Phase I clinical trial of an intranodally
administered
mRNA-based
therapeutic
vaccine against HIV-1 infection
Lorna Leal, Alberto C. Guardo, Sara Moron-López, Maria Salgado, Beatriz Mothe, Carlo Heirman, Pieter
Pannus, Guido Vanham, Henk Jan van den Ham, Rob Gruters, Arno Andeweg, Sonja Van Meirvenne, Judit
Pich, Joan Albert Arnaiz, Josep M. Gatell, Christian Brander, Kris Thielemans, Javier Martínez-Picado,
Montserrat Plana, Felipe García, on behalf of the iHIVARNA consortium
INTRODUCCIÓN
A pesar de los múltiples beneficios del TARV una de sus limitaciones es que es incapaz de curar o erradicar la
infección por VIH. Encontrar una cura que sea bien tolerada, costeable y escalable es una prioridad.
VACUNAS TERAPÉÚTICAS
G O R R Y , R E T R O V I R O L O G Y 2 0 0 7 ; L E A L , A I D S 2 0 1 8 ; V A N D E R J E U G H T , O N C O T A R G E T 2 0 2 0 1 4 ; M O T H E , J T R A N S L M E D 2 0 1 1 A N D 2 0 1 5 ; G U A R D O , A I D S 2 0 1 7
Hemos llevado a cabo el primer ensayo
clínico fase 1 dosis-escalada con mRNA
desnudo conteniendo un activador de
células
dendríticas
(TriMix)
y
codificando
una
novel
secuencia
inmunogénica para redirigir la respuesta
de las células T a los target virales más
vulnerables (HTI) en individuos con una
infección crónica por VIH
Endpoints primarios: Seguridad
Feasibility
Endpoints secundarios exploratorios Inmunogenicidad
Cambios en el reservorio Transcriptómica
ASSIGNATION
OF COHORTS
METHODS
All patients within a group were observed for 2 weeks after 3rd vaccine before starting with next dose group
06/2015-10/2016 Barcelona - Unicéntrico
21 individuos
Infección por VIH crónica
En TARV estable
CV<50 copias/ml – CD4 > 450 células/mm
3Each patient observed for 1 week before next patient was treated
If 2 or more develop a DLT, consultation to DSMB
Group 4 & 5: If 2 or more develop a DLT, reduce dose as previous group
n=21 Group 1 (n=3) Group 2 (n=3) Group 3 (n=3) Group 4 (n=6) Group 5 (n=6) Median age (IQR) 48 (48-51) 51 (48-51) 45 (37-46) 55 (53-57) 47 (43-55)
Male 2 2 2 4 6
MSM 2 2 2 4 6
Heterosexual 1 1 1 0 0
Intravenous drug user 0 0 0 2¥ 0
HCV infection 0 0 0 2* 0 Baseline median CD4 (IQR) 762 (686-770) 726 (716-824) 821 (741-957) 829 (680-1124) 904 (868-1071) Week 6 median CD4 (IQR) 672 (663-683) 938 (784-993) 643 (589-1040) 819 (640-928) 956 (805-1053)
Variable
Value
Val
I
II
III
IV
V
All
Severity
Grade 1
N
3
4
1
9
2 19
%
75 57 20 82
40 59
Grade 2
N
1
3
3
2
3 12
%
25 43 60 18
60 38
Grade 3
N
0
0
1
0
0
1
%
0
0
20
0
0
3
All
N
4
7
5 11
5 32
Casual relationship
Definite relationship N
2
0
0
0
0
2
%
50
0
0
0
0
6
Probable relationship N
0
0
0
0
0
0
%
0
0
0
0
0
0
Possible relationship N
1
4
3
6
0 14
%
75 57 60 55
0 44
No related
N
1
3
2
5
5 16
%
75 43 40 45 100 50
Unknown
N
0
0
0
0
0
0
%
0
0
0
0
0
0
All
N
4
7
5 11
5 32
CLINICAL CHARACTERISTICS OF PARTICIPANTS
Total adverse events according severity and relationship
RESULTS - SAFETY
RESULTS - IMMUNOGENICITY
RESULTS – RESERVOIR + USVL
Semana 8: los pacientes que han
recibido la dosis más alta de
iHIVARNA mostraron un moderado incremento en las respuestas T que abarcaban la secuencia de HTI (IN), mientras no hubo respuestas contra el resto del proteome (OUT)
La carga viral ultrasensible aumentó significativamente en las semanas 6 y 8 en los grupos 4 y 5 y regresó al basal al final del estudio.
Aumento transitorio entre w4 y w6 en la expresión de RNA asociado a células en los grupos que recibieron las dosis más altas de iHIVARNA y que subsecuentemente se normalizó a las w8 y w24
CONCLUSIONS
In conclusion, this phase I exploratory dose-escalating trial showed that
iHIVARNA vaccination was
feasible, harmless and well tolerated
,
was
able to induce moderate HIV-specific immune responses
and
transiently increased caHIV-RNA expression and ultrasensitive
plasma viremia
. These data support further exploration of iHIVARNA
in a phase II clinical trial.
Institut d’Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spain: Lorna Leal, Blanca Paño, Carlos Nicolau, Amparo Tricas, Marta Sala, Encarnación Moreno, Cristina Rovira, Carmen Hurtado, Constanza
Lucero, Irene Fernandez, Alberto C. Guardo,
Manel Bargalló, Miriam García, Alexy Inciarte, Ismael Pérez, Laura Mensa, Laura Mendoza, Anna Vanesa Oliveira, M Jose Maleno, Agathe Leon, Maria Joyera, Judit Pich, Jose M Gatell, Joan A Arnaiz, Montserrat Plana, Felipe García.
Instituut voor Tropische Geneeskunde (ITM), Antwerp, Belgium: Guido Vanham, Eric Florence, Jozefien Buyze, Pieter Pannus.
Vrije Universiteit Brussel (VUB), Brussels,
Belgium: Kris Thielemans, Joeri Aerts, Sabine
Allard, Patrick Lacor, Nik Claesen, Elger Vercayie, Patrick Tjok.
eTheRNA BVBA (eTheRNA), Brussels, Belgium: Carlo Heirman, Sonja Van Meirvenne, Hilde Van Raemdonck, An Van Nuffel, Jacques Berlo, Inge Pettersson, Gust Schols.
Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam (EMC), Rotterdam, Netherlands: Rob Gruters, Marion Koopmans, Wesley de Jong, Henk-Jan van den Ham, Patrick Boers, Rachel Scheuer, Eric Van Gorp, Cynthia Lungu, Arno
Andeweg, Ab Osterhaus.
irsiCaixa AIDS Research Institute, Badalona, Spain: Christian Brander, Bonaventura Clotet, Marta Marszalek, Sara Moron-Lopez, Beatriz Mothe, Alex Olvera, Miriam Rosas, Maria Salgado, Javier Martinez-Picado, Mireia Manent, Judith Dalmau.
Synapse Research Management Partners S.L. (SYNAPSE), Barcelona, Spain: Carlos Díaz, Montse Camprubí.
Asphalion, S.L. (ASPHALION), Barcelona,
Spain: Lídia Canovas, Níria Coderch, Marta Rayo Lunar y Joel Montané
