Héctor A. Rocha L. Metabolismo de los Lípidos.

(1)

(2)

(3)

LÍPIDOS 1) LOS LIPIDOS 483

2) ACIDOS GRASOS SATURADOS E INSATURADOS 486 3) TRANSPORTE DE LOS LIPIDOS EN EL ORGANISMO 490 a) CICLO EXOGENO 491

b) CICLO ENDOGENO 493 4) APOPROTEÍNAS 496 5) DISLIPIDEMIAS 497

6) TEJIDOS INVOLUCRADOS EN EL MANEJO DE LOS LIPIDOS 499

7) DEGRADACION DE TRIACILGLICEROLES Y β-OXIDACIÓN DE LOS ACIDOS GRASOS 505

8) OXIDACIÓN EN LOS PEROXISOMAS 512 9) ω - OXIDACIÓN 514

10) α - OXIDACIÓN 515

11) FORMACION DE CUERPOS CETONICOS 516 12) SINTESIS DE ÁCIDOS GRASOS 519

13) ELONGACION E INSATURACION DE LOS ACIDOS GRASOS 525 14) INSATURACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS 525

15) SINTESIS DE TRIACILGLICEROLES 527 16) SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS 528

17) SINTESIS DE ESFINGOLIPIDOS 530

18) DERIVADOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO QUE COMPRENDEN A LOS EICOSANOIDES CONOCIDOS COMO PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANOS Y LEUCOTRIENOS 532

(4)

19) CONTROL DE LA SINTESIS DE LOS ACIDOS GRASOS 533

20) DIFERENCIA ENTRE SINTESIS Y OXIDACION DE ACIDOS GRASOS 534

21) EL COLESTEROL 535

22) CONTROL SOBRE LA HMG-CoA REDUCTASA 538 23) SÍNTESIS DEL COLESTEROL 541

24) SÍNTESIS DE LAS SALES BILIARES 545

25) FENOTIPO DE CINTURA HIPERTRIGLICERIDÉMICA U OBESIDAD VISCERAL 546

(5)

1) LOS LIPIDOS.

Constituyen una familia amplia y heterogénea que cumple funciones mucho más variadas que los Hidratos de Carbono. Los Lípidos sirven de reservorio de energía, aislante térmico,

(6)

aislantes de la función conductora y ejercen funciones estructurales. Los Triglicéridos por ejemplo constituyen el tejido adiposo, mientras que los Fosfolípidos constituyen las membranas biológicas que rodean a las células del organismo y a sus organelos. Por otro lado los Glicoesfingolípidos y Cerebrósidos forman parte de la Mielina, sustancia aislante que se encuentra ampliamente distribuida en el sistema nervioso. Algunos otros como la familia de las Prostaglandinas, actúan como hormonas paracrinas o autocrinas.

Los lípidos son insolubles en agua y comprenden a todas aquellas moléculas que pueden ser extraídas de los tejidos mediante solventes orgánicos. Así tenemos que entre estos compuestos se pueden encontrar a los triglicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos, cerebrósidos y ceras (Figs. 1 - 10 y 2 - 10).

C C C

O O O H H H

C C

O O H H 2

2

C H 2 P O O

O

O H C 2

H C ₂

H C H C H C N

3

3 3

+

TRIACILGLICEROL (TAG )

FOSFOLIPIDO (P L)

= TRIPALMITINA

= FOSFATIDIL COLINA

COLINA GLICEROL FOS -

FATO

P O

O O C H

2 C H

2 N + H C 3

H C 3

H C 3 ESFINGOLIPIDO

COLINA O

H

O O C C C

C C C C C C C C C C C C C C C H H H H H H H H H H H H H H 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 C C C C C C C C C C C C C C C H H H H H H H H H H H H H H H

2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 C C C C C C C C C C C C C C C H H H H H H H H H H H H H H H

2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 AC. PALMITICO

H O C C

C C C C C C C C C C C C C C C H H H H H H H H H H H H H H 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3

O

C C C C C C C C C C C C C C C H H H H H H H H H H H H H H H 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3

AC. PALMITICO GLICEROL

C C H H C C H H 2 2 2 2 3

C H C C H H C C H H

2 2 2 C C H C C H H

2 2 2 C C H H C C H H 2 2 2 2 C C H H C C H H

2 2 2 2

H 3

C C C H H C C H H

2 2 2 2 C C H H C C H H 2 2 2 2 C C

H

H C

C O

N H

C H O H H

H C 2 O ESFINGOSINA

AC. OLEICO H

Fig. 1 - 10. Algunos compuestos representativos de la familia de los Lípidos.

C CH H C CH H

2 2 2 2

3

H

C C CH H C CH

H

2 2 2 C C

H

H C CH H

2 2 2C CH H C CH H

2 2 2 2

C CH H C CH H

2 2 2 2

H3

C C CH H C CH H

2 2 2 2C CH H C CH H

2 2 2 2C C

H

H C

C O

N HC

H OH H

H C2

ESFINGOSINA

AC. OLEICO

o

C H O H 2

O H

H O H

H H

O H O

D - GALACTOSA

H

CH2

H3

C

14 C O

O CH₂ CH

2 2 8 ³

H C

Ac. PALMITICO Alcohol TRIACONTANOL CEREBROSIDO

CERA

Fig. 2 - 10. Estructura química de un Cerebrósido y de una Cera.

(7)

Entre las moléculas clasificadas como lípidos se encuentran las vitaminas A, D, E y K, (Fig. 3 - 10) que se derivan de la vía de los Isoprenos, ampliamente desarrollada en las plantas.

Otros de los compuestos considerados como lípidos son de origen esteroidal, siendo el principal de ellos el Colesterol y sus derivados hormonales como la Testosterona, Progesterona y Estradiol, además de las sales biliares, representadas por los ácidos Glicocólico y Taurocólico (Fig. 4a - 10). Por otro lado algunos compuestos lipídicos tienen propiedades fisiológicas moduladoras de la microcirculación de los tejidos, así tenemos a las Prostaglandinas consideradas como segundos mensajeros que afectan la musculatura lisa de los capilares junto a otras moléculas relacionadas, como son los Tromboxanos (Plaquetas) y Leucotrienos (Leucocitos y Macrófagos). Estos últimos derivan de los ácidos grasos poli-insaturados (Fig. 4b - 10) como el Araquidónico y se encuentran relacionados con la agregación de plaquetas y el proceso inflamatorio de los tejidos.

C H O C H₃ C H₃

C H₃ C H₃

1 2

34 5 6

7

8 9

10 11

12 13

14 15

C H₃ C H3

C H3

C H₃

C H₂

VITAMINA A RETINAL

VITAMINA D COLECALCIFEROL

3

A B

C D

o

C H₃

C H₃ C H₃

o

H

C H₃

C H₃ C H₃ C H₃

C H₃ α - TOCOFEROL

C H₃ C H₃ C H₃ C H

3

C H₃

o

^{C H}³

VITAMINA K 1 - FILOQUINONA VITAMINA E o

Fig. 3 - 10. Las Vitaminas liposolubles son también clasificadas como Lípidos.

(8)

Por otro lado, entre los lípidos también encontramos a las esencias vegetales producidas en la vía de los Isoprenos y Terpenos representados por el Citronelal y el Cineol, ambos pertenecientes al genero Eucaliptus. Entre los terpenos tenemos al Pineno del Pinus Radiata y al Limoneno que se encuentra en la cáscara del limón (Fig. 4c - 10).

A pesar de la clasificación algo tendenciosa de las moléculas denominadas lípidos, es

posible encontrar un denominador común mucho más específico. En otras palabras, el precursor de todos los lípidos es nada menos que el Acetil-SCoA (CH3-CO-SCoA).

Esta molécula consiste en un par de carbones activado por la Coenzima A y cuyo origen puede estar en la Glucosa, los Aminoácidos o los mismos Ácidos Grasos como producto de la β-Oxidación. Es interesante hacer notar que la unión de varias moléculas de Acetil-SCoA, activadas como MALONIL-SCoA, es a la vez el punto de partida para aquellas vías que sintetizan los ácidos grasos, isoprenos y esteroides.

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2) LOS ACIDOS GRASOS SATURADOS E INSATURADOS.

C O

CIT RO NE L A L H

E u ca lip tu s L IM O NE NO

L im ó n P INE NO

P in o

O

CINE O L E u ca lip tu s

Terpenos Ac íclicos y C íclicos.

C H3

CO O H N

H O

O H O H

H O

C H3

C H

3

A C . GLICOCOLICO

O H

3

C H3

H C

O

TE S TOS TE RONA

3

C H

3

H C

O

C C H3

P ROGE S TE RONA

CO O H C H3

A C. A RA QUIDONICO E ICOS A TE TRA E NOICO

O

H O

O

O H

C O O O

T romboxano A2 Prostaglandina

a )

b )

c )

Fig. 4a - 10 Estructura de los Esteroides

Fig. 4b - 10. Estructura de las Prostaglandinas y Tromboxanos.

Fig. 4c - 10. Estructura de algunos Terpenos.

(9)

Su estructura química está formada por una cola hidrofóbica de carácter alquílico de tamaño variable más una cabeza polar con un carboxilo ionizable (pK 4.8), que les entrega a pH fisiológico el carácter de moléculas amfipáticas o hidrofóbico-polares (Fig.

5a - 10).

Los ácidos grasos son las moléculas más comunes entre todos los lípidos y se encuentran en los productos naturales con un número par de carbones. Pueden poseer una o varias insaturaciones del tipo CIS en su cola alquílica. Estas producen un ángulo de 30^o en la cadena que es característico a todos los compuestos naturales de este tipo. Algunos de los ácidos grasos insaturados más comunes son el Palmitoléico y el Oléico (Fig. 5b - 10), con solo una insaturación del tipo CIS (Fig. 6 - 10). Entre aquellos ácidos grasos con más de una insaturación se encuentran los denominados esenciales (Fig. 7 - 10), que no pueden ser sintetizados por humanos y deben encontrarse presentes en la dieta. Estos ácidos grasos se conocen por los nombres de Linoléico [18: 2 (9,12) ], con 18 carbones e insaturaciones en los carbones 9 y 12, otro de ellos es el Linolénico [18 : 3 (6,9,12)], también con 18 carbones e insaturaciones en los carbones 6, 9 y 12.

C H C H

2 2

2 2 H C 3

C H C H

2 2

2 2C H

C H C H

C H

2 2

C H C H

2 2

C O O H

C H +

C H C H

C H

2 2

2 2 H C 3

C H C H

2 2

C H C H

2 2

C O O H

+

C H +

C H C H

C H

2 2

2 2 H C 3

C H C H

2 2

C H C H

2 2

C O O H

C H +

C H C H

C H 2

2 2

2 H C 3

C H C H

2 2

C O O H

Ac. LAURICO

Ac. MIRISTICO

Ac. PALMITICO

Ac. ESTEARICO

C H C H

2 2

2 2 H C 3

C H C H

2 2

2 2C H

C H C H

C H

2 2

C H C H

2 2

C O O + H C H

C H

2

2 Ac ARAQUI-

DICO

11 o

123 o 123 o

CADENA SATURADA

DOBLE ENLACE CIS

DOBLE ENLACE TRANS

a )

b )

Fig. 5a - 10.Estructura de los ácidos grasos saturados más comunes.

Fig. 5b - 10.Configuración de los dobles enlaces en ácidos grasos insaturados.

Palmitoleico, cis-9-Hexadecanoico, 16:1Δ⁹

CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH

Oleico, cis-9-octadecanoico, 18:1Δ⁹

CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH

(10)

Ambos ácidos grasos polinsarturados se encuentran presentes en los aceites vegetales y son a la vez precursores de otro ácido graso esencial como el Ác.

Araquidónico [20: 4 (5,8,11,14)], (Fig. 7 - 10), con cuatro insaturaciones. Este último es conocido por ser el precursor directo de las Prostaglandinas. Los ácidos grasos poli- insaturados se pueden nombrar comercialmente desde el grupo metilo o carbono distal denominado ω (Omega) y se acostumbra a decir que el ác. Araquidónico es un ω-6, ya que el primer doble enlace desde el Metilo a Carboxilo queda en el carbono 6 (Tabla I - 10 ).

La importancia de la insaturación de los ácidos grasos puede ser fácilmente observada en la constitución de los fosfolípidos de una bicapa. Estas estructuras cuentan con ácidos grasos que les entregan una fluidez y flexibilidad compatible a la temperatura en que el organismo prospera, ya sea del tipo Procarionte o Eucarionte. Las insaturaciones del tipo CIS (fig. 5b- 10), producen una torsión en la cadena que permite un empaquetamiento separado de las cadenas alquílicas lo cual disminuye las interacciones del tipo hidrofóbicas y Van der Waals, produciendo una membrana mucho más fluida.

De esta forma es posible mantener una mayor movilidad entre las moléculas que constituyen una bicapa, especialmente en aquellos organismos que toleran bajas temperaturas como peces, plantas e insectos. En ellos las estructuras se mantienen viables a pesar de la escasa agitación térmica. Por otro lado, los ácidos grasos poli- insaturados cis, son deseables para el organismo humano debido al menor número de pasos metabólicos que requieren durante su catabolismo y la capacidad de reducir los

Tabla 1 - 10

ω- 6 (OMEGA-6- Maíz, Girasol, Azafrán)

C C H H CH H C

2 2 2 2

3

H

C HC

C C H

H CH CH

2 2 2CH CH CH CH

2 2 2 2C

O C

H C C H

H2 O H

1 2 3 4 5 6 7 8 10 9

1 12 14 13

15 16 18 17

cis cis

C H 2 3

H

C CH

C C H

H CH CH

2 2 2CH CH CH CH

2 2 2 2C

O O H 1 2 4 3 5 7 6 8 C

H C C

H H

C H

C C H

H

9 10 1 13 12 14 15 17 16

18

cis cis cis

LINOLEICO

LINOLENICO

HC C C H

H2 C H CH H C

2 2 2 C O H 1 2 3 4 C

H C C

H H

C

H C C

H H cis cis

C H

2

C H C H 2

2

C H

3 2

H C

2 2

6 5 7 8 10 9

1 12 14 13

15 16 18 17

cis

LINOLEICO u ω-6

CH - CH - CH - CH - CH- C = C - CH - C = C - CH -CH - CH - CH - CH - CH - CH - COOH 3 2 2 2 2 H H 2 H H 2 2 2 2 2 2 α - LINOLENICO u ω-3

CH - CH - C = C - CH - C = C -CH - C = C - CH - CH - CH - CH - CH - CH - CH - COOH 3 2 H H 2 H H 2 H H 2 2 2 2 2 2 2

γ - LINOLENICO u ω-6

CH - CH - CH - CH - CH -C = C - CH - C = C - CH - C = C - CH - CH - CH - CH - COOH 3 2 2 2 2 H H 2 H H 2 H H 2 2 2 2

ARAQUIDONICO u ω-6

CH - CH - CH - CH - CH - C = C - CH - C = C - CH - C = C - CH - C = C - CH - CH - CH - COOH

3 2 2 2 2 H H 2 H H 2 H H 2 H H 2 2 2

Fig. 7 - 10. Ácidos grasos esenciales del tipo poli-insaturado.

(11)

ω- 3 (OMEGA-3 –Peces, mariscos, soya, nueces)

depósitos de Colesterol al circular esterificados con éste, debido a que son menos susceptible a depositarse en las paredes de los vasos sanguíneos. Cuando los ácidos grasos son conjugados pueden ser susceptibles al ataque por compuestos aberrantes del Oxígeno (Superóxido O ^- y Superhidroxilo OH^- ).

COOH CH3

CH3 COOH

CH3

COOH

(ALA) C18:3 C18 ∆ ^{9, 12, 15} LINOLENICO

(Derivado de plantas)

(EPA) C20:5 C20 ∆ 5, 8, 11, 14, 17

EICOSAPENTANOICO (Origen marino)

(DHA) C22:6 C22 ∆ 4, 7, 10,13,19

DOCOSAHEXANOICO (Origen marino) 15 12 9

17 14 11 8 5

19 16 13 10 7 4 CH3

COOH

COOH CH3

CH3

C18:2 C18 ∆ ^9,12 LINOLEICO

C20:4 C20 ∆ 5, 8, 11, 14

ARAQUIDONICO

C22:5 C22 ∆ 3, 6, 9, 12, 15

DOCOSAPENTANOICO 12 9

14 11 8 5 COOH

15 12 9 6 3

(12)

Los compuestos aberrantes del Oxígeno se producen cuando la reducción metabólica de la molécula O2 ocurre por un número impar de electrones. Esta reducción es imperfecta y conduce a compuestos de una vida media corta, como lo son el Superóxido y el Superhidroxilo:

+e +e +e +e

O2---> O2- ---> H2O2---> OH^- ---> H2O Oxígeno Superóxido Peróxido de Super Agua Hidrógeno Hidroxilo

Estos compuestos al poseer nubes electrónicas impares son capaces de peroxidar y romper las colas alquílicas de los ácidos grasos en el lugar de los dobles enlaces. Lo hacen de preferencia en aquellas moléculas conjugadas donde los dobles enlaces se encuentran alternados (Fig. 8 - 10).

La formación de radicales libres puede ocurrir a distintos niveles del metabolismo aeróbico.

Por ejemplo durante el transporte de Oxígeno por la Hemoglobina, parte del O2 abandona al Fe⁺² del grupo HEME oxidándolo a Fe⁺³ (Metahemoglobina), al llevarse un electrón y convertirse en Superóxido O2^-. La Hemoglobina oxidada pasa a llamarse ahora Metahemoglobina y solo puede ser reducida nuevamente mediante una reacción catalizada por la enzima Glutatión Reductasa que se encuentra presente en el eritrocito junto al polipéptido denominado Glutatión que cuenta con un grupo reductor -SH destinado a reducir el Fe⁺³ del grupo Heme y reactivar la molécula nuevamente. En cambio el Superóxido recién formado ( O2^- ), puede atacar la membrana del eritrocito e inducir la Hemólisis temprana de este, pero enzimas como la Superóxido Dismutasa y Catalasa actúan de manera concertada para eliminar al compuesto aberrante junto a las Vitaminas C y E ampliamente conocidas por sus propiedades antioxidantes.

Superóxido Dismutasa O2- + O2- + 2H⁺ ---> 2H2O2 + O2 H

C C

H H

C H

C C

H

R R

C C

H H

R C O O H

Radical Superhidroxilo

Radical Alcohoxilo

+

Iniciación

Oxidación de Acido Graso con dobles enlaces Conjugados.

Ruptura Homolítica

reacción en cadena con efecto autocatalítico Ambos Radicales inician

H C

C H

R O2

O

C H

C

C C

H H

R C

O H

O Hidroperóxido

Radical Peroxi

Protón C C

H H

C H R

Radical Peroxi arranca este

C C

H H

R C

O Propagación

O

Ruptura Homolítica

Iniciación

β α

Fig. 8 - 10. Los ácidos grasos poli-insaturados pueden ser atacados por los compuestos aberrantes del Oxígeno.

(13)

Catalasa

2H2O2 --->2H2O + O2

Una forma de evitar la peroxidación de los ácidos grasos consiste a recurrir al empleo de insaturaciones cada tres carbones del tipo no conjugadas. Lo que es un tanto impracticable a menos que la dieta sea artificial. Las insaturaciones del tipo TRANS, se encuentran solo en los productos sintéticos formados por hidrogenación catalítica y a pesar de que no son naturales, no se ha demostrado que causen daño al organismo.

.

3) TRANSPORTE DE LOS LIPIDOS EN EL ORGANISMO.

Los lípidos se distribuyen por el organismo en forma de lipoproteínas, ya que son insolubles en el plasma acuoso. Las lipoproteínas están a su vez constituidas de Apoproteínas (Ver Tabla 2 - 10 de las Apoproteínas y fig. 9 – 10) que se encuentran formadas estructuralmente por un segmento hidrofílico y otra hidrofóbico.

Fig. 9 - 10. Lipoproteínas del suero

Esta última sección, la hidrofóbica interactúa con los lípidos mientras que la parte hidrofílica se encuentra en contacto con el medio acuoso del plasma. Las apoproteínas se sintetizan en el hígado y se ensamblan con los lípidos tanto aquí como en el intestino. Sus principales funciones son:

1) Empaquetar lípidos en complejos lipoprotéicos.

60 100 140 200 240 280 400 600 800 1000

Diámetro Aº Densidad

gr/ml 1,18

1,14

1,10

1,06

1,02

1,006

0,95

HDL Naciente

HDL3

HDL2

Remanente de Quilomicrón HDL1 LDL

IDL

Quilomicrón

(14)

2) Activar y modular enzimas hidrolíticas endoteliales que degradan a estos lípidos y que posteriormente los dejan listos para su internalización.

3) Reconocer receptores en diversos órganos para descargar en ellos a los lípidos que transportan.

La distribución de los Lípidos por el organismo sigue dos ciclos, uno de ellos es el CICLO EXOGENO con los lípidos de la dieta y el otro es el CICLO ENDOGENO con los lípidos sintetizados por el propio organismo. A continuación se describen ambos:

a) CICLO EXOGENO.

Después de una alimentación rica en grasas los lípidos saponificados por las sales biliares, se hidrolizan en el intestino por las Lipasas Pancreáticas formando a su paso por la pared intestinal los Quilomicrones ( Qm ), (Fig. 10 - 10). Esta asociación o complejo lipoproteico contiene las apoproteínas Apo B 48 (proteína estructural) que favorecen la formación del Quilomicrón mismo, junto a las apo E (Ver Tabla I de Apoproteínas) que son los factores de reconocimiento para la unión de CETP : Cholesterol Ester Transfer Protein

CLAT : Cholesterol Lecitine Acyl Transferase PLTP: Phospholipid Transfer Protein

ABC1: ATP Binding Cassette Protein or Transporter SR-B1: Scavenger Receptor-B1

los remanentes del quilomicrón al hígado. A continuación se encuentran las Apo C2 que activan a la Lipasa Capilar (LPL), para la degradación del Quilomicrón en los capilares de los tejidos y la Apo A1 que activa a la enzima Lecitina-Colesterol Acil Transferasa (LCAT).

Además, se encuentran aquí las apoproteínas Apo A2 y A4 que acompañan a una gran cantidad de triglicéridos, fosfolípidos y colesterol. Los Quilomicrones viajan por el sistema linfático ya que su tamaño no les permite atravesar los poros de los capilares sanguíneos y posteriormente penetran a la circulación por la vena subclavia izquierda (ducto torácico), empezando a repartirse hacia los tejidos. De esta manera, pasan al músculo esquelético, tejido adiposo, corazón y glándula mamaria lactante.

En los endotelios capilares de cada uno de estos tejidos, la Lipoproteína Lipasa que ha sido activada por la Apo C2 e inhibida por la Apo E, libera del Quilomicrón hacia los tejidos, ácidos grasos y colesterol previa hidrólisis de sus formas esterificadas. Lo que resta de ello, se denomina como remanente de Quilomicrón. Este último es tomado por el hígado mediante receptores específicos que junto a las partículas de Clatrina (Proteína internalizadora en la superficie de la membrana) forman las fosas revestidas, que al interaccionar entre sí internalizan por endocitosis al remanente de Quilomicrón.

En el interior pasará a formar un endosoma que luego de asociarse a un lisosoma hidroliza su contenido liberando los ácidos grasos y el colesterol.

En aquellos casos donde se observa un plasma lechoso se produce una Hiperquilomicronemia, donde el nivel de los Quilomicrones se eleva por 10-12 hrs después de ingerir alimento. Esta falla, es parte de las Dislipidemias (Tabla II), nombre genérico por el cual se identifican los trastornos en el manejo de los lípidos.

(15)

La desaparición de los Quilomicrones, en general depende de varios factores como lo son: a) la presencia de una LPL activa y sin deficiencias

b) la presencia de una HDL con Apo CII y Apo E normales (Ver Tabla I de Apoproteínas)

c) La presencia de una Proteína Transferidora de Apoproteínas, que posee la HDL y dona a otras lipoproteínas, como lo és el remanente de Quilomicrón y aquellos factores necesarios (Apo E) para mejorar su remoción por el hígado.

Quilomicrón

Triglicérido, Apo B48 ,Colesterol, Apo E Fosfolípido, Apo C2

Intestino

Lípido

Hepatocito

Unión al Receptor en el Hepatocito e internalización por endocitosis,

degradación lisosómica y reciclaje

LDL

Apo B 100 Colesterol Resto de Quilomicrón

Colesterol Apo B48

Apo E

Célula No Hepatica

LCAT

Sales Biliaras

Micela

Formación de Qm en el RER de las células epiteliales

Sist.

Linfático Sist.

Circulatorio

Entrada por vena subclavia izquierda

IDL

Apo B100

IDL

Apo E

LDL LDL

HDL discoidales o Nacientes

Estan formadas por Fosfolípidos, Apo A1,C-1 ,C-2 , E

y LCAT de origen intestinal e hígado

FORMACIÓN DE HDL CON DISTINTAS DESNSIDADES 3, 2 Y 1.

SEGÚN FORMA Y CONTENIDO DE LÍPIDOS

HDL1

Apo A1, E

CETP CETP

TRANSFERENCIA DE ESTERES DE COLESTEROL y Apoproteínas DESDE

LAS HDL POR CETP (PRODUCIDA EN EL HÍGADO) A LAS LIPOPROTEÍNAS VLDL,

IDL Y LDL QUE CONTIENEN Apo B 100 EN INTERCAMBIO POR

TAG

Apo E

Acción de la Lipoproteína Lipasa activada por Apo C2 de la del Qm

Tejido Muscular,

Adiposo, Corazón y

Mamario

VLDL

Triglicéridos Esteres de Colesterol, Apo B 100, Acción de la

Lipoproteína Lipasa activada por Apo C2 de la

VLDL

CICLO EXÓGENO

CICLO ENDÓGENO

Tejido Muscular,

Adiposo, Corazón y

Mamario

HDL 3

maduras Apo C1,C2,C3 Apo A1, A2, E RECIBEN COLESTEROL QUE SE ESTERIFICA POR

LCAT.

CE: COLESTEROL ESTERIFICADO EN EL CENTRO RODEADO DE

FOSFOLÍPIDOS CE

HDL2

Apo C2, E y A1 con CE, LCAT y

PLTP

Transferen- cia de Fosfolípi-dos

por PLTP desde Qm y

también Colesterol desde VLDL.

Transferencia de Colesterol

desde remanente de Qm e IDL. La enzima

LCAT esterifica el Colesterol y se guarda en el centro

CE CE

CE

CE CE

CE CE Apo A1

Activa a LCAT

Apo A1

ABC1 SR-B1

C CE

LCAT y PLTP

LCAT desde el

Hígado

Fig. 10 - 10. Distribución de los complejos Lipoproteicos en el organismo.

(16)

Por lo tanto si los Quilomicrones no son procesados correctamente, como es el caso en que la Apo CII falla en activar a la LPL o bien falla el receptor del hígado y no reconoce a la Apo E que acompaña al Quilomicrón, este continúa circulando y aumenta sus niveles por más tiempo produciéndose la Hiperquilomicronemia.

b) CICLO ENDOGENO.

Los componentes lipídicos internalizados en el ciclo anterior se reagrupan y esterifican volviendo a salir posteriormente del Hígado, junto a los componentes de origen endógeno como los paquetes de VLDL o Lipoproteínas de Muy Baja Densidad (Fig. 10 – 10 y Tabla I de Apoproteínas) que contienen Apo B 100, C y E. La síntesis de estas Apoproteínas se encuentra regulada por la expresión de la Apo B100, la relación entre la enzima ACAT y las enzimas hidrolizadoras del Colesterol más la actividad de la Insulina.

La VLDL procede a un nuevo recorrido hacia el tejido adiposo, músculo, corazón y glándula mamaria, donde nuevamente por acción de las enzimas LPL y la LCAT activadas por las correspondientes Apoproteínas hidrolizan los fosfolípidos y ésteres de colesterol para su internalización y posterior esterificación.

De forma similar a la anterior se internalizan los productos de la hidrólisis de los paquetes para dejar un remanente de VLDL denominado IDL o Lipoproteína de Densidad Intermedia. La IDL es rica en colesterol esterificado y la mitad es internalizada por endocitosis en el hígado mediante los receptores de la lipoproteína LDL (Lipoproteína de Baja Densidad), ya que ambas poseen la lipoproteína Apo E y pueden interaccionar con los mismos receptores Apo E afines. El resto de las IDL pasa a transformarse en LDL perdiendo su Apo E, la que es de gran afinidad por los

receptores del hígado quedando ahora solo con Apo B 100 que presenta una afinidad menor.

Esta última es capaz de unirse a receptores periféricos de VLDL nuevamente.

Las LDL recién formadas son las que permanecen largo tiempo en circulación y manejan el 65 a 70% del colesterol transportándolo hacia los tejidos periféricos (Fig. 11 - 10).El principal componente de las LDL es la Apo B100 que se une a los receptores de los tejidos periféricos como son los fibroblastos. Estas células tienen receptores que reconocen a la Apo B100 de las LDL y a las Apo E de las HDL1 (Lipoproteínas de Alta Densidad, fracción 1).

Cuando el plasma tiene un color amarillo-anaranjado ocurre una Hipercolesterolemia (otra de las Dislipidemias, Tabla II). En este caso la LPL funciona bien, pero el reciclaje del remanente de la Apolipoproteína VLDL o IDL no, ya que pierde su Apo E. De esta manera aumentan las IDL y LDL, incluso algunos pacientes producen otra Apo E (isoforma) con baja afinidad por los receptores. Un efecto similar ocurre durante el síndrome nefrótico, la Diabetes Mellitus donde se produce la Glicosilación de las Apoproteínas y en los casos de Alcoholismo donde ocurre la acetilación de ellas o la falla en su síntesis por el hígado.

Por otro lado, la falla genética de los receptores para estas lipoproteínas en el hígado, también impide su internalización, de tal manera que los complejos lipoproteicos vuelven a la circulación y depositan su colesterol en los tejidos periféricos, lo que acarrea la llamada Hipercolesterolemia Familiar (Tabla 3 - 10), enfermedad que se manifiesta por la aparición de ateroesclerosis a temprana edad.

(17)

Las causas por las que se desencadena la Hipercolesterolemia Familiar se pueden atribuir a fallas del receptor en:

a) Su anclaje a la membrana.

b) Falta de unión a las LDL, aunque estén los receptores bien anclados.

c) Baja afinidad por las LDL.

d) No se internaliza el receptor una vez unido a las LDL.

e) Ausencia total del receptor para la unión a las LDL.

Otra enfermedad relacionada con los lípidos es la Hipercolesterolemia e Hipertrigliceridemia familiar (tipo I I) (Ver Tabla I I I -10). Donde el Colesterol del plasma aumenta al doble, mientras que los triglicéridos de 9 a 10 veces, su principal característica es la existencia de VLDL que contienen Apo B-48, el que se debe encontrar normalmente en los Quilomicrones, ya que se sintetiza en la mucosa intestinal y su presencia anormal en las VLDL sugiere que estas últimas son en realidad remanentes de Quilomicrón, ya que las VLDLs que salen del hígado solo emplean a las Apo B100.

Otra de las Dislipidemias, es la Hipertrigliceridemia, que se caracteriza por una falla en la enzima Lipoproteína Lipasa de los endotelios capilares o bien por una falla a nivel de la Apoproteína (Apo C2) que activa a esta enzima. Por esta razón al no ser degradados e internalizados los lípidos permanecen circulando y los Triglicéridos suben sobre los 250 mg/dl en el plasma provocando otras complicaciones, como lo es una Pancreatitis.

Las HDL son las lipoproteínas conocidas como buenas, es decir llevan colesterol al hígado para convertirlo en sales biliares, en otras palabras se encargan del transporte reverso. Un nivel elevado de estas lipoproteínas se asocia con longevidad. También se

oc o

o P o oo

o

Proteína H

Colesterol

Fosfolípidos

Colesterol esterificado

o H

Ho

o H

Ho Ho

o H

o H o H

1) Fijación de la Apo B 100 a los receptores

2) Polimerización de las moléculas de Clatrina

3) Endocitosis

5) El Colesterol libre no esterificado inhibe la HMG CoA Reductasa , estimula la Colesterol Acil transferasa e inhibe la 4) Fusión con Lisosoma, , Hidrólisis de

Esteres de Colesterol y Proteínas

síntesis de Receptores.

HMG CoA Reductasa

ACAT

L D L Receptores a Receptores

Clatrina

L D L

Fig. 11 - 10. Composición de la partícula de LDL y su internalización en los fibroblastos, donde provoca la inhibición de la síntesis del Colesterol.

(18)

encuentran elevadas en algunas razas, como sucede en el caso de esquimales, cuya dieta es rica en grasas y no presentan mayores problemas de oclusión coronaria.

La proteína precursora de las HDL es la Apo A1 que proviene del intestino e hígado (Fig. 10 - 11). Esta recibe Fosfolípidos y Colesterol libre formando una partícula discoidal que se encuentra constituida por LCAT que esterifica el colesterol y lo guarda en el centro rodeado de Fosfolípidos. A medida que la enzima LCAT esterifica el colesterol, las HDL toman forma micelar y se separan en varias fracciones. Las fuentes de Colesterol para las HDL son las células muertas, los macrófagos, el recambio de membranas y los remanentes de Quilomicrón, VLDL e IDL. De estos paquetes es también posible obtener algunas de sus Apoproteínas, como la Apo A1 desde los Qm y las Apo C desde las VLDL.

La principal fracción de las Lipoproteínas de Alta Densidad es la HDL3, formada por el traspaso de Apoproteínas y lípidos de los remanentes de VLDL y Quilomicrones. La HDL3 esta formada por las apoproteínas Apo A1, A2 y las Apo C1, C2 y C3. Este paquete o complejo recibe Colesterol de células muertas y macrófagos, que luego se esterifica con LCAT y al mismo tiempo recibe lípidos proveniente de los recambios de membranas por la PLTP (Proteína transferidora de Fosfolípidos). Después de cargada pasará a dar origen a la HDL2, esta última fracción es finalmente atrapada por el hígado, mediante el receptor atrapador B1 (SR-B1).

Otra de las fracciones similares a las anteriores es la HDL1 con Apo E, este complejo es rico en ésteres de colesterol por lo que puede volver al hígado y entregar colesterol, para la síntesis de ácidos biliares o hacer transferencia de lípidos y Apoproteínas a las IDL. Sin embargo, su rol principal parece ser el desplazar competitivamente a las LDL de los receptores periféricos para las Apoproteínas B y E, evitando de esta manera la captación de las LDL. Esto se debe a que el complejo Apo E- HDL1 ocupa los cuatro sitios de unión del receptor destinado a las Apoproteínas B y E que forman parte de cada uno de los cuatro complejos de LDL.

En resumen, el Transporte de Colesterol Reverso desde los tejidos periféricos hacia el Hígado, parte con los macrófagos, que han atrapado colesterol y que luego lo ceden al hidrolizar su éster dejándolo como Colesterol libre. Este último es sacado de la célula y transferido por la proteína ABC1 o ATP- Binding Cassette Protein, hacia las Apo A1 circulantes constituyendo las HDL nacientes de forma discoidal. Por otro lado, mediante la acción de la LCAT (Lecitina Colesterol Acil Transferasa ), se esterifica el Colesterol libre y se guarda en el centro de la HDL naciente, quedando rodeado por una capa de Fosfolípidos. Ahora pasa a constituir una HDL3 o madura de forma esférica. Este complejo lipoproteico, puede a su vez ser internalizado en el Hígado por la Proteína

“Scavenger” (atrapadora) , la cual actúa como receptor (SR-B1). Posteriormente el Colesterol en el Hígado se dirige a formar las sales biliares.

4) APOPROTEÍNAS

TABLA 2 -10

(19)

APO- PROTEÍNAS

PMs kDs

LIPOPROTEÍNA DONDE SE ASOCIA

FUNCION

Apo A-1 29,0 Quilomicrones y en gran proporción en HDL

Activa a la LCAT (Lecitina Colesterol Acil Transferasa)

Apo A-2 17,4 Quilomicrones y en mayor proporción en HDL

Activa Lipasas Hepáticas

Apo A-4 46,0 Quilomicrones y HDL

En Lipoproteínas ricas en TAG

Apo B48 241,0 Quilomicrones Prot. Estructural. Se deriva del gen de la Apo B100 y se obtiene por edición o recorte del RNA transcrito primario en el epitelio intestinal. Carece del dominio de unión al receptor, presente en la Apo B 100.

Apo B100 513,0 VLDL, IDL y LDL.

En mayor proporción en LDL.

Se une con baja afinidad a receptor LDL en el hígado

Prot. Estructural. Se une al receptor de las LDL. Es una de las proteínas más largas conocidas.

Apo C-1 7,6 Quilomicrones, VLDL, IDL y HDL

Activa a LCAT Apo C-2 8,9 Quilomicrones,

VLDL, IDL y HDL

Activa a la Lipoproteína Lipasa endotelial (LPL)

Apo C-3 8,7 Quilomicrones, VLDL, IDL y HDL

Inhibe a la Lipoproteína Lipasa endotelial (LPL)

CETP o Proteína

Transferidora de Colesterol o Apo D

20,0 HDL Paso de esteres de Colesterol a las HDL

Apo E (tiene 3 alelos con varias

isoformas)

34,0 Remanentes de Quilomicrón, VLDL, IDL y HDL

Se une al receptor LDL en el hígado con alta afinidad. Uno de sus alelos se encuentra en alta proporción en personas susceptibles al Alzheimer.

Apo H 50,0 Quilomicrones Metabolismo de los TAG Apo (a) Apo (a)- LDL: forma

la Lipoproteína (a) Unida por puente disulfuro a la Apo B100.

Lleva Colesterol a los sitios de daño vascular. Unida a LDL es asociada a Aterosclerosis y enf. Coronaria.

Las HDL como un todo, poseen gran cantidad de otras lipoproteínas, así tenemos a las Apo A1 que activan LCAT y a las Apo A2, A4, C1 y C2 que activan a la LPLPasa y a la Apo C3 que la inhiben. También cuentan con la Apo D y Apo E que activan la remoción de Qms y VLDLs.

(20)

La enzima LCAT es otro componente de este paquete y se sabe que las HDL también pueden pasar ésteres de Colesterol a las LDL por medio de una proteína lanzadera CETP (CETP: Cholesterol Ester Transfer Protein).

5) DISLIPIDEMIAS

TABLA 3 -10

TIPO DESORDEN DEFECTO CARACTERÍSTICAS

Hipercolesterolemia

Familiar Tipo I Deficiencia de la enzima Lipoproteína Lipasa (LPL)

Falla síntesis LPL o LPL mutada o bien deficiencia de Apo C I I

Clearance de Qm lento, niveles reducidos de LDL y HDL. Se trata con dieta baja en grasa y carbohidratos, no hay riesgo de enfermedad coronaria

Hipercolesterolemia Familiar Tipo I I

Receptores con baja afinidad o baja capacidad de anclaje a la membrana o bien no se internalizan una ves unidos a las

Lipoproteínas

Defectos en los receptores de LDL

Clearance reducido de LDL produce una

hipercolesterolemia que lleva a la aterosclerosis y enfermedad coronaria

Disbetaliproproteinemia Familiar Tipo I I I o enfermedad de la eliminación de los remanentes de VLDL y Qms

Deficiencia de Apoproteína E

Apo E anormal.

Pacientes con Apo E2, que interactúa pobremente con el receptor

Exceso de lípidos circulando causa Xantomas,

Hipercolesterolemia y aterosclerosis en arterias periféricas y coronarias debido a elevados niveles de Qms y VLDLs Hiperaciltrigliceridemia

Familiar o Tipo IV

Exceso de VLDL

Elevado nivel de VLDL asociado con intolerancia a la Glucosa e hiperinsulinemia

Asociada con Diabetes Mellitus Tipo II,

obesidad, alcoholismo y administración de progestágenos.

Se observa un colesterol elevado como resultado del aumento de las VLDL Tipo V Familiar Niveles

elevados de Colesterol y

debido a motivos desconocidos

Hiperaciltrigliceridemia Hipercolesterolemia Con disminución de

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VLDLs LDLs y HDLs Hiperalfalipoproteinemia

Familiar

Niveles

aumentados de HDLs

Causas genéticas

Buena salud y longevidad Hiperbetalipoproteinemia

familiar o Tipo I I

Producción elevada de LDL y Clearance retardado de TAG y AGs

Asociado a enf.

Coronaria

Apo B ligante-defectuoso familiar

Afinidad disminuida de LDL por su receptor

2 mutaciones diferentes Gln por Arg (3500) y Cys por Arg (3531)

Aumento dramático de LDL, no se afectan las HDL, VLDL y TAG plasmáticos. Producen Hipercolesterolemia y enf. Coronaria

prematura Deficiencia Familiar de

LCAT

Ausencia de LCAT

Las HDL no pueden capturar Colesterol sin LCAT

Clearance reducido de LDL que conduce a hipercolesterolemia con aterosclerosis y enf, coronaria

Enf. De Wolman Falla en el Lisosoma la Hidrolasa de esteres de Colesterol

Afecta

metabolismo de LDLs

Deficiencia de la Triacilglicerol Lipasa Hepática liberada por Heparina

Falla o esta ausente la TAG-Lipasa

Acumulación de HDL ricas en TAG y de remanentes de VLDL o IDLs

Xantomas y enf.

coronaria

La falla de algunas de las Apoproteínas como la disponibilidad de la E o la C, las Lipoproteínas Lipasas, la Lecitina Colesterol Acil Transferasa, por nombrar algunas provocan las enfermedades conocidas como Dislipidemias, en que el control y proporción en que circulan las Lipoproteínas se encuentra afectado. En la siguiente Tabla se pueden observarlas características de algunas de ellas.

Recientemente se le ha atribuido importancia a la Lipoproteína a (Lp a), que presenta una estructura compleja consistente en un núcleo de LDL unido covalentemente a una Apoliproteína (a). Esta última presenta un dominio similar a una Proteasa y otro dominio parecido al Plasminógeno. La Lipoproteína (a), es producida en el hígado y sus elevados niveles (mayores de 0,3 gr/lt) se asocian con la enfermedad coronaria y

aterosclerosis. Ocurre que la Apolipoproteína (a) que se encuentra asociada a ella, es capaz de competir con el Plasminógeno para la unión a la Fibrina, así inhibe la disolución de los coágulos o Fibrinolísis, además puede unirse a sitios específicos del endotelio capilar

estimulando el crecimiento de la musculatura lisa y con ello contribuye a ocluir los capilares y arterias. Por lo tanto, se la ha asociado con infartos repentinos, en aquellas personas jóvenes y que hacen ejercicio.

(22)

6) TEJIDOS INVOLUCRADOS EN EL MANEJO DE LOS LIPIDOS.

A continuación analizaremos el rol de los tejidos involucrados en el manejo de los lípidos, como son el tejido adiposo como reservorio, el músculo como efector de la energía extraída a los lípidos por oxidación y el hígado como órgano sintetizador de lípidos (Fig. 12 - 10).

Los ácidos grasos son aportados a los tejidos en forma de Triacilglicerol mediante las lipoproteínas del plasma e hidrolizados en ácidos grasos libres por medio de la Lipoproteína Lipasa Capilar, la que a su vez es activada por una de las lipoproteínas del complejo antes de entrar al adipocito. Una vez en su interior, se esterifican nuevamente para formar los TAG de almacenamiento con Glicerol-3-Fosfato proveniente de la Glicólisis.

INTESTINO

SISTEMA LINFATICO Q m

Q m

GLUCOSA

GLICEROL 3 - P ACS.

GRASOS

TAG GLICEROL

VLDL GLUCOSA

CUERPOS CETONICOS

β - OXIDACION

CUERPOS CETONICOS

GLICOLISIS CTC

VLDL ADIPOCITO

HIGADO

GLUCOSA

SOLO EN AYUNAS

EL ADIPOCITO CARECE DE GLICEROL QUINASA Y NO EMPLEA GLICEROL ENDOGENO

*

ESTA VIA OCURRE ACS . GRASOS

ALBUMINA

C T C : Ciclo Tricarbox'ilico T A G : Tri Acil Glicerol

Q m : Quilomicrones V L D L : Lipoproteínas

muy baja densidad

Vena Subclavia

izquierda

GLICOLISIS CTC

CEREBRO MUSCULO

Fig. 12 - 10. Distribución de los Lípidos desde el Hígado a los tejidos periféricos.

(23)

Los lípidos almacenados en el tejido adiposo no solo provienen de la dieta, sino que pueden

haber sido generados por distintos precursores. Uno de ellos lo constituyen los Hidratos de Carbono u otros precursores de origen proteico, ya que los aminoácidos son también capaces de transformar su esqueleto hidrocarbonado en lípidos después de remover el amonio de su estructura. Esta última vía se incrementa en los casos de ayuno prolongado.

Los adipocitos están constituidos por una gran vacuola central con un núcleo periférico y solo unas pocas mitocondrias. Su función principal es la de almacenar Triglicéridos (TAG), para lo cual recurren a la Glicólisis como fuente de energía y como productora de Glicerol- 3-Fosfato para la síntesis de los TAGs, (Fig. 13 - 10). Los adipocitos no poseen la enzima Glicerol Quinasa por lo tanto extraen el Glicerol-3-Fosfasto por medio de la reducción de un intermediario glicolítico, como es la Fosfo-Dihidroxicetona.

Triacil Gliceroles

y Fosfolípidos

Glicerol - 3 - P

β-Oxidación

Acetil - SCoA Lanzadera Citrato-Malato

Citrato

Glucosa

C T C

Cuerpos Cetonicos

Colesterol Esteroides

AOA

Malato

Acido Graso

Acetil - SCoA Malonil - SCoA Piruvato

Acido Graso activado

La Glucosa puede formar Acetil - SCoA que es el precursor de los Lípidos y tambien formar Glicerol - 3 - P necesario para TAG y PL.

Citrato

Malato

AOA Isocitrato

Fumarato Succinil - SCoA

α-Cetoglutarato

Fig. 13 - 10. La glucosa participa en la síntesis de Triacilgliceroles por medio del Glicerol-P de la Glicólisis y el Acetil-SCoA.

(24)

La degradación de los TAG de almacenamiento en el Adipocito ocurre por un mecanismo de regulación en cascada donde intervienen los niveles de epinefrina y glucagón, como agentes lipolíticos y la insulina como agente antilipolítico que descompone el AMPc en 5´AMP. Se emplea en este mecanismo la Adenil Ciclasa, el segundo mensajero AMPc y una Proteína Quinasa que activa a la TAG Lipasa por fosforilación, en conjunto con las Diacil Glicerol Lipasa (DAG) y la Mono Acil Glicerol Lipasa (MAG).

Una vez liberados los ácidos grasos de los TAG, estos pueden salir a la circulación y unirse a la Seroalbúmina, para dirigirse al músculo donde se oxidarán. Por su parte el Glicerol liberado de los TAG, pasará al hígado donde será oxidado posteriormente por la vía Glicolítica o bien podrá convertirse en Glucosa por Glucogénesis.

El músculo es el lugar donde los ácidos grasos sé oxídan durante el metabolismo aeróbico y se transforman finalmente en CO2 y H2O. La fibra muscular roja es la responsable de la contracción sostenida y ocupa ácidos grasos como su principal combustible y secundariamente Glucosa, ya que las enzimas del Ciclo Tricarboxílico están aumentadas aquí drásticamente en comparación con los niveles encontrados en las fibras musculares blancas.

Uno de los requerimientos para que entre el Acetil-SCoA proveniente de la β-Oxidación al CTC es el aporte de intermediarios al Ciclo Tricarboxílico, mediante las reacciones anaplerióticas. De esta manera se puede contar con un nivel de Oxaloacetato adecuado para formar Citrato, ya que la presencia de solo Acetil-SCoA no aporta intermediarios de al Ciclo como lo hacen los Aminoácidos y la Glucosa.

En humanos el principal órgano encargado de la síntesis de los lípidos es el hígado, donde los equivalentes reductores se obtienen por medio de la Vía de las Pentosas. El tejido adiposo, la glándula mamaria y la corteza adrenal también cuentan con esta vía para obtener NADPH. La Ribulosa-5-Fosfato, como producto de la Vía de las Pentosas debe volver a la vía Glicolítica por medio de una serie de reacciones destinadas a evitar su acumulación, (Fig. 14 - 10). El NADPH no solo se necesita para la síntesis de ácidos grasos sino que también para la síntesis de Colesterol.

V ía d e la s P e n to s a s o V ía d e l F o s fo g lu c o n a to C íc lic a c o m o p r o d u c to r a d e N A D P H e n la G lá n d u la M a m a r ia , T e jid o A d ip o s o y C o r te x A d r e n a l.

6 G lu c o s a - 6 - P + 1 2 N A D P + 6 H 2 O

6 R ib u lo s a - 5 - P 4 F r u c to s a - 6 - P + 2 G lic e r a ld e h id o - 3 - P

G lic e r a ld e h id o - 3 - P D i - h id r o xi - C e to n a - P

G lic e r a ld e h id o - 3 - P D i - h id r o xi - C e to n a - P F r u c to s a - 1 ,6 - b i - P

F r u c to s a - 1 ,6 - b i - P + H 2 O F r u c to s a - 6 - P + P i

5 G lu c o s a - 6 - P

G lu c o s a - 6 P + 1 2 N A D P + 7 H 2 O 6 C O 2 + 1 2 N A D P H + 1 2 H + P i 6 R ib u lo s a - 5 - P + 6 C O 2 + 1 2 N A D P H + 1 2 H

5 F r u c to s a - 6 - P +

Fig. 14 - 10.La Vía de las Pentosas produce NADPH y su producto la Ribulosa-5-P pasa luego a la Vía Glicolítica.