Genoma humano vs Genomas humanos. A quién representa el genoma humano? Variación genética en el genoma humano

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Variación genética en el genoma

humano

A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G

A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G A G A G T T C T G C T C G

A G G G T T A T G C G C G

Genoma humano

vs

Genomas humanos

¿A quién representa el genoma humano?

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SNPs

Naturaleza y Clasificación Single Nucleotide Polymorphism (SNP)

•Cambio de un nucleótido

•Transversión-Transición | Indel

•Cambio dos o pocos nucleótidos o indels – >

Simple Nucleotide Polymorhism

•SNP codificante

•Sinónimo

•No sinónimo o remplazamiento

•SNP no codificante

Variación heredable del genoma humano

SNPs

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Variación fenotípica

Variación genética humana

Fenotipo

= Genética + Ambiente

Base genética de la individualidad humana

Representatividad

Información disponible

Se han posicionado en el GH más de 11 millones de SNP

~50% de las diferencias en DNA son debidas a uno o pocos nucleótidos

En promedio dos personas difieren en 3 millones de nucleótidos

Interés

Contribución de los genes a enfermedades comunes como el cáncer, la diabetis o la enfermedad mental

Significado de la variabilidad genética humana

SNPs

Single Nucleotide Polymorphism

Variación genética humana

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SNPs

HLA

Distribución heterocigosidad Cromosoma 6 (2001 Nature 409: 928-941)

Estructura multidimensional de los Haplotipos

The empirical space:

Data

desideratum

SNPs

(5)

Human genetic diversity database

SNP₁ SNP₂ SNP₃

Secuence individual 1

...

A/A A/C

G/C C/C

G/T T/T

Disequilibrium among SNPs Estimation of frequencies

5q31

Región asociada a enfermedad de Crohn

Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)

Bloque 1

76% GGACAACC 18% AATTCGGG Bloque 1

76% GGACAACTC 15% AATTCGGTG 3% AATTCGGCG

Tag SNP

(6)

5q31

•65-85 % del genoma humano puede estar organizado en bloques

•Unos pocos SNPs en un organismo marcan un haplotipo.

•Con sólo estudiar 300000-600000 tag SNPs de los 10 millones de SNPs

basta para identificar eficientemente los haplotipos del genoma humano.

Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)

Estructura de la variación genética

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5q31

Tamaño medio de los bloques

•Africanos: 11 kb

•Caucásico: 22 kb

•Asiáticos: 22 kb

•51% bloques 3 continentes

•72% bloques 2 continentes

•28% bloque 1 continente (90% África)

Estudio de 929 bloques haplotípicos de África, Asia y

Europa

•Dos partes de genoma humano

•Recombinación

•No recombinación

•Cada genoma individual es un mosaico de bloques haplotípicos, que explica un 30% de la variabilidad total

•El individuo, más que las poblaciones, deber ser el foco de los estudios de variación genética

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Linkage Disequilibrium

Linkage blocks

Recombination Hotspot Associated Sites

TagSNPs

International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

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International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

1. 270 muestras de DNA diferentes grupos étnicos

Africano (YRI) Asiático (CHO y JPT) Europeo (CEU)

2. >1.000.000 SNPs espaciados 5 kb y comunes (Minor Freq Allele, MFA >

0,05)

3. Estructura haplotípica

El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano

SNPs

Fase I

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1. 270 muestras de DNA diferentes grupos étnicos

Africano (YRI) Asiático (CHO y JPT) Europeo (CEU)

2. >3.100.000 SNPs 3. Estructura haplotípica

El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano

El proyecto HapMap: catálogo de la variación haplotípica humana

Fase II

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1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos étnicos

2. Selección TagSNPs estudio asociación ->

Potencial para Whole Genome Association studies

3. Evaluación significación estadística e interpretación resultados

4. Estudio de los alelos menos comunes 5. Estudio variación estructural

6. Farmacogenómica Aplicaciones biomédicas

International HapMap Project (http://www.hapmap.org)

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Variation around genes. a, Diversity in genes calculated from the CEU low- coverage genotype calls (top) and diversity divided by divergence between humans and rhesus macaque (bottom). Within each element averaged diversity is shown for the first and last 25 bp, with the remaining 150 positions sampled at fixed distances across the element (elements shorter than 150 bp were not considered). Note that estimates of diversity will be reduced compared to the true population value due to the reduced power for rare variants, but relative values should be little affected.

http://www.nature.com/nature/journal/v467/n7319/pdf/nature09534.pdf

http://www.sciencemag.org/content/336/6082/740 Science 11 May 2012:

Vol. 336 no. 6082 pp. 740-743 DOI: 10.1126/science.1217283

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Bases de datos de variación genética

Online Mendelian Inheritance in Man

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/que ry.fcgi?db=OMIM

Catalog of human genetic and genomic disorders

International HapMap Project

http://www.hapmap.org

Personalized

Genomes: J. Watson’s genome

http://jimwatsonsequence.cshl.edu/cgi- perl/gbrowse/jwsequence/

Entrez dbSNP http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/S NP/

Database of Genotype and Phenotype

http://view.ncbi.nlm.nih.gov/dbgap

1000 genomes project http://browser.1000genomes.org/index.

html

Human Genome Variation Database

http://hgvbase.cgb.ki.se/

La edad de

oro del

estudio de

la variación

genética

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Human genetic & phenotypic diversity database

SNP₁ SNP₂ SNP₃

...

A/A A/C

G/C C/C

G/T T/T

...

Disease 1

Healthy

Phenotype

Estimation phenotypic effect

Association studies:

Phenotpyic effect of SNPs

Genotype

...

Trait i

x₂ x₁

Cervical Cancer

BioBanks: Studies of cohorts at a great scale

•deCODE (Islandia)

•Estonia

•Germany

•Canada USA

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Variabilitat genètica, CNV

Grandes regiones del genoma presentan diferentes nº de copias y éstas son polimórficas entre individuos. Dos individuos pueden diferir en 6Mb o más debido a CNVs

CNVs

Copy Number Variations