar la edad gestacional que el peso al nacer. • El rango normal del peso al nacer difiere

entre las poblaciones y puede verse in-fluenciado por factores como el tabaquis-mo.

• El desenlace del bebé se relaciona más estrechamente con la edad gestacional que con el peso al nacer, particularmente antes de las 30 semanas de gestación2_.

Aunque no ha sido ampliamente acepta-da, se ha sugerido una subdivisión adicional de la definición, a saber: nacimiento modera-damente pretérmino (32 a 36 semanas), muy pretérmino (<32 semanas) y extremadamen-te pretérmino (<28 semanas)7_.

1.2. Amplitud del problema

El parto pretérmino es la principal causa de morbilidad y mortalidad perinatal y neo-natal en el mundo desarrollado; se conside-ra que contribuye de 50% a 70% del total de muertes neonatales en varios de estos países (excluidas las malformaciones congénitas)8_.

Se estima que en el mundo nacen anual-mente 13 millones de bebés pretérmino. Al parecer hay variaciones regionales significa-tivas, y se considera que los países en de-sarrollo contribuyen al 90% de todos estos nacimientos a escala mundial. Sin embargo, países desarrollados como Estados Unidos

informan tasas significativas de nacimientos pretérmino (10,6%); los datos concernientes a las tendencias de la condición durante la última década sugieren un aumento en ese país y escaso cambio en Escandinavia9_{. Se}

cree que la incidencia general en Europa al-canza aproximadamente 6%, que representa una población anual de 375.000 mujeres, 95% de las cuales son elegibles para atención especializada en un hospital y se consideran “potencialmente tratables”. No obstante, esto únicamente tiene validez para quienes se encuentran en las fases iniciales del tra-bajo de parto, lo que significa la exclusión de 10% de aquellas con trabajo de parto avanza-do. Un 50% adicional de las pacientes no son elegibles para la terapia tocolítica debido a la ruptura de membranas después de la semana 32 o a que la edad gestacional ha excedido de 35 semanas10_{. Esto redunda en}

aproxima-damente 100.000 nacimientos pretérmino en Europa que son “potencialmente preveni-bles”9_{. Se estima que en el mundo el número}

de mujeres elegibles para terapia tocolítica es de 1.275.000 cada año.

Posponer el nacimiento pretérmino per-mite también ahorrar los elevados costos asociados con el cuidado intensivo neonatal prolongado ofrecido a los neonatos muy pe-queños. Mejorar la salud del bebé al momen-to de nacer ayuda a reducir el nivel de terapia intensiva necesario para el neonato. Además de los costos económicos, es preciso consi-derar los sicológicos y sociales. Aunque es-tos son evidentemente difíciles de cuantifi-car, tienen un efecto significativo en el bebé (por ejemplo, dificultades de aprendizaje y discapacidades), los padres (pérdida de la productividad, estrés emocional) y la familia en general. El impacto en la sociedad es más sencillo de cuantificar y generalmente inclu-ye los costos a largo plazo asociados con las limitaciones del desarrollo, las cuales en

mu-Tabla 1. Factores asociados con riesgo incrementado de trabajo de parto pretérmino Variables sociobiológicas Edad Talla Peso Paridad Condición socioeconómica Factores nutricionales Tabaquismo Antecedentes obstétricos Aborto terapéutico Aborto espontáneo Nacimiento pretérmino Anomalías uterinas

Infección recurrente del tracto urinario Complicaciones del embarazo actual

Hemorragia preparto

Hipertensión inducida por el embarazo Embarazo múltiple

Malformación fetal Polihidramnios

Oligohidramnios Cirugía abdominal

Inducción pretérmino inadvertida Infección

chos casos abarcan la niñez. Por tanto, la car-ga económica del nacimiento pretérmino ge-neralmente comprende el costo del cuidado intensivo neonatal inmediato seguido por los costos a largo plazo durante el desarrollo del niño y posteriormente. En Estados Unidos el cuidado intensivo neonatal totaliza más de 5 billones de dólares cada año, estimándose en 10.000 dólares los costos semanales por cada bebé11_{. A largo plazo, el costo del tratamiento}

de un bebé gravemente discapacitado puede exceder de 100.000 dólares y debe sumarse a los costos de la atención residencial de por vida, los cuales alcanzan 450.000 dólares4_.

1.3. Factores de riesgo

Con objeto de establecer los factores de riesgo asociados con el nacimiento pretérmi-no, es importante reconocer los factores fun-damentales que lo diferencian del nacimiento normal a término. Pese a compartir la misma vía terminal de contractilidad uterina, dilata-ción cervical y activadilata-ción de las membranas amnióticas, existe una diferencia fundamen-tal en la activación del trabajo de parto ocu-rrida a una edad gestacional más temprana en el caso del parto pretérmino. Aparente-mente durante el trabajo de parto a término los mediadores clave involucrados activan la vía terminal común que incluye los eventos anatómicos, bioquímicos, endocrinológicos y clínicos ocurridos en la madre y el feto a

tér-mino. En el trabajo de parto pretérmino, una condición patológica causada por múltiples etiologías activa uno o más de los compo-nentes de la vía12_.

Aparentemente existen varios factores de riesgo que podrían contribuir a la activación del trabajo de parto pretérmino, los cuales probablemente interactúan entre sí dificul-tando aún más la comprensión del origen del trabajo de parto pretérmino. Los factores de riesgo pueden dividirse en tres grupos: ante-cedentes obstétricos, variables sociobioló-gicas y complicaciones del embarazo actual (Tabla 1)13_.

1.3. a. Antecedentes obstétricos

Un nacimiento pretérmino previo es el mayor factor de riesgo para los nacimientos pretérmino posteriores. En un estudio rea-lizado en Escocia, el riesgo de nacimiento pretérmino recurrente en mujeres cuyo pri-mer bebé había nacido pretérmino fue tres veces mayor que en aquellas con partos a término14_{. Además, esta probabilidad}

aumen-ta con el número de nacimientos pretérmino previos, pero disminuye con cada nacimiento a término posterior15_{. La evidencia reciente}

sugiere igualmente que las mujeres con par-tos pretérmino pueden transmitir este riesgo a su descendencia16_{. La edad gestacional muy}

temprana al nacer parece elevar la probabili-dad de una eprobabili-dad gestacional más breve en el

parto siguiente. En consecuencia, el manejo dirigido a prolongar los embarazos pretérmi-no mepretérmi-nores de 28 semanas de gestación po-dría ayudar a evitar la futura recurrencia en embarazos posteriores17_{. Infortunadamente,}

el uso de los antecedentes obstétricos como indicador fiable de los partos pretérmino posteriores es limitado, pues la mayoría de nacimientos pretérmino en mujeres multípa-ras ocurre inesperadamente en aquellas con antecedentes obstétricos normales.

Los abortos terapéuticos o espontáneos previos también se asocian con mayor riesgo de partos pretérmino en el futuro.

1.3. b. Variables sociobiológicas

En los países desarrollados y en algunos en desarrollo, la edad materna ha aumentado considerablemente durante la última década8_,

hecho relacionado con un mayor número de mujeres trabajadoras que postergan el inicio de la familia. Un estudio sueco sugiere que las mujeres nulíparas mayores de 35 años de edad se encuentran en mayor riesgo de expe-rimentar partos muy o moderadamente pre-término en comparación con aquellas de 20 a 24 años, particularmente partos antes de las 32 semanas de gestación8_{. Se ha}

demostra-do igualmente que las ademostra-dolescentes exhiben mayor riesgo de trabajo de parto pretérmi-no19_{. Respecto a la paridad, la incidencia de}

nacimientos pretérmino parece disminuir con cada parto posterior. Por tanto, las mujeres nulíparas menores de 20 años o mayores de 30 tienen mayor probabilidad de experimen-tar un trabajo de parto pretérmino.

Se considera además que la talla baja y el escaso aumento de peso durante el embara-zo participan en la mayor incidencia de naci-mientos pretérmino20_.

Raza y etnia

Si bien los estudios epidemiológicos rea-lizados en Estados Unidos han indicado ta-sas significativamente más elevadas de na-cimientos pretérmino en la población negra que en la caucásica, se considera que esto se relaciona más con factores socioeconómi-cos que con la raza9_{. No obstante, la raza y la}

etnia podrían ser un marcador útil de otros riesgos sociales y conductuales21_.

Consumo de sustancias

El consumo de alcohol se ha asociado con el nacimiento pretérmino, aunque no se ha verificado la relación. La evidencia contra el tabaquismo ha sido más contundente; al-gunos estudios sugieren que éste reduce el peso al nacer proporcionalmente a la dosis, lo que empeora al aumentar la edad. Se in-forma que el cigarrillo puede ser responsable de 32.000 a 61.000 nacimientos de bebés con bajo peso en Estados Unidos cada año23_.

Las embarazadas fumadoras pueden hallar-se también en mayor riesgo de desarrollar los precursores del nacimiento pretérmino incluyendo la ruptura de membranas previa al trabajo de parto. La cocaína es otra droga que probablemente contribuye al nacimiento pretérmino; su uso durante el embarazo au-menta significativamente el número de recién nacidos pretérmino23_.

Otros factores de riesgo potenciales

Se ha demostrado que el estrés psicoso-cial en la semana 30 de gestación se relacio-na directamente con el relacio-nacimiento pretérmi-no. Sin embargo, en términos de incidencia del nacimiento pretérmino no fue posible demostrar el efecto protector del apoyo psi-cosocial ofrecido durante el embarazo24_{. Por}

tanto, esta condición podría desempeñar un papel más independiente durante las fases más tempranas de la gestación. Se ha suge-rido que el empleo y la actividad física son también posibles factores de riesgo, aunque la información es controvertida. Aparente-mente sólo las mujeres que participan en actividades físicas intensas en los países en desarrollo exhiben mayor probabilidad de te-ner hijos con bajo peso al nacer25_{. La única}

forma de empleo que parece tener un efecto negativo en el parto pretérmino tanto en los países desarrollados como en desarrollo es aquél que implica permanecer de pie durante periodos prolongados.

Otros factores sociobiológicos incluyen el estado civil, la deficiente nutrición, la po-breza y los intervalos breves entre los emba-razos, todos los cuales parecen contribuir a

una mayor incidencia de partos pretérmino, aunque la extensión de su participación aún debe clarificarse.

1.3. c. Complicaciones

del embarazo actual

Se considera que en algunas poblaciones la infección es responsable hasta de 40% de los casos de trabajo de parto pretérmino26_{. Se}

sabe que la colonización vaginal microbiana, la vaginosis e incluso la bacteriuria durante el primero y segundo trimestres del embarazo aumentan el riesgo del trabajo de parto pre-término. Tres fuentes de evidencia sugieren el papel de la infección en el inicio del trabajo de parto27_:

• La administración de bacterias o produc-tos bacterianos a animales origina aborto o trabajo de parto.

• Las infecciones maternas sistémicas como la neumonía, la malaria y la fiebre tifoidea se asocian con el inicio del trabajo de parto. • La infección intrauterina localizada se

asocia con trabajo de parto y nacimientos pretérmino.

Se cree que la infección intrauterina se origina de varias maneras: (1) por vía ascen-dente a través de la vagina y el cuello uterino, (2) a través de la placenta, (3) desde la ca-vidad peritoneal a las trompas de Falopio, y (4) por medios iatrogénicos28_{. Se piensa que}

la vía más común es la ascendente desde la vagina al útero29_{. La invasión microbiana}

pue-de ocurrir en ausencia pue-de signos clínicos pue-de infección, razón por la cual el cultivo positivo de líquido amniótico sería evidencia directa de ésta.

Se considera que la infección desencadena el trabajo de parto pretérmino y la ruptura de membranas por la inflamación y la cascada de citoquinas asociada (Figura 1). Una vez inicia-da, la cascada de citoquinas persiste. En con-secuencia, los antibióticos no logran impedir el inicio del nacimiento; sin embargo, pueden tener un impacto cuando se utilizan más tem-pranamente en el embarazo. Las pruebas han demostrado que el tratamiento antibiótico de la bacteriuria y la vaginosis reduce la inciden-cia del nacimiento pretérmino30_.

Ruptura prematura de membranas (RPM) previa al trabajo de parto pretérmino

La RPM es un conocido factor de riesgo de parto pretérmino que se asocia con aproxima-damente 30% de los nacimientos pretérmino en Estados Unidos, y además es responsable de aproximadamente 10% de las muertes pe-rinatales31_{. Pese a que en esencia se}

desco-noce la etiología de la RPM, se supone que el debilitamiento de las membranas fetales las predispone a la ruptura temprana. Cuando la RPM ocurre antes de las 33 a 35 semanas, debe considerarse el manejo expectante; no obstante, después de las 35 semanas se fa-vorece el nacimiento inmediato para evitar el riesgo de infección intrauterina y otras posi-bles complicaciones.

Parto pretérmino electivo

La decisión de proceder con un nacimien-to pretérmino puede obedecer a diversas razones como infección, preeclampsia, sufri-miento fetal o retardo del crecisufri-miento intrau-terino. Los nacimientos pretérmino electivos alcanzan 28% dependiendo de las complica-ciones maternas o fetales32_.

Vía posible para el inicio del nacimiento pretérmino

Eventos fetales:

• Cambios acelerados en la maduración • Factores de estrés vía SNC CRH ¿Oxitocina? Oxitocina Prostagiandinas Citoquinas Oxitocina Prostagiandinas Citoquinas Activación de sitios receptores y captación de calcio Cambios en la maduración Miometrio Cuello uterino

Contracción Trabajo de parto Borramiento y dilatación CRH ¿Oxitocina? Unidad úteroplacentaria vía SNC Eventos maternos:

• Condiciones médicas (infección) • Estilo de vida

• Esfuerzo • Aspectos psicológicos

Figura 1. Posible vía para el inicio del trabajo de parto

Hemorragia previa al parto

El sangrado vaginal antes del inicio del tra-bajo de parto puede indicar el desprendimien-to prematuro de la placenta, condición en la cual ésta se desprende de la pared uterina. Se ha demostrado que éste es un firme factor predictivo del nacimiento pretérmino33_.

Embarazo múltiple

Los embarazos gemelares o con mayor número de fetos representan un significativo porcentaje de los nacimientos pretérmino. Más de la mitad de los embarazos gemelares concluyen antes de las 37 semanas y la edad gestacional disminuye aún más en caso de embarazos con tres o más fetos34_{. Además, la}

evidencia demuestra que las tasas de emba-razos múltiples se encuentra en aumento35_.

Éstos constituyen 2,6% de todos los embara-zos, de los cuales alrededor de la mitad con-cluyen antes del término. El principal factor responsable de este incremento es el uso de tratamientos para la infertilidad como la ferti-lización in vitro, sumado a mayor frecuencia de los mismos, particularmente en mujeres ma-yores. Se han sugerido varias teorías respecto a la etiología del nacimiento pretérmino en las gestaciones múltiples con escasa eviden-cia de soporte, las cuales incluyen sobredis-tensión uterina36_{, desprendimiento}

prematu-ro de placenta y preeclampsia. El inexorable aumento del uso de técnicas de reproducción asistida indudablemente contribuirá a los embarazos múltiples, que consiguientemente elevarán la tasa de nacimientos pretérmino. Otros factores de riesgo

Otros factores que podrían contribuir al nacimiento pretérmino como resultado de las complicaciones del embarazo incluyen mal-formaciones fetales e inducción inadvertida pretérmino.

1.4. Predicción / diagnóstico

Varios factores etiológicos tienen el poten-cial de iniciar el trabajo de parto pretérmino por lo que la posibilidad de anticipar con pre-cisión a las mujeres en riesgo reviste particu-lar importancia. Antes de que pueda tomarse una decisión para intervenir el embarazo, es esencial haber diagnosticado el trabajo de

parto pretérmino; de lo contrario, la madre o el bebé podrían someterse a un estrés o perjuicio innecesarios.

Se han desarrollado varias técnicas para identificar a las mujeres en riesgo de experi-mentar un parto pretérmino; no obstante, se trata únicamente de predicciones basadas en el análisis del riesgo. Estas técnicas incluyen sistemas de puntuación del riesgo, marcado-res bioquímicos y estado del cuello uterino.

1.4. a. Sistemas de

clasifi cación del riesgo

Dado que numerosos factores de riesgo se asocian con el nacimiento pretérmino, se han desarrollado sistemas de puntuación. Éstos se han diseñado para evaluar el riesgo gene-ral mediante la asignación de puntuaciones a cada uno de los factores de importancia relativa. Para tener utilidad clínica, los siste-mas de puntuación deben arrojar un elevado valor predictivo positivo (una alta proporción de casos verdaderos entre todos aquellos con un resultado positivo en la prueba) y ser sensibles (capaces de detectar los casos ver-daderos). Infortunadamente, tales sistemas de puntuación del riesgo no son predictivos ni sensibles y característicamente tienen un valor predictivo positivo que oscila entre 17% y 34% y una sensibilidad <50%, parti-cularmente en las mujeres primigrávidas37_{. En}

consecuencia, en la práctica clínica no debe confiarse en ellos pues de hacerlo las mujeres con embarazos normales podrían ser someti-das a intervenciones innecesarias.

1.4. b. Marcadores bioquímicos

Nuestros conocimientos sobre cómo in-teractúan durante el embarazo la madre y el feto han aumentado en los últimos años y se sugiere que la presencia o ausencia de marcadores bioquímicos específicos es indi-cativa del nacimiento pretérmino. Como po-sibles indicadores del nacimiento pretérmino se han propuesto numerosas sustancias que incluyen fibronectina fetal, citoquinas proin-flamatorias (por ejemplo, interleucina 6 [IL]6 e IL-8), hormona liberadora de corticotropi-na, α-fetoproteína y estriol salival. La investi-gación ha demostrado que a la fecha la prue-ba más confiable es la de la fibronectina

fe-tal. Se trata de una glicoproteína extracelular concentrada en el líquido amniótico y la deci-dua. En circunstancias normales está presen-te en las secreciones cervicovaginales hasta la semana 20 de gestación y reaparece una vez ocurrida a término la ruptura espontánea de las membranas. Al producirse la ruptura mecánica o el daño infeccioso de la interfase adhesiva de la fibronectina antes del término, es posible detectarla en las secreciones geni-tales. Para evaluar las secreciones cervicova-ginales se utiliza una prueba de elisa con anti-cuerpos monoclonales contra la fibronectina fetal. Durante el embarazo normal menos de 5% de las muestras cervicovaginales resultan positivas para la sustancia entre las semanas 24 y 36 arrojando así un alto valor predictivo negativo respecto al trabajo de parto pretér-mino (proporción de casos negativos entre las mujeres con un resultado negativo en la prueba)38_{. En un estudio realizado por}

Loc-kwood, se demostró que 83% de las mujeres con resultado positivo en la prueba tuvieron partos pretérmino, mientras que ocurrió así únicamente en 19% de aquellas con un resul-tado negativo38_{. Pese a que no se ha}

demos-trado que la prueba mejore el desenlace del embarazo, el resultado positivo debe instar a las mujeres a estar más atentas a los factores de riesgo y a acudir a controles regulares.

Asimismo se ha evaluado como posible indicador del trabajo de parto pretérmino el valor del aumento del nivel de estriol en la saliva materna. Se ha demostrado una eleva-ción definida de tales niveles 3 semanas an-tes del trabajo de parto tanto en mujeres con nacimientos a término como pretérmino39_{. El}

análisis adicional ha demostrado una tasa de 23% de falsos positivos para pronosticar el nacimiento pretérmino; por tanto, para me-jorar la confiabilidad podría utilizarse conjun-tamente con otras pruebas de detección.

Otros de los marcadores bioquímicos ana-lizados incluyen las citoquinas. Se cree que éstas representan como mínimo a uno de los desencadenantes del trabajo de parto pretér-mino, posiblemente relacionado con una etio-logía infecciosa. Se sabe que la infección oca-siona la elevación de las interleucinas proin-flamatorias 6 y 8 y que los niveles plasmáticos maternos elevados podrían ofrecer otra forma de anticipar el trabajo de parto pretérmino.

1.4. c. Estado del cuello uterino

Durante el embarazo, el cuello del útero experimenta cambios sustanciales en su as-pecto. La maduración cervical ocurre en las etapas posteriores de la gestación y se ca-racteriza por el acortamiento de la longitud y el aumento de la dilatación del cuello. Los puntajes cervicales que combinan tanto la longitud como la dilatación (longitud cervi-cal menos dilatación en cm) han demostrado prometedores resultados en términos de va-lor predictivo. El puntaje cervical <0 tuvo un valor predictivo positivo que osciló entre 66% y 75%. Cuanto más negativo sea el puntaje, más se acorta el intervalo que precede al na-cimiento pretérmino. El valor predictivo po-sitivo aumenta con las edades gestacionales inferiores cuando los puntajes son menores de 040_{. La ultrasonografia transvaginal ha}

me-jorado la exactitud de la medición de la lon-gitud del cuello uterino. La lonlon-gitud ≥35 mm a las 28 a 30 semanas de gestación se asoció con un aumento significativo de la incidencia del nacimiento pretérmino41_{. La longitud}

cer-vical se asocia estrechamente con el riesgo de nacimiento pretérmino.

1.4. d. Diagnóstico temprano

El uso de técnicas de ultrasonido ha de-mostrado una relación entre los movimientos respiratorios fetales y el nacimiento pretérmi-no. Se halló que la ausencia de movimientos respiratorios fetales se asocia con una alta incidencia de trabajo de parto y nacimiento pretérmino, excluyendo la hemorragia previa al parto.

Monitoreo domiciliario de la actividad uterina

El concepto de autosupervisión de la ac-tividad uterina en el hogar podría facilitar la detección más temprana del trabajo de parto pretérmino inminente. Hasta la fecha, los re-sultados son controvertidos debido al doble aporte de la detección electrónica de las con-tracciones uterinas y al soporte de enfermería especializada suministrado con el monitoreo domiciliario de la actividad uterina.

Historia clínica

Examen físico • Examen general

• Valoración fetal • Tacto vaginal • Examen abdominal • Examen estéril con espéculo Detección de infecciones Estudios de madurez pulmonar fetal

Toxicología urinaria • Medicamentos • Consumo de sustancias

Estudios de inmunopatología • Anticuerpos antinucleares • Anticuerpos anticardiolipi-na • Anticoagulante lúpico Valoración con ultrasonido Velocimetría doppler

Análisis posparto • Patología placentaria

• Estudios del tracto urinario

• Detección de infeccio-nes posparto

• Histerosalpingografía

2. Manejo del trabajo de parto pretérmino

Tabla 2. Enfoque clínico para la evaluación del verdadero trabajo de parto pretérmino

Una vez establecido el diagnóstico clínico del verdadero trabajo de parto pretérmino, es necesario evaluar las opciones de mane-jo disponibles. El diagnóstico clínico se ha basado tradicionalmente en la presencia de contracciones uterinas y de dilatación cervi-cal. La precisión de las mujeres embarazadas para detectar las señales del trabajo de par-to pretérmino es deficiente en las nulíparas pero mejora en las multíparas42_{. La}

evalua-ción exhaustiva de la mujer que acude con un verdadero trabajo de parto pretérmino debe incluir antecedentes obstétricos, exa-men físico, detección de infecciones, análisis toxicológico, pruebas de inmunopatología y valoración con ultrasonido (Tabla 2).

2.1. Diagnóstico

El aspecto fundamental en el manejo de parto pretérmino es decidir si el riesgo de nacer supera el riesgo de prolongar el emba-razo. Parecería ideal prolongar la gestación en todos los casos con el fin de maximizar el desarrollo fetal; sin embargo, esto no siem-pre es posible. La mujer podría hallarse en las últimas fases del trabajo de parto activo o los factores fetales o maternos adversos graves podrían exigir un parto inmediato43_.

A fin de evitar la terapia tocolítica innecesa-ria, se han propuesto ciertos criterios para diagnosticar el trabajo de parto pretérmino. Éstos incluyen valoración de la edad gesta-cional, contracciones uterinas, estado de las

Ausencia de cambios cervicales

Trabajo de parto avanzado o sufrimiento fetal Edad gestacional >34s o contraindicación para la tocolisis Edad gestacional entre las 20 y 34s e indicación de tocolisis Pruebas diagnósticas para establecer la causa Amenaza de parto pretérmino Administrar tocoliticos y corticosteroides Permitir el parto Cambios cervicales (≥ 2 cm de dilatación o ≥ 80% de borramiento) (antes del próximo embarazo) Parto Observación

• Edad gestacional de 20 a 37 semanas. • Contracciones uterinas regulares de 30

segundos de duración y distanciadas por 5 a 8 minutos.

• Membranas amnióticas rotas. De ha-llarse intactas, se precisa además como mínimo uno de los siguientes criterios: – Cambios cervicales (un único

obser-vador).

– Borramiento cervical >75%. – Dilatación cervical >2 cm.

Tabla 3. Criterios para diagnosticar el trabajo de parto

pre-término

Figura 2. Algoritmo clínico para el tratamiento de la amenaza

de trabajo de parto pretérmino (McNamara y Vintziteos, 1997) membranas y valoración del cuello del útero.

En algunos casos cuando la edad gestacio-nal se desconoce es importante establecer si el feto pequeño obedece al pretérmino o al retardo del crecimiento. La medición del diámetro transcerebelar fetal mediante ul-trasonido puede ayudar a diferenciar estas condiciones44_{. Respecto a las contracciones}

uterinas, se halló que la presencia de como mínimo 5 por hora después de la semana 30 de gestación es un firme indicador del trabajo de parto pretérmino45_{. Sin embargo, no debe}

confiarse exclusivamente en las contraccio-nes uterinas pues la experiencia demuestra que mediante esta técnica la tasa de error al diagnosticar el trabajo de parto pretérmino es mayor de 50%46_{. Para diagnosticar el trabajo de}

parto pretérmino cuando las membranas están intactas se precisa una dilatación cervical de 2 cm como mínimo o un borramiento de 80% con contracciones uterinas regulares. Los métodos bioquímicos como la prueba de fibronectina fe-tal también son prometedores para detectar y diagnosticar más tempranamente el trabajo de parto pretérmino (Tabla 3).

2.2. Objetivos

Los objetivos del manejo del trabajo de parto pretérmino son minimizar la morbilidad y mortalidad perinatales mientras se preserva la salud materna47_{. Las opciones iniciales de}

manejo incluyen: (1) nacimiento inmediato, por ejemplo, en caso de muerte fetal o riesgo de complicaciones maternas; (2) permitir que el parto proceda naturalmente, por ejemplo, cuando el trabajo de parto se encuentra

de-masiado avanzado para inhibirlo; (3) retardar el nacimiento; (4) observar sin efectuar accio-nes específicas, y (5) trasladar a la materna a un centro especializado de atención terciaria (Figura 2)48_{. El manejo pasivo del trabajo de}

parto pretérmino que incluye reposo en cama y sedación no ha demostrado beneficios sig-nificativos; no obstante, la hidratación intra-venosa (IV) podría ser eficaz a corto plazo al mejorar el flujo sanguíneo uterino y reducir la actividad del miometrio.

2.2. a. Pautas para el manejo del

trabajo de parto pretérmino

El gobierno australiano ha emitido la pri-mera serie de recomendaciones respecto al manejo del nacimiento pretérmino (“Pro-tocolos de práctica clínica para la atención en torno al nacimiento pretérmino”)49_{. Los}

principales puntos de tales pautas son los siguientes:

• Audiencia objetivo: profesionales de la sa-lud, establecimientos educativos y usuarios. • Los protocolos se basaron en un sistema

de calificación de la evidencia de modo que pudieran tomarse decisiones infor-madas con base en la medicina basada en la evidencia disponible teniendo como estándar de oro las pruebas controladas

nivel I (evidencia obtenida de una revisión sistemática de todas las pruebas controla-das y aleatorias relevantes [base de datos de Cochrane]).

• Los factores clave destacados por estas pautas incluyeron:

- Comunicación.

- Indicadores médicos de riesgo. - Factores sociales y estilo de vida. - Valoración del riesgo.

- Diagnóstico. - Prevención clínica. - Tocolisis.

- Tratamientos farmacológicos tras la RPM.

- Tratamientos farmacológicos para me-jorar el desenlace neonatal.

- Sitio de nacimiento y nivel de atención. - Cuidado del recién nacido pretérmino. - Apoyo para las familias.

- Atención y seguimiento luego del egre-so del hospital.

- Prevención y tratamiento de condicio-nes específicas.

2.3. Tratamiento

Una vez tomada la decisión de retrasar el nacimiento y en ausencia de contraindica-ciones, la mujer debe recibir manejo activo incluyendo terapia tocolítica. Los episodios agudos de trabajo de parto pretérmino pue-den manejarse activamente, por ejemplo, con tocolisis aunque podría precisarse supervi-sión a largo plazo y terapia tocolítica de man-tenimiento para evitar la recurrencia durante lo que resta del embarazo. Sin embargo, no se dispone de evidencia que sugiera que la terapia de mantenimiento es clínicamente eficaz para evitar tal recurrencia.

El tratamiento del trabajo de parto pretér-mino abarca diversos enfoques terapéuticos. La tocolisis se considera el tratamiento de primera línea conjuntamente con los corticos-teroides (utilizados para favorecer la madura-ción pulmonar fetal) y los antibióticos (usados profilácticamente). Una vez inhibida la activi-dad uterina o al registrar pocas contracciones (≤4 por hora) tras la tocolisis intravenosa, puede iniciarse la tocolisis de mantenimiento por vía oral o I.V. teniendo en cuenta que la supervisión materna y fetal deben continuar.

En caso de efectos colaterales excesivos, la velocidad de infusión puede modificarse. Generalmente el primer día posterior al trata-miento tocolítico exitoso, se aconseja reposo estricto en cama considerándose que la con-dición de la mujer es estable si al cabo de dos días las contracciones son infrecuentes o es-tán ausentes. Las mujeres con cambios cervi-cales anormales usualmente son sometidas a observación durante periodos más extensos. Otros factores que conducen a una hospitali-zación más prolongada incluyen la presencia de un diagnóstico que complica la condición (por ejemplo, infección del tracto urinario) y la baja edad gestacional. En la mayoría de los casos no complicados la hospitalización no excede de 3 a 4 días.

2.4. Efi cacia

La evaluación de la eficacia de las interven-ciones terapéuticas se ha complicado por las variables de desenlace empleadas para definir si el tratamiento es exitoso. El verdadero im-pacto de las intervenciones terapéuticas está en mejorar los desenlaces perinatales. En el pasado, los médicos utilizaban como indica-dores de éxito desenlaces como el aumento del peso al nacer y la extensión de la edad gestacional. No obstante, el amplio uso de agentes farmacológicos no ha reducido sig-nificativamente la tasa de neonatos con bajo peso al nacer. Esto puede explicarse por el hecho de que únicamente 10% a 20% de las mujeres en riesgo de experimentar un parto pretérmino son candidatas adecuadas para el uso de agentes tocolíticos9_.

2.5. Terapia tocolítica

El tratamiento del trabajo de parto pretér-mino que reduce o suprime las contracciones uterinas ha sido un enfoque terapéutico duran-te más de 40 años. La induran-tervención con agenduran-tes farmacológicos es el tratamiento de primera línea preferido en estos casos. Durante los úl-timos 40 años se han utilizado varios agentes tocolíticos con diversos grados de éxito.

2.5. a. Betaagonistas

Los agonistas betaadrenérgicos, cono-cidos también como betaagonistas, son los agentes tocolíticos más ampliamente

utiliza-Fármaco del estudio Fármaco de control Número total de mujeres Parámetro de desenlace Tasa de éxito Referencia

Ritodrina Placebo 30 Nacimiento

pospuesto >48horas 5% vs. 55% 84 76 Nacimiento pospuesto >48horas 73% vs. 69% 85 708 Nacimiento pospuesto >48horas 79% vs. 65% Continúa dos aunque su uso se asocia

principalmen-te con el tratamiento del asma. En 1961, el betaagonista no selectivo isoxuprina fue el primer agente propuesto para el tratamien-to de las contracciones pretérmino. Sin em-bargo, su uso clínico se vio limitado por sus significativos efectos colaterales que incluían hipotensión materna y bradicardia fetal. La ritodrina, en uso clínico desde hace más de 20 años, fue el primero de los betaagonistas selectivos que también incluyen salbutamol, terbutalina y fenoterol.

Mecanismo de acción

Los receptores beta₁ y beta₂ están ubica-dos en la mayoría de los sistemas orgánicos corporales. Los receptores beta₁ intervienen en los efectos estimulantes y predominan en el corazón, el intestino delgado y el teji-do adiposo. Los receptores beta₂ intervienen en los efectos relajantes / inhibidores y están ubicados en el útero, los vasos sanguíneos, los bronquiolos y el hígado.

En el útero, los betaagonistas ejercen su efecto tocolítico actuando sobre los recep-tores beta₂ en el interior de la membrana re-lajando así el miometrio. La estimulación de estos receptores activa la enzima adenilato ciclasa, conduciendo al incremento del AMPc intracelular. Este último actúa como un men-sajero secundario e inicia una serie de reac-ciones celulares que finalmente reducen los niveles intracelulares de calcio, lo que a su vez disminuye en la pared uterina la sensibi-lidad de la unidad contráctil a los efectos del calcio y las prostaglandinas.

Algunos betaagonistas exhiben mayor se-lectividad para la inhibición de la contracti-lidad uterina que otros, aunque ninguno de los desarrollados hasta la fecha es comple-tamente específico para los receptores beta₂ en el útero. La falta de selectividad de los be-taagonistas explica su desfavorable perfil de seguridad. El potencial para estimular otros sistemas orgánicos origina graves efectos co-laterales sistémicos tanto en la madre como en el feto.

Eficacia clínica

Todas las pruebas aleatorias y controla-das llevacontrola-das a cabo con betaagonistas están resumidas en la Tabla 4. Un metaanálisis de 16 pruebas metodológicamente aceptables con una base de datos de 890 mujeres indicó que aunque los betaagonistas retardaron el nacimiento hasta por 48 horas y disminuye-ron la frecuencia de nacimientos pretérmino y de peso bajo al nacer, no lograron reducir la mortalidad perinatal ni la incidencia de pro-blemas respiratorios neonatales graves50_{. En}

Canadá, el grupo de investigadores del traba-jo de parto pretérmino informó hallazgos si-milares en mujeres tratadas con ritodrina oral e I.V. en un estudio controlado con placebo51_.

Otras pruebas más recientes y grandes con-troladas con placebo han suscitado también inquietudes respecto al uso de la terapia de mantenimiento con betaagonistas52,53_.

La terbutalina es otro agonista selectivo beta₂ sobre el cual los estudios han arrojado resultados conflictivos respecto a la prolon-gación del embarazo. Las pruebas

compara-Fármaco del estudio Fármaco de control Número total de mujeres Parámetro de desenlace Tasa de éxito Referencia Días promedio ganados 28 vs. 25 días 49 63 Nacimiento pospuesto >7 días 80% vs. 48% 86 29 Nacimiento pospuesto >7 días 29% vs. 27% 87 129 Nacimiento pospuesto >14 días 57% vs. 67% 88 99 Días promedio ganados 34 vs. 25 días 89 100 Días promedio ganados 20 vs. 15 días 90

Terbutalina Placebo 38 Nacimiento

pospuesto >48 horas 54% vs. 38% 91 30 Nacimiento pospuesto >7 días 87% vs. 27% 92 37 Días promedio ganados 31 vs. 39 días 93 Ritodrina 58 Nacimiento pospuesto >48 horas 73% vs. 77% 94 85 Nacimiento pospuesto >48 horas 45% vs. 69% 53 99 Nacimiento pospuesto >72 horas 80% vs. 67% 95

Salbutamol Placebo 144 Nacimiento

pospuesto < 37 semanas 50% vs. 61% 96 Nicardipina 90 Nacimiento pospuesto < 37 semanas 28% vs. 9% 97 Continúa Viene

Fármaco del estudio Fármaco de control Número total de mujeres Parámetro de desenlace Tasa de éxito Referencia

Indometacina Placebo 30 Nacimiento

pospuesto >24 horas 93% vs. 60% 71 36 Nacimiento pospuesto >24 horas 94% vs. 22% 91 Ritodrina 100 Nacimiento pospuesto >48 horas 94% vs. 83% 68 40 Días promedio ganados 26 vs. 28 días 99

Terbutalina 71 Días promedio

ganados 43 vs. 41 días 100 Sulfato de Magnesio (MgSO₄) Placebo 35 Nacimiento pospuesto >48 horas 38% vs. 37% 91 Ritodrina 120 Nacimiento pospuesto >48 horas 96% vs. 92% 101 Terbutalina 86 Nacimiento pospuesto >48 horas 70% vs. 45% 53 Indometacina 80 Nacimiento pospuesto >48 horas 93% vs. 92% 102

Nifedipina Placebo 40 Nacimiento

pospuesto >48 horas 63% vs. 23% 77 Ritodrina 40 Nacimiento pospuesto >48 horas 63% vs. 54% 77 71 Nacimiento pospuesto >7 días 67% vs. 63% 78 185 Nacimiento pospuesto >7 días 62% vs. 50% 79 Terbutalina 53 Nacimiento pospuesto >48 horas 68% vs. 67% 80 *Estadísticamente significativo (p<0.05).

Tabla 4. Pruebas clínicas clave aleatorias y controladas utilizando los agentes tocolíticos actuales

tivas utilizando etanol54_{, ritodrina y sulfato de}

magnesio demostraron una eficacia similar a corto plazo en el tratamiento del trabajo de parto pretérmino55_{. Otro betaagonista de uso}

común es el salbutamol pese a que no ofre-ce ventajas aparentes sobre los otros beta-agonistas en términos de eficacia y efectos colaterales.

Seguridad clínica

Dado que los receptores beta se encuen-tran distribuidos en los sistemas corporales, se espera que cualquier intervención far-macológica induzca una amplia variedad de efectos colaterales. Aunque el fundamento para la administración de los betaagonistas se basa en su actividad sobre los receptores miometriales, estos agentes desencadenan varios efectos colaterales sistémicos no rela-cionados con su acción en el útero. En con-secuencia, ocurren en la madre y en el feto diversas complicaciones graves derivadas de su uso.

Efectos adversos maternos

Los efectos colaterales más significativos ocasionados por los betaagonistas atañen al sistema cardiovascular. Estos agentes pro-ducen una vasodilatación general que origi-na hipotensión sistólica, la cual induce un aumento compensatorio del gasto cardiaco materno que llega a alcanzar de 40% a 60%56_.

Si bien ocurre una disminución de la resisten-cia vascular periférica, ésta es compensada por el gran aumento del gasto cardiaco que se exacerba adicionalmente con el tratamien-to a largo plazo por el efectratamien-to antidiurético de los betaagonistas. La hipertensión resultante puede sumarse a la enfermedad cardiaca o arritmias subyacentes. Además, el incremen-to de la demanda de oxígeno y la disminución de la perfusión coronaria pueden contribuir a la isquemia miocárdica57_{. Varios informes de}

dolor torácico asociado con la administración de betaagonistas parecen respaldar este ha-llazgo. La más grave complicación cardiovas-cular materna asociada con los betaagonistas es el edema pulmonar, que se considera rela-cionado con el efecto antidiurético de estos fármacos. La incidencia de edema pulmonar no está clara, estimándose que oscila entre

0,01% y 9,0%58,59_{. Es posible efectuar una}

es-timación más realista de una por cada 350 a 400 mujeres tratadas según la literatura dis-ponible, que informa únicamente 130 casos documentados de edema pulmonar inducido por tocolíticos60_{. De hecho, un reciente}

es-tudio de un caso respalda esta observación notificando el desarrollo de edema pulmonar en una mujer sometida a terapia con ritodrina el día anterior al trabajo de parto pretérmi-no61_{. Se cree que esta condición se instaura}

por una combinación de factores como so-brecarga de líquidos y enfermedad renal o cardiopulmonar, la cual puede exacerbarse por el uso concomitante de corticosteroides y betaagonistas62_.

Se han informado igualmente casos de mortalidad materna con el uso de betaago-nistas, principalmente a raíz del edema pul-monar. La Administración de Fármacos y Ali-mentos de Estados Unidos (FDA, por sus ini-ciales en inglés) documenta formalmente que hasta 1992 habían ocurrido en el mundo por lo menos 25 casos63_{. Los eventos adversos}

maternos se resumen en la Tabla 5 e inclu-yen alteraciones metabólicas que conducen a complicaciones como hiperglicemia, into-lerancia a la glucosa e hipocalcemia. Si bien aún no se ha demostrado que sean clínica-mente significativas en mujeres sanas, estas complicaciones se convierten en un riesgo adicional en las madres diabéticas. La esti-mulación nerviosa central causante de tem-blor es también un frecuente efecto colateral de los betaagonistas. A menos que la mujer padezca de una enfermedad neurológica de base, no se considera que los estos agentes representen un problema significativo para el sistema nervioso.

Efectos adversos fetales / neonatales

Los betaagonistas atraviesan prontamen-te la barrera de la placenta y se acumulan en la circulación fetal aumentando el flujo san-guíneo útero-placentario. Esto es respaldado por el hecho de que tras la administración de la terapia betaagonista se advierte taquicardia fetal. Pese a los diversos informes sobre los cambios cardiovasculares fetales, ninguno de ellos se considera potencialmente fatal. Los efectos sobre los sistemas metabólicos del

Cardiacas Metabólicas Otras • Alteración del flujo sanguíneo

útero-placentario • Bradicardia • Arritmia cardiaca • Estimulación cardiaca

• Descompensación cardiovascular • Exacerbación de la hipoxia fetal • Isquemia miocárdica • Necrosis miocárdica • Vasodilatación periférica • Hipertrofia fetal • Taquicardia • Hiperbilirrubinemia • Hipercolesterolemia • Hiperglicemia • Hiperinsulinemia • Hipocalcemia • Hipoglicemia • Hemorragia intra-ventricular • Reacción leucemoide • Insuficiencia renal • Retinopatía

Tabla 6. Potenciales complicaciones fetales / neonatales asociadas con la administración de betaagonistas (Besinger & Iannucci,

1997) Cardiovascu-lares Metabólicas Neuromuscu-lares Otras Muerte materna multifactorial Arritmia cardiaca Estimulación cardiaca Hipotensión Infarto de miocardio Isquemia miocárdica Miocardiopatía periparto Vasodilatación periférica Edema pulmonar Retención de Sodio y agua Taquicardia Cetoacidosis diabética Acidosis euglicémica Intolerancia a la glucosa Hiperglicemia Hiperinsulinemia Hiperlactacidemia Hipocalcemia Hipoglicemia Hipocalemia Hipomagnesemia Estimulación del SNC Vasoespasmo/ Isquemia cerebral Alteraciones neuromusculares Temblor Agranulocitosis Alteración de la función tiroidea Supresión de la medula ósea Vasculitis cutánea Elevación de los niveles de transaminasas Eritema multiforme Anemia hemolítica Crisis hipertiroidea Edema pulmonar Arritmia cardiaca subyacentes Enfermedad cardiaca no reconocida

Tabla 5. Complicaciones maternas potenciales asociadas con la administración de betaagonistas (Besinger & Iannucci, 1997)

feto incluyen hipoglicemia (relacionada con hiperinsulinemia) y elevación de los niveles de hormona de crecimiento (inducida por la estimulación betaagonista del páncreas fe-tal). La terapia continua con betaagonistas durante más de 6 semanas se asocia con ma-yor riesgo de hipoglicemia reactiva después del nacimiento64_.

Respecto al neonato, no se conocen in-formes de efectos adversos inmediatamente después del nacimiento, aunque se han noti-ficado casos aislados de taquicardia y taquia-rritmia transitoria en los neonatos pretérmi-no expuestos a la terapia betaagonista65_{. Los}

efectos adversos fetales y neonatales están resumidos en la Tabla 6.

Los estudios de seguimiento de niños has-ta los 9 años de edad no han indicado dife-rencias significativas en términos de desenla-ce entre aquellos tratados con betaagonistas y los controles pretérmino sin tratamiento. Beneficio terapéutico potencial

El uso de la ritodrina fue autorizado en Estados Unidos hace aproximadamente 20 años. Sin embargo, su aprobación para el tra-bajo de parto pretérmino ha sido anulada por la FDA. Una revisión de la información dispo-nible sugiere que la mejoría perinatal utilizan-do ritodrina por vía I.V. se ha utilizan-documentautilizan-do únicamente antes de las 33 semanas de edad gestacional mientras que la eficacia de la ac-tual dosificación oral sigue cuestionándose, y surgen dudas respecto a si la ritodrina pue-de alcanzar niveles séricos apue-decuados para lograr la tocolisis66_{. Uno de los problemas}

asociados con las pruebas clínicas realiza-das hasta la fecha han sido los deficientes criterios de selección. Se ha propuesto que los efectos adversos maternos y neonatales podrían minimizarse incluyendo en los es-tudios a mujeres con mayor probabilidad de responder al tratamiento con una adherencia más estricta a los protocolos pertinentes. Es-tas recomendaciones son igualmente válidas para terbutalina y salbutamol. Los más nove-dosos y selectivos agonistas beta₂ que inclu-yen fenoterol y hexoprenalina exhiben efec-tos tocolíticos y adversos similares aunque aún no han sido adecuadamente evaluados en situaciones clínicas controladas.

2.5. b. Inhibidores de la

síntesis de prostaglandinas

Los inhibidores de la síntesis de prosta-glandinas son fármacos eficaces para inhibir el trabajo de parto pretérmino. El más fre-cuentemente utilizado es la indometacina, la cual exhibe una eficacia cuando menos equivalente a la de los betaagonistas y gene-ralmente origina menos efectos colaterales maternos. No obstante, la indometacina es menos adecuadamente tolerada por el feto por lo que su uso debe restringirse a antes de las 30 a 32 semanas de gestación. Aun-que se utiliza en Europa, existen inquietudes

respecto a su perfil de seguridad en el feto y el neonato debido a la incidencia de efectos colaterales cardiovasculares significativos. Mecanismo de acción

Las prostaglandinas desempeñan un papel integral en la modulación de la contractilidad uterina durante el trabajo de parto pretér-mino. Las prostaglandinas activan los cana-les del calcio dentro del miometrio y actúan como un segundo mensajero, elevando los ni-veles intracelulares de calcio a través del retí-culo sarcoplásmico. Los actuales inhibidores de la prostaglandina sintetasa tienen como objetivo la enzima ciclooxigenasa (COX), que impide la síntesis de las prostaglandinas a partir de su precursor, el ácido araquidónico. La COX tiene dos formas, una inducible (COX-2) y una constitutiva (COX-1). La producción de COX-1 es relativamente constante a lo lar-go del embarazo mientras que la COX-2 au-menta considerablemente durante el trabajo de parto. La primera predomina en el tejido cardiovascular fetal y la segunda se encuen-tra en las membranas fetales y el miometrio. La indometacina afecta ambas formas de la enzima, lo que explica el potencial de efectos colaterales fetales.

Eficacia clínica

Las observaciones iniciales en mujeres que ingerían salicilatos en dosis elevadas de-mostraron mayor frecuencia de nacimientos posteriores al término con mayores edades gestacionales. Los estudios iniciales con inhi-bidores de la prostaglandina sintetasa en mu-jeres que precisaban tratamiento tocolítico después del fracaso de los agentes iniciales mostraron resultados alentadores67_{. La}

indo-metacina fue el primer inhibidor de la pros-taglandina sintetasa utilizado como agente tocolítico. Los estudios comparativos y con-trolados con placebo utilizando indometaci-na demostraron que ésta era más eficaz que el placebo para retardar el nacimiento pretér-mino durante 24 horas de tratamiento. Res-pecto a los estudios comparativos, la indo-metacina fue cuando menos tan eficaz como los betaagonistas y el sulfato de magnesio en términos de retardo del nacimiento (Tabla 4).

Complicaciones maternas Complicaciones fetales/neonatales • Tiempos de sangría

altera-dos • Alteración de la respuesta inmune • Antipiresis • Irritación gastrointestinal • Disfunción plaquetaria • Disfunción renal

• Alteración del flujo san-guíneo cerebral

• Alteración de la res-puesta inmune

• Constricción del ducto arterioso

• Lesiones quísticas cere-brales

• Exacerbación de la en-fermedad cardiaca con-génita

• Hidropesía fetal • Hiperbilirruminemia • Hemorragia intraventricular • Perforación ileal aislada • Enterocolitis necrotizante • Oligohidramnios

• Oliguria

• Ducto arterioso patente • Hipertensión pulmonar

persistente • Disfunción renal

Tabla 7. Potenciales complicaciones maternas y fetales / neonatales asociadas con la administración de inhibidores de la

pros-taglandina sintetasa (Besinger & Iannucci, 1997) Seguridad clínica

Efectos adversos maternos

Los efectos colaterales maternos asociados con los inhibidores de la prostaglandina sinte-tasa son mínimos; los más comunes incluyen irritación gastrointestinal y proctitis, aunque ge-neralmente son tolerados por las mujeres. Los efectos sobre la función plaquetaria son teóri-camente reversibles; no obstante, se conocen informes conflictivos sobre la alteración del tiempo de sangría en la madre8_{. La terapia}

pro-longada se ha asociado en la madre con altera-ción de la actividad de las células T supresoras, aunque aún debe establecerse el significado clínico de este hallazgo69_.

Efectos fetales / neonatales

Una de las complicaciones iniciales de la terapia con indometacina se relaciona con el sistema renal y redunda en la disminución del líquido amniótico (oligohidramnios). Se con-sidera que esto ocurre hasta en 10% a 30% de los fetos expuestos70,71_{. Se ha demostrado}

que la exposición a corto y largo plazo reduce significativamente la producción urinaria fe-tal. Se halló que este efecto depende de la dosis72_{, no se relaciona con la duración de}

la terapia71 _{y revierte al discontinuar el}

trata-miento. Los niveles elevados en el neonato se asocian también con un mayor riesgo de enterocolitis necrotizante, causa de sangrado gastrointestinal73_.

Ocurren también efectos significativos en el sistema cardiovascular; 20% a 50% de los fetos expuestos exhiben constricción del

ducto arterioso. Esto puede persistir hasta dos horas después de cada dosis y se resuel-ve completamente al cabo de 24 horas74_.

Ade-más, el efecto se relaciona con la edad gesta-cional, observándose la máxima constricción después de las 32 semanas75_{. Se piensa que}

esto ocurre con la exposición a corto y largo plazo. Aún debe establecerse el mecanismo por el cual esta constricción puede conducir a insuficiencia cardiaca intrauterina; no obs-tante, la constricción crónica puede originar hipertrofia de la vasculatura pulmonar fetal y dar lugar a hipertensión. Otros riesgos po-tenciales asociados con los inhibidores de la prostaglandina sintetasa están contenidos en la Tabla 7.

Beneficio terapéutico potencial

Pese a que los inhibidores de la prosta-glandina sintetasa se consideran uno de los agentes tocolíticos más eficaces, su uso clíni-co debe limitarse a la administración a clíni-corto plazo exclusivamente debido a sus significati-vos y graves efectos colaterales fetales y neo-natales. Las alternativas para la indometaci-na incluyen sulindac, que tiene el beneficio de no atravesar la placenta. Sin embargo, se trata de un inhibidor de ambas formas de la enzima COX por lo que puede causar efectos colaterales en la madre.

Se dispone también de inhibidores espe-cíficos dirigidos únicamente a la forma indu-cible de la COX-2. Tales fármacos se encuen-tran aún en la fase inicial de desarrollo aun-que se anticipa un mejorado perfil de seguri-dad fetal. No obstante, un informe reciente

Complicaciones maternas Complicaciones fetales / neonatales • Alteración de la con-ducción cardiaca • Paro cardiaco • Opresión torácica • Disfagia/aspiración • Debilidad muscular generalizada • Hipocalcemia • Hipotermia • Hipercalemia • Bloqueo neuromuscular • Alteraciones oftalmoló-gicas • Diuresis osmótica • Edema pulmonar • Paro respiratorio • Depresión respiratoria • Isquemia subendocardica • Retención hídrica

• Alteración de las actividades biofísicas • Variabilidad de la frecuencia cardiaca • Acumulación amniótica • Hipermagnesemia • Hipotonía • Íleo meconial • Raquitismo neonatal • Depresión respiratoria

Tabla 8. Potenciales complicaciones maternas y fetales / neonatales asociadas con la administración de sulfato de magnesio

(Besinger & Iannucci, 1997)

sobre el uso de nimesulida (un inhibidor de la COX-2) arroja dudas sobre la seguridad de estos agentes. El reciente estudio de un caso informó falla renal en etapa final irreversible en un neonato tras 6 semanas de administra-ción de nimesulida como tocolítico76_.

2.5. c. Sulfato de magnesio

En Estados Unidos, la familiaridad con la administración del sulfato de magnesio para el manejo de la preeclampsia y la aparente ausencia de efectos colaterales condujo a su uso como agente tocolítico.

Mecanismo de acción

Durante mucho tiempo se ha conocido que el sulfato de magnesio reduce la contrac-tilidad uterina. Aunque la base de su acción tocolítica aún se desconoce, se presume que implica la competencia con el calcio por in-gresar a las células musculares a través de los canales de el calcio con voltaje. Otra teoría es que el magnesio se une competitivamente a los sitios de almacenamiento del calcio en el retículo endoplásmico del miometrio. Ambos mecanismos de acción inhiben la entrada a la célula del calcio necesario para la contrac-ción del músculo liso.

Seguridad clínica

Un gran estudio comparativo notificó la discontinuación del tratamiento debido a los efectos adversos del fármaco en 38% de las pacientes tratadas con betaagonistas

y únicamente 2% de las tratadas con sulfa-to de magnesio55_{. Sin embargo, el magnesio}

es un agente inespecífico y compite con el calcio en el cuerpo. En consecuencia, existe la posibilidad de diversos efectos colaterales sistémicos. La disponibilidad del sulfato de magnesio y su uso en la práctica clínica han originado un mayor número de informes de efectos colaterales que arrojan dudas sobre su uso continuo. La Tabla 8 resume los efec-tos maternos y fetales / neonatales.

Efectos adversos maternos

La frecuencia y el tipo de los efectos co-laterales maternos notificados varían consi-derablemente. Mientras los informes iniciales parecían tranquilizadores, actualmente se considera la reevaluación de su uso como to-colítico en la práctica clínica.

Recientemente se ha cuestionado la segu-ridad cardiovascular del sulfato de magnesio. Han ocurrido varios casos de edema pulmo-nar e isquemia de miocardio, lo que sugiere complicaciones miocárdicas potencialmente no reconocidas. Las prolongaciones signifi-cativas de los intervalos QT podrían indicar arritmias potencialmente fatales.

Efectos fetales / neonatales

La acumulación significativa de sulfato de magnesio en la circulación fetal puede contri-buir a la supresión de la respiración y el mo-vimiento fetales y a la depresión respiratoria neonatal. Otro estudio reciente sugiere el

Complicaciones maternas Complicaciones fetales/neonatales • Alteración de la conducción car-diaca • Vasodilatación cutánea • Hepatitis induci-da por fármacos • Retención hídrica • Hipocalcemia • Hipoglicemia • Hipotensión • Taquicardia

• Alteración de flujo sanguíneo útero-pla-centario

• Taquicardia

Tabla 9. Potenciales complicaciones maternas y fetales / neonatales asociadas con la administración de bloqueadores de los

canales del calcio (Besinger & Iannucci, 1997)

incremento de la mortalidad pediátrica total debido a la exposición al sulfato de magne-sio77_{. Un metaanálisis sugirió que este agente}

podría explicar el 40% de la mortalidad pediá-trica total, que se traduce en un aumento de aproximadamente 4.800 muertes de lactan-tes cada año en Estados Unidos78_.

Beneficio terapéutico potencial

La evidencia recopilada hasta la fecha so-bre el sulfato de magnesio es generalmente poco coherente y poco fiable. En dosis bajas, los efectos colaterales son mínimos aunque su eficacia no supera a la de los betaagonistas. En dosis más elevadas puede retardar el naci-miento durante más tiempo aunque aumenta la gravedad de los efectos colaterales. El rol más probable propuesto para la terapia con sulfato de magnesio es el control de la actividad uteri-na a corto plazo, situación en la cual exhibe un adecuado margen de seguridad.

2.5. d. Bloqueadores

de los canales del calcio

Los calcioantagonistas son tan eficaces como los betaagonistas y el sulfato de magne-sio para retardar el trabajo de parto pretérmi-no79,80_{. Sin embargo, su seguridad aún se}

en-cuentra en investigación. Dado que se trata de tratamientos establecidos en varias enfermeda-des cardiovasculares como la hipertensión y la angina, es probable que los calcioantagonistas ocasionen efectos colaterales cardiovasculares. Los utilizados como tocolíticos incluyen la nife-dipina y la nicarnife-dipina.

Mecanismo de acción

Estos agentes producen un potente efec-to relajante uterino, el cual es mediado por

la inhibición del ingreso celular de calcio al bloquear los canales de voltaje miometriales. En modelos animales y humanos in vitro se ha demostrado la supresión de las contracciones uterinas inducidas por la prostaglandina y la oxitocina. Los calcioantagonistas aún no han sido aprobados como agentes tocolíticos. Eficacia clínica

Los estudios iniciales con nifedipina fueron alentadores y las pruebas comparativas y con-troladas con placebo revelaron una eficacia si-milar a la de los betaagonistas a corto y largo plazo81,82_{. En la Tabla 9 se resumen los efectos}

colaterales maternos y fetales / neonatales. Hasta realizar pruebas clínicas mayores estos hallazgos preliminares continúan sin soporte. Seguridad clínica

Efectos adversos maternos

Debido a su indicación clínica, los efectos colaterales cardiovasculares de los calcioan-tagonistas son bien conocidos. En mujeres embarazadas se utilizan para controlar la pre-eclampsia, aunque no se recomiendan como terapia de primera línea para la hipertensión inducida por el embarazo. Son frecuentes los informes de taquicardia refleja y disminución de la conducción aurículo-ventricular como consecuencia de la hipotensión. Pese a estas inquietudes, su efecto sobre el sistema car-diovascular parece ser menos grave que el de los betaagonistas. Teóricamente los calcioan-tagonistas pueden predisponer al edema pul-monar aunque la experiencia clínica general con nifedipina en mujeres embarazadas su-giere un número mínimo de efectos colatera-les cardiovasculares y metabólicos.