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SEGUIMIENTO DE HIPERTRANSAMINASEMIA EN LA POBLACIÓN PEDIÁTRICA

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MÁSTER UNIVERSITARIO EN CONDICIONANTES GENÉTICOS, NUTRICIONALES Y AMBIENTALES DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO

- CURSO ACADÉMICO 2018-2019 -

Departamento de Pediatría, Radiología y Medicina Física

Trabajo Fin de Máster

SEGUIMIENTO DE

HIPERTRANSAMINASEMIA EN LA POBLACIÓN PEDIÁTRICA

EVALUATION OF LIVER FUNCTION TESTS IN THE PEDIATRIC PATIENT

FERNÁNDEZ VENTUREIRA, VICTOR (DNI 16625800-C)

Médico Residente de Pediatría en Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza)

Tutores:

 Dr. Ignacio Ros Arnal (DNI 72970760-V)

 Dr. Gerardo Rodríguez Martínez (DNI 25451399-J)

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Título:

Seguimiento de hipertransaminasemia en la población pediátrica.

Evaluation of liver function tests in the pediatric patient.

Autor: Víctor Fernández Ventureira.

Línea de investigación: Enfermedades crónicas en Pediatría Centro: Universidad de Zaragoza (UNIZAR).

Tutor: Dr. IGNACIO ROS ARNAL (DNI 72970760-V)

Firma:

Tutor: Dr. GERARDO RODRÍGUEZ MARTÍNEZ (DNI 25451399-J)

Firma:

Alumno: VÍCTOR FERNÁNDEZ VENTUREIRA (DNI 16625800-C)

Firma:

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ÍNDICE

Página

RESUMEN ... 3

ABSTRACT ... 4

ABREVIATURAS ... 5

1. INTRODUCCIÓN ... 7

1.1. Función hepática ... 7

1.1.1. Enzimas hepáticas ... 8

1.1.2. Puntos de corte en edad pediátrica ... 14

1.2. Causas etiológicas de hipertransaminasemia ... 15

1.2.1. Causas infecciosas ... 17

1.2.2. Ingesta de fármacos o sustancias hepatotóxicas ... 18

1.2.3. Obesidad ... 19

1.2.4. Enfermedad celíaca ... 20

1.2.5. Hepatitis autoinmune ... 21

1.2.6. Enfermedad de Wilson ... 23

1.2.7. Hemocromatosis ... 24

1.2.8. Déficit de alfa-1 antitripsina ... 25

1.2.9. Miopatías ... 26

1.2.10. Alteración de la función tiroidea ... 26

1.2.11. Macrotransaminasemia ... 27

1.2.12. Otras causas ... 27

1.3. Actuación ante paciente pediátrico con hipertransaminasemia ... 27

1.3.1 Aproximación diagnóstica inicial ... 28

1.3.2. Pruebas complementarias ... 30

1.3.3. Criterios de derivación urgente a especialista ... 32

1.3.4. Criterios de derivación no urgente a especialista ... 33

2. JUSTIFICACIÓN DEL TEMA... 35

3. OBJETIVOS ... 35

4. METODOLOGÍA ... 36

4.1. Diseño del estudio ... 36

4.2. Aprobación del Comité Ético ... 38

4.3. Procedimiento de recogida de datos ... 38

4.4. Procedimiento de análisis de datos ... 39

5. RESULTADOS ... 40

(6)

Página

6. ANÁLISIS Y DISCUSIÓN ... 51

7. CONCLUSIONES ... 55

8. CONSIDERACIONES FINALES Y RECOMENDACIONES ... 56

9. BIBLIOGRAFÍA ... 59

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RESUMEN.

Las alteraciones del perfil hepático constituyen una anomalía frecuente objetivada en la práctica clínica, tanto en ámbito hospitalario como en atención primaria. Su elevación constituye un hecho inespecífico propio de numerosas condiciones clínicas, sin embargo, puede implicar la primera manifestación de una patología hepática potencialmente grave en un paciente asintomático, o ser secundaria a una patología extrahepática con importante significación.

El presente estudio pretende evaluar el seguimiento y significancia ante elevaciones de enzimas hepáticas, por lo que se han estudiado todas las analíticas sanguíneas con elevación de alanino aminotransferasa (ALT) en pacientes pediátricos (3 meses a 15 años de edad), solicitadas en un sector sanitario de Zaragoza en un período de seis meses, analizando a 236 pacientes asintomáticos con hipertransaminasemia según las actuales guías clínicas.

Se observa que en el 28% de los pacientes de la muestra estudiada se realiza un seguimiento de las cifras de ALT hasta su normalización o realización de cuatro analíticas sanguíneas, encontrando patología hepática en ocho pacientes. Estos datos predicen la presencia de pacientes pediátricos con patología hepática, en los que no se ha realizado un seguimiento por clínica ausente o inespecífica y que pueden debutar posteriormente con afectación hepática.

Como conclusión, se remarca la importancia de un adecuado conocimiento y seguimiento de hipertransaminasemia en pacientes asintomáticos por profesionales sanitarios, favoreciendo diagnósticos precoces de patologías potencialmente graves, así como la necesidad de realización de guías clínicas universales en la población pediátrica y el establecimiento de puntos de corte ajustados y específicos en niños y adolescentes.

PALABRAS CLAVE.

“Hígado”; “función hepática”, “hipertransaminasemia asintomática”, “enzima alanino aminotrasferasa”.

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ABSTRACT.

Abnormalities on liver function tests comprise a frequent anomaly objectified in clinical practise, both in the hospital sector and primary health care. Its elevation represents an unspecified event characteristic of numerous clinical conditions, however, it may involves the first manifestation of a liver pathology potentially serious in an asymptomatic patient, or be secondary to an extrahepatic pathology with considerable significance.

The present study claims to evaluate the monitoring and significance arising from liver enzymes elevations, consequently all blood analysis with an elevation of alanine aminotransferase (ALT) in pediatric patients (from 3 months to 15 years old) have been studied and requested in a health sector of Zaragoza over a period of six months, looking at 236 asymptomatic patients with hypertransaminasemia according to the current clinical guides.

It is observed that in 28% of the patients within the sample studied it is performed an ATL monitoring until its standardization or completion of four blood analysis, detecting liver pathology in eight patients. Such data predict the presence of pediatric patients with hepatic pathology, who there have not been followed due to clinical absence or nonspecific and that can debut subsequently with liver affectation.

In conclusion, the importance of an appropriate knowledge and monitoring of hypertransaminasemia in asymptomatic patients by health workers is emphasized, favouring early diagnosis of potentially serious pathologies, as well as the need for performance of universal clinical guides in the pediatric community and the establishment of adjusted and specific cut points in children and teenagers.

KEYWORDS.

“Liver”, “liver function test”, “asymptomatic hypertransaminasemia”, “alanine aminotransferase”.

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ABREVIATURAS.

ALT: alanino aminotransferasa.

GPT: glutamato piruvato transaminasa.

AST: aspartato aminotransferasa.

GOT: glutamato oxalacetato transaminasa.

FA: fosfatasa alcalina.

GGT: gamma glutamil transpeptidasa.

CPK: creatina fosfocinasa.

VEB: virus Epstein-Barr.

VHA: virus hepatitis A.

VHB: virus hepatitis B.

CMV: citomegalovirus.

NAFLD: Hígado graso no alcohólico (Nonalcoholic fatty liver disease).

HAI: hepatitis autoinmune.

HH: hemocromatosis hereditaria.

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7 1. INTRODUCCIÓN.

Las alteraciones del perfil hepático constituyen una de las anomalías más frecuentes objetivadas en la práctica clínica, tanto en pacientes atendidos en el ámbito hospitalario como en las consultas de atención primaria. Su estudio de rutina ha conducido a observar un aumento en la incidencia de alteraciones en los niveles séricos de enzimas hepáticas, ya sea como hallazgo casual en un paciente asintomático o en contexto de una sintomatología banal e inespecífica [1,2].

Su elevación constituye un hecho inespecífico propio de numerosas condiciones clínicas, por lo que discernir el origen de las anomalías encontradas en la función hepática obliga a poner atención en tres claves importantes: la magnitud de la alteración, la duración del problema y el contexto clínico en el que aparecen [1]. Pese a su inespecificidad, puede implicar la primera manifestación de una patología hepática potencialmente grave en un paciente asintomático, o ser secundaria a una patología extrahepática con importante significación [3,4].

1.1. Función hepática.

El hígado es uno de los órganos vitales en el ser humano. Durante la edad adulta su peso aproximado es de 1.400 gramos en las mujeres y 1.800 gramos en los hombres, considerándose la víscera más grande del organismo. Morfológicamente presenta un color marronáceo y una superficie externa lisa, queda dividida por el ligamento falciforme en un lóbulo derecho de mayor tamaño y en un lóbulo izquierdo de menor tamaño. Funcionalmente se divide en ocho segmentos independientes, presentando su propio pedículo portal (rama arterial hepática, rama de la vena porta y conducto biliar) y rama venosa hepática. El hígado recibe aporte sanguíneo de dos fuentes, el 80% procede de la vena porta (con origen esplénico e intestinal) y el 20%

restante de la arteria hepática [7].

Su gran complejidad y la importancia de su actividad metabólica han conducido a que sea una víscera históricamente muy estudiada. Entre sus numerosas funciones en el organismo destacan el almacenamiento de glucógeno, la síntesis de ácidos grasos y su transformación a cuerpos cetónicos, la síntesis de lipoproteínas, colesterol y fosfolípidos, la síntesis de proteínas plasmáticas, la conversión y desaminación de aminoácidos y la formación de urea, el metabolismo y almacén de vitaminas, la síntesis, liberación y degradación de factores de la coagulación, el catabolismo y excreción de hormonas, la detoxificación de sustancias endógenas, exógenas,

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bacterias o subproductos metabólicos, la excreción y secreción biliar, el mantenimiento del balance hidroeléctrico o la barrera defensiva a través de células del sistema retículo endoplásmico [1, 3, 8-10].

1.1.1. Enzimas hepáticas.

Para evaluar la función hepática se dispone de una serie de parámetros que permiten no solo detectar la existencia de enfermedad hepática, sino poder distinguir entre el tipo de alteración existente, estimar su gravedad y pronóstico o evaluar la respuesta terapéutica. Sin embargo, la elevación de sus valores no siempre refleja con precisión la función hepática, debido a que estas enzimas pueden verse alteradas por patologías extrahepáticas o pueden permanecer en rangos de la normalidad en algunos casos de hepatopatía avanzada [1, 10].

De una forma esquematizada, se dividen los parámetros de función hepática en aquellos que traducen una posible lesión hepatocelular o citolisis (enzimas aspartato aminotransferasa o alanino aminotransferasa), una alteración en el metabolismo de la bilirrubina (representando su captación, conjugación o excreción), así como la colestasis o estasis biliar (gamma-glutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina, ácidos biliares y bilirrubina) o un trastorno en la capacidad de síntesis hepática (albúmina y marcadores de coagulación) [3, 10].

Marcadores de citolisis.

Las aminotransferasas séricas, también conocidas como transaminasas, son indicadores de citolisis o lesión hepatocelular. Su elevación está relacionada con el paso del contenido enzimático desde el interior de los hepatocitos hacia el torrente sanguíneo, secundario a la alteración de la permeabilidad de su membrana celular.

Aunque niveles plasmáticos elevados de estas enzimas indican principalmente una lesión o necrosis de los hepatocitos, su magnitud no se correlaciona con la gravedad o extensión de la misma [1, 10, 11].

Las transaminasas séricas son el parámetro de función hepática con mayor frecuencia determinado para evaluar daño hepático. Se han identificado más de sesenta reacciones de transaminación en el hígado, aunque las dos únicas transaminasas con valor clínico son la enzima alanino aminotransferasa (ALT), también conocida como glutamato piruvato transaminasa (GPT), y la aspartato aminotransferasa (AST), también denominada glutamato oxalacetato transaminasa

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(GOT). Mientras que la enzima ALT se localiza predominantemente en parénquima hepático (encontrándose en pequeñas cantidades en músculo y riñones), la enzima AST aparece con frecuencia en localizaciones extra-hepáticas como miocardio, musculo esquelético, cerebro, células pulmonares, células pancreáticas o células hematológicas (eritrocitos y leucocitos), lo que implica una menor especificidad para la detección de enfermedades hepáticas. La enzima ALT presenta una concentración mayor a nivel de los hepatocitos periportales y menor a nivel de los pericentrales, sin embargo, la enzima AST mantiene una concentración estable a lo largo de todo el acino [1, 6, 10-13].

Marcadores de colestasis.

La fosfatasa alcalina (FA) es una metaloenzima zinc-dependiente de múltiple localización en el organismo constituida por dos isoenzimas, una hepática y otra ósea, correspondiendo a esta última el 80-90% de sus niveles séricos. Sus niveles son menores en las niñas que en los niños y pueden presentar una elevación fisiológica durante los períodos de crecimiento y reparación ósea. Su elevación puede implicar patología hepato-biliar, pero a nivel extrahepático puede verse alterada en hiperparatiroidismo primario, neoplasias de estirpe ósea, raquitismo o enfermedad de Paget juvenil [1, 10, 13].

La enzima gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), presente en hepatocitos y en epitelio biliar, es un marcador muy sensible de colestasis prolongada. Aunque se localiza predominantemente en riñón y páncreas (en tercer lugar a nivel hepático), la elevación de sus niveles séricos implica fundamentalmente afectación hepática [1, 10, 13].

La bilirrubina sérica es el producto catabólico de la degradación de la hemoglobina sérica (grupo hem). Es transportado por el torrente sanguíneo junto a la albúmina desde su lugar de producción hasta el hígado. Se encuentra en forma no conjugada (bilirrubina indirecta o liposoluble) o conjugada (bilirrubina directa o hidrosoluble), secundaria a su metabolismo por la enzima glucuronil-transferasa en el retículo endoplásmico del hepatocito, lo que favorece su eliminación por la vía biliar. Cifras de bilirrubina directa superiores a 2 mg/dl o superiores al 20% de la bilirrubina total son sugestivas de colestasis y originan una ictericia clínica [1, 10, 13].

Los ácidos biliares son aniones orgánicos originados a partir del colesterol cuya síntesis es exclusivamente hepática. Son indicadores muy sensibles de enfermedad hepato-biliar, aunque la especificidad es baja debido a su dependencia por diferentes

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factores (flujo sanguíneo, captación o secreción hepática, absorción intestinal o circulación porto-sistémica) [10, 13].

Marcadores de capacidad de síntesis hepática.

La albúmina es la principal proteína sérica cuya síntesis es exclusivamente hepática. Su vida media es de aproximadamente veinte días, lo que no la hace útil como indicadora de fallo hepático agudo. La hipoalbuminemia no es un marcador específico de disfunción hepática al verse disminuidos sus valores en situaciones extrahepáticas como la malnutrición, enteropatías pierde-proteínas (pérdidas intestinales), síndrome nefrótico (pérdidas urinarias) o trastornos hormonales.

El hígado ocupa un importante papel en la hemostasia al sintetizar factores de coagulación propios de la vía extrínseca (II, V, VII, IX y X). Por este motivo, su estudio es más completo al evaluar el tiempo de protrombina que engloba todos ellos, aunque no es específico de hepatopatías (se ve alterado en deficiencia de vitamina K, diversos fármacos o coagulopatías por consumo, entre otras situaciones). Su afectación es secundaria a un empeoramiento sustancial de la capacidad de síntesis hepática [1, 10, 13].

1.1.2. Puntos de corte en edad pediátrica.

Las enzimas hepáticas, en situaciones normales, se encuentran en sangre en concentraciones bajas, por lo que su aumento refleja cierto daño celular. Para su correcto abordaje en la práctica clínica es necesario definir qué valores son considerados elevados, lo cual no indica necesariamente la presencia de patología subyacente, sino la necesidad de un adecuado seguimiento, comprobando la persistencia de niveles altos y estudiando su causa etiológica.

Tradicionalmente, se han aceptado como valores normales de la enzima alanino aminotransferasa (ALT) en población adulta a aquellos comprendidos entre 0 y 45 UI/L. Sin embargo, estudios más actuales sugieren que este intervalo debería ser más estrecho, debido a que valores próximos al límite alto de la normalidad mantenidos en el tiempo están relacionados con un riesgo más elevado de morbimortalidad a largo plazo. Por este motivo en adultos, las nuevas guías clínicas proponen establecer como valores límites superiores de la normalidad cifras de 29 UI/L en hombres y de 22 UI/L en mujeres [14, 15].

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En la edad pediátrica es donde se encuentra mayor controversia a la hora de establecer el límite superior de normalidad. Los valores séricos de las enzimas hepáticas deberían adecuarse a las diferentes fases del desarrollo hepático durante la infancia, las cuales difieren desde el nacimiento hasta la adolescencia. De la misma manera, se ven influenciadas por otros factores, como superficie corporal, género, alimentación o por estado metabólico [16]. Por ello, numerosos estudios en los últimos años, llevados a cabo en diferentes poblaciones, se han focalizado en analizar cuáles son los valores de enzimas hepáticas séricas considerados normales durante la edad pediátrica, intentando establecer puntos de corte orientativos para la práctica clínica.

England et al. [17] publicó un estudio en el año 2009 en el cuál se analizaban los niveles séricos de ALT en una población europea sana formada por 1.293 pacientes, en los que se realizaron mediciones a lo largo de 5 años desde el nacimiento. Por primera vez, se establecieron valores estratificados en función de dos variables, edad y sexo. Se propuso como punto de corte superior de la normalidad, en un percentil 95, niveles séricos de 60 UI/L en hombres y 55 UI/L en mujeres de edad inferior a 18 meses, y de 40 UI/L en hombres y 35 UI/L en mujeres de edad superior a 18 meses.

Schwimmer et al. [18] a través del estudio SAFETY (Screening ALT for Elevation in Today’s Youth) en el año 2010, propuso como puntos de corte superior con un percentil 95, tras analizar a la población americana sana de 12 a 17 años incluida en el programa NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), valores de 25,8 UI/L en hombres y 22,1 UI/L en mujeres en dicho rango de edad.

Lamireau et al. [11], sintetizó ambos estudios en un artículo publicado en el año 2014 en el que intentaba establecer una guía para el seguimiento de pacientes pediátricos con transaminasas séricas elevadas, proponiendo una clasificación adaptada en función de la edad y sexo, estableciendo como punto de corte superior según el percentil 95. Definió en lactantes valores de 60 UI/L en hombres y de 55 UI/L en mujeres; en niños, valores de 40 UI/L en hombres y de 35 UI/L en mujeres; y en adolescentes, valores de 26 UI/L en hombres y de 22 UI/L en mujeres.

En el año 2012, se publicó el Estudio CALIPER (Canadian Laboratory Initiative in Pediatric Reference Intervals) [19], en el cuál se analizaron cuarenta biomarcadores séricos en una población canadiense superior a 2.000 niños de edades comprendidas entre 0 y 18 años sanos no hospitalizados. Se estableció como punto de corte superior en un percentil 90, valores séricos de ALT con fosfato piridoxal de 51 UI/L en sujetos menores de 1 año, de 30 UI/L en sujetos de 1 a 13 años y de 24UI/L en mujeres y 33 UI/L en hombres de 13 a 19 años de edad. Los datos fueron analizados mediante el

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inmunoanalizador de laboratorio Abbott ARCHITECTc800, lo cual supuso una limitación a la hora de extrapolar los resultados a los diferentes laboratorios. Un año más tarde, en 2013, Shaw et al. [20] modificó los datos recogidos en el Estudio CALIPER y añadió a pacientes hospitalizados a su población a estudio, proponiendo como punto de corte superior en un percentil 97,5 valores de ALT séricos, analizados mediante tecnología Vitros 5600, de 52 UI/L en sujetos menores de 1 año de edad, de 44 UI/L en sujetos de 1 a 13 años y de 40 UI/L en mujeres y 42 UI/L en hombres en sujetos de 13 a 19 años. En 2015, Abou El Hassan et al. [21], comparó los datos obtenido del estudio CALIPER con la tecnología Beckman Coulter AU Systems, proponiendo como puntos de corte alto en un percentil 95, niveles de ALT de 30 UI/L en sujetos menores de 1 año, de 23 UI/L en sujetos de 1 a 13 años y de 21 UI/L y 22 UI/L en sujetos de 13 a 19 años mujeres y varones respectivamente.

Durante la década actual, otros estudios han analizado los valores de ALT sérica en la población infantil. Poutschi et al. [22] en el año 2011, expresó como punto de corte superior en un percentil 95 en población iraní, para hombres de 7 a 18 años de edad valores de 30 UI/L, y para mujeres, valores de 24 UI/L de 7 a 10 años, de 22 UI/L de 11 a 14 años y de 20 UI/L de 15 a 18 años. Hilstead et al. [23] en el año 2013, tras estudiar a una población residente en Copenhague de 5 a 20 años de edad, planteó como percentil 97,5 cifras de ALT sérica de 24 UI/L en sujetos de 5 a 6 años, de 35 UI/L en mujeres y de 28 UI/L en hombres de 7 a 8 años, de 32 UI/L en mujeres y de 37 UI/L en hombres de 9 a 10 años, de 33 UI/L en mujeres y de 37 UI/L en hombres de 11 a 13 años, de 32 UI/L en mujeres y de 31 UI/L en hombres de 14 a 16 años y de 31 UI/L en mujeres y de 64 UI/L en hombres de 17 a 19 años. Rödöo et al. [24] en 2013 tras analizar a una población sueca con edades comprendidas entre 6 meses y 18 años propuso como percentil 97,5 cifras de ALT séricas en individuos de 6 meses a 8 años de 39 UI/L en mujeres y de 29 UI/L para hombres y de 9 a 18 años cifras de 51 UI/L para ambos sexos. Dehghani et al. [25] en 2014 estableció como punto de corte en el percentil 95 en población iraní de 1 a 15 años de edad, niveles de ALT de 25,5 UI/L en hombres y 24 UI/L en mujeres de 1 a 5 años y de 26,8 UI/L en hombres y de 24,9 UI/L en mujeres de 5 a 10 años y de 16,5 UI/L en hombres y de 18,4 UI/L en mujeres de 10 a 15 años de edad. Li et al. [16] en 2018 presentó como punto de corte en percentil 97,5 en población china de 2 a 14 años cifras de ALT séricas de 24 UI/L en sujetos de 2 a 3 años, de 23 UI/L en sujetos de 3 a 6 años, de 19 UI/L en sujetos 7 a 10 años y de 25 UI/L en mujeres y de 35 UI/L en hombres de 11 a 14 años de edad.

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En 2017, Bussler et al. [26] publicó en la revista Hepatology un estudio en el que analizó los niveles de ALT, AST y GGT en niños y adolescentes en función de las variables edad, sexo, índice de masa corporal y estadio puberal. Estudió una población alemana a partir de datos recogidos en el estudio de cohorte LIFE Child (Leipzig Research Centre for Civilization Disease), en el que se recogían 3.131 casos de individuos sanos de 11 meses a 16 años de edad con peso en intervalos de la normalidad. Condensó los datos recogidos en tablas percentiladas en función de la variable sexo (Figura 1), estableciendo como punto superior de corte un percentil 97.

Entre los resultados destaca un patrón similar de ALT en ambos sexos, objetivando un pico máximo en la primera infancia acompañándose de un descenso progresivo hasta los 4 años en mujeres y los 6,5 años en hombres, apreciándose un nuevo pequeño pico previo a la pubertad. Durante el inicio de la adolescencia se puede observar una caída continua de las cifras de ALT en ambos sexos. No se observaron diferencias significativas en los niveles de ALT en función de la edad (al contrario que con GGT y AST), pero sí a la hora de analizar el sexo de los individuos. Los niveles medios de ALT son significativamente más elevados durante la pubertad (Tanner 2-4) que en niños pre-puberales (Tanner 1). Por otro lado, adolescentes post-puberales (Tanner 5) presentan niveles más bajos de transaminasas que niños pre-puberales. También refiere un aumento significativo de las cifras de ALT cuanto mayor sea el índice de masa corporal, cuyo efecto es mayor en mujeres que en hombres.

La guía clínica americana NASPGHAN (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) del año 2017 [27] para el diagnóstico y tratamiento del hígado graso no-alcohólico durante la infancia establece como puntos de corte de ALT sérico niveles de 22 UI/L en mujeres y de 26 UI/L en hombres, estableciendo como pauta para ampliar el estudio, la presencia de niveles de ALT por encima del doble del punto de corte superior (>44 UI/L en mujeres y >52 UI/L en hombres) persistentes durante más de 3 meses en contexto de clínica o valores >80 UI/L aunque no se presente clínica. Sin embargo, no establece diferencia en función de la variable edad.

Analizando los diferentes estudios citados previamente, podemos observar la gran variabilidad entre los valores, los cuales se ven influidos en función del país de origen, la etnia o la estructura poblacional, así como los rangos de edad utilizados en cada estudio, los criterios de inclusión y exclusión, las técnicas de laboratorio empleadas o los percentiles utilizados como punto de corte superior [Figura 2].

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Figura 1. Percentiles de alanino aminotransferasa sérica en edad pediátrica. De orden inferior a superior las líneas hacen referencia respectivamente a un percentil 3, 10, 50, 90 y 97 [26].

Figura 2. Variaciones de los puntos de corte superiores de los niveles de ALT en hombres según los estudios. Línea azul oscura: CALIPER con fosfato piridoxal. Línea azul clara: CALIPER sin fosfato piridoxal. Línea discontinua: guía NASPGHAN. Línea verde: Hilstead et al. Línea naranja: Adeli et al. [28].

Diferentes artículos consideran las gráficas percentiladas de Bussler et al. [26]

como una adecuada referencia de los niveles séricos de ALT séricas, aunque representan una variabilidad continua en función de la edad, ajustándose a las variables peso y estadio puberal [29,30]. England et al. [17, 26] ya manifestaban un descenso inicial de los niveles séricos de ALT obteniendo resultados similares a los de

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Bussler et al. [30]. Schwimmer et al. [18] manifiestan niveles más bajos durante la adolescencia, pero representa junto con England et al [17] los mayores intervalos de edad [29,30].

1.2. Causas etiológicas de hipertransaminasemia.

Las causas etiológicas que pueden producir un aumento de los niveles de transaminasas séricas son muy variadas, dependiendo en gran medida de la población estudiada, así como la edad y el sexo de los sujetos. Existen una amplia cantidad de patologías que pueden presentarla, tanto hepáticas como extrahepáticas, así como la administración de sustancias exógenas (fármacos, drogas, tóxicos, etc.). Aunque no se acompañen de signos clínicos y el paciente se encuentre asintomático, el hallazgo de hipertransaminasemia puede ser el primer reflejo de una enfermedad grave subyacente, por lo que es preciso tratar de identificar su etiología y, así, poder instaurar el tratamiento adecuado que permita evitar el desarrollo de complicaciones o secuelas, realizar una aproximación en su pronóstico o en determinados casos, realizar el pertinente consejo genético a la familia [3].

En la literatura se observan numerosos estudios que estudian las principales causas de hipertransaminasemia en población pediátrica, difiriendo en gran medida según las características de la población estudiada. A continuación se hace referencia a algún ejemplo de los estudios citados más recientes.

En 2005, un estudio italiano [2] analizó la causa etiológica de 425 niños entre 1 y 18 años con valores aislados de hipertransaminasemia (definidos como valores de AST o ALT superiores a 40 UI/L), no secundarios a infección por virus hepatotropos. Se notificó el 72,3% tras un chequeo rutinario y el 27,7% tras un estudio preoperatorio. El perfil hepático se normalizó espontáneamente a los 6 meses en 61% de los pacientes, correspondiendo el 51,4% a causa infecciosa (62,4% VEB, 31,6% CMV y 6%

toxoplasma) y el 5% secundario a fármacos, no identificando la etiología en el 43,6%

de ellos. En el 39% de los pacientes cuyos valores se mantuvieron elevados más de 6 meses, se identificó hígado graso secundario a obesidad en el 45,1%, colelitiasis en el 5%, hepatitis autoinmune en el 4,2%, enfermedad celíaca en el 1,8% y causa genética en el 30%, de las cuales predominaba en primer lugar la enfermedad de Wilson (35,3%) y en segundo las distrofias musculares (27,4%).

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Un estudio coreano publicado en 2016 [31], analizó el origen etiológico de 559 niños que mostraban cifras séricas de AST o ALT mayores a 50 UI/L en un período de tiempo entre 2005 y 2014. Se observó que el 7,5% correspondían a hepatitis inespecíficas, el 57,8% a causas infecciosas, el 10,2% a hepatitis grasa no alcohólica, el 2,1% a defectos anatómicos, el 2,3% a intoxicaciones, el 1,4% a trastornos metabólicos, el 1,3% a patologías hematológicas, el 0,7% a fallos hemodinámicos y el 4,8% a otras causas. Entre el grupo mayoritario de origen infeccioso, el 7,7% era secundario a virus hepatotropos, el 3,6% a CMV, el 1,1% a VEB, el 1,6% a enterovirus, el 19,8% a virus respiratorios, el 10,5% a virus gastrointestinales, el 7,3%

a viriasis febril, el 3,2% a otros virus y en un 2,9% a infecciones no virales. El tiempo medio de normalización de los niveles de transaminasas en los ocho grupos etiológicos citados fue de 27 días en hepatitis inespecíficas, de 29 días en infecciones por CMV, de 40 días en infecciones por VEB, de 70 días en infecciones por enterovirus, de 13 días en infecciones respiratorias virales, de 16 días en infecciones gastrointestinales virales, de 42 días en viriasis febriles y de 7 días en la enfermedad de Kawasaki.

En el mismo año, se publicó un estudio turco [32] que analizó 281 niños de 3 meses a 18 años de edad que presentaban cifras de AST mayores a 50 UI/L y/o de ALT mayores a 45 UI/L en analíticas sanguíneas realizadas por cualquier motivo. En dicha muestra, solo el 15,7% se encontraba asintomático, presentando en el resto clínica de astenia (53,4%), dolor abdominal (42,3%), fiebre (40,9%), vómitos (9,3%), obesidad (8,5%) o diarrea (4,3%) entre otras. La exploración física era anodina en el 15% de los niños, objetivando en los demás hepatomegalia (22,8%), ictericia (22,8%) o esplenomegalia (10,7%) entre los signos más frecuentes. Entre las causas documentadas de aumento de las enzimas hepáticas, destaca en primer lugar el origen infeccioso en un 34% de los casos, objetivando VHA en el 18,5%, VHB en el 1,1%, VEB en el 5% o CMV, parvovirus o brucelosis en el 1,1%. En segundo lugar destaca la hepatitis tóxica secundaria a fármacos con un 18,9%, seguida de hepatitis grasa no alcohólica (11,1%), politrauma (5%), miodistrofia (3,2%), nutrición parenteral (3,2%), sepsis (2,9%), enfermedades metabólicas (1,8%), hepatopatía autoinmune (2,9%), colestitis con colestasis (1,8%), hepatitis tóxica no farmacológica (1,1%), evento hipóxico (0,9%), rabdomiolisis (0,7%), intoxicación por setas (0,7%) o malnutrición (0,7%).

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17 1.2.1. Causa infecciosa.

El hígado puede manifestar analíticamente marcadores de inflamación durante una infección transitoria, ya sea sistémica o localizada, causada por agentes víricos o bacterianos. Fundamentalmente, se aprecia en lactantes y en niños pequeños, observando elevaciones que normalmente no superan el doble del límite superior de la normalidad.

Se observan predominantemente en contexto de infecciones gastrointestinales o respiratorias, generalmente debidas a virus (adenovirus, virus respiratorio sincitial, parvovirus, herpesvirus, etc.) [3, 33]. En lactantes se puede observar un aumento de transaminasas en el contexto de una infección urinaria, por lo que se debe incluir urocultivo entre las pruebas diagnósticas iniciales, como se citará posteriormente [3, 33]. En niños mayores la afectación hepática es menos frecuente, aunque se puede observar en infecciones cuyos responsables son agentes víricos (como el virus Epstein-Barr, citomegalovirus o virus de la varicela-zóster), bacterianos (como Salmonella) o parásitos (como toxoplasma) [3, 33, 34].

Por otro lado, destaca la afectación hepática secundaria a la infección por virus hepatotropos. La incidencia de las hepatitis agudas virales varía en función del área geográfica, nivel socioeconómico y medidas profilácticas adoptadas. En la actualidad, las hepatitis virales (A, B, C, D y E) son poco frecuentes en nuestro medio debido a la mejora de las condiciones higiénicas, la inmunización universal contra el virus de la hepatitis B (VHB) y contra el virus de la hepatitis A (VHA) en situaciones de riesgo, al control de la transmisión vertical y de las fuentes de transmisión parenteral. Sólo un 25% de los niños con hepatitis A y B cursan con clínica colestásica, siendo lo más frecuente un curso silente o una sintomatología inespecífica. La hepatitis A nunca justifica una disfunción hepática superior a seis meses. La hepatitis B crónica es la enfermedad hepática más frecuente diagnosticada en el contexto de hipertransaminasemia crónica en niños asintomáticos no vacunados. Afecta al 6% de la población mundial (240 millones de portadores) y, aunque su incidencia ha disminuido mucho gracias a una cobertura vacunal adecuada, se observan casos secundarios a fallo vacunal en hijos de madres con hepatitis B y en niños emigrantes o adoptados [3, 33, 34].

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1.2.2. Ingesta de fármacos o sustancias hepatotóxicas.

Aunque se desconoce la incidencia real de reacciones adversas hepatotóxicas (afectación hepática por tóxicos o medicamentos, siglas HTM), se estima una incidencia en mayores de 15 años de 19,1 casos cada 1.000 niños. El 50% de los casos son secundarios al empleo de antibióticos, siendo la amoxicilina-clavulánico el fármaco más implicado en adultos, aunque en edad pediátrica en 13% de los casos es secundario a minociclina, empleado para el tratamiento del acné [3, 35, 36]. La principal medida terapéutica es la suspensión inmediata del fármaco sospechoso, revertiendo el daño hepático con posterior resolución espontánea [36].

HTM engloba desde una simple elevación de transaminasas hasta fallo hepático. El hígado del niño, a diferencia del adulto, presenta una menor vulnerabilidad a agresiones tóxicas y medicamentosas. El hígado infantil presenta mayor cantidad de glutatión y una hipertrofia de determinadas vías metabólicas (como sulfatación), cuyo papel es intentar compensar el déficit fisiológico de ciertas vías inmaduras (como glucurono-conjugación), que proporciona una mayor protección ante lesiones hepatotóxicas. Sin embargo, la existencia de ciertas vías aberrantes y la ausencia de ciertas vías metabólicas detoxificadoras, provoca que no todos los fármacos se detoxifiquen o que se generen metabolitos extraños [35, 36].

En su patogenia se han establecido tres categorías en función de su patrón: (1) hepatoxicidad intrínseca predecible del fármaco y su dosis administrada (paracetamol) o impredecible dosis no-dependiente, impredecible; (2) patrón bioquímico de necrosis hepatocelular, colestásico o mixto; (3) mecanismo patogénico inmune (64%) o no inmune [36].

En 2012 se publicó un estudio español [35] que analizó pacientes en edad pediátrica en los que se había sospechado una reacción hepatotóxica, presentando más de dos veces el límite superior de normalidad de ALT, de bilirrubina conjugada o de fosfatasa alcalina junto a aumento de las dos anteriores, y no tenían enfermedad hepática concomitante. De los 46 casos reportados, en 10 de ellos se demostró una causa subyacente que justificaba la elevación de enzimas hepáticas (inmunológica, viral o metabólica). De las 36 reacciones restantes en 33 pacientes, se encontró que el 71% de los fármacos eran anti-infecciosos, destacando la amoxicilina-clavulánico como máximo responsable (31,4%). La reacción fue de tipo hepatotóxica en el 55,5%, de tipo colestásica en el 29,4% y mixta en el 25%. Solo en dos casos se encontró elevación de la cifra total de eosinófilos, etiquetándose como hipersensibilidad (a isoniacida y a amoxicilina-clavulánico). La elevación de sus valores permaneció en el

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tiempo una mediana de 45 días. El 91,6% de las reacciones fueron etiquetados como no graves. La clínica más frecuente que motivó consultar a un especialista médico fueron los vómitos, encontrándose el 80% asintomático a los siete días.

1.2.3. Obesidad.

En adolescentes obesos y con sobrepeso se observa una elevación de las transaminasas con mayor frecuencia que en la población general, en relación con una mayor prevalencia de hígado graso [3].

Es denominado hígado graso no alcohólico, cuyas siglas en inglés se reducen a NAFLD (Nonalcoholic fatty liver disease), a una condición provocada por cambios patológicos en la estructura y función hepática secundaria a la acumulación de tejido graso, disfunción del hepatocito y fibrosis. Se define como la presencia de esteatosis hepática no secundaria a trastornos metabólicos, patologías de origen genético, iatrogenia medicamentosa, etilismo o malnutrición. Su espectro clínico es muy amplio, observando desde esteatosis aislada hasta esteatohepatitis o cirrosis. Su prevalencia no es bien conocida, mostrando un amplio intervalo con cifras hasta el 29-38% de niños obesos o el 0,7% de niños de 2 a 4 años según diferentes estudios, considerándose una entidad infradiagnosticada e infratratada. Aunque es mucho más prevalentes en personas obesas, no todos los pacientes presentan obesidad. Estudios señalan que el 10-77% de niños con obesidad, presentan infiltración grasa en ecografía hepática, de los cuales, un 25% manifiesta elevación de transaminasas séricas asociada. Su edad media de aparición es a los 12 años, siendo rara su presencia en menores de 8 años. [37-39] Un estudio estadounidense publicado en 2017, analizó 97 niños de edades comprendidas entre los 8-17 años con un índice de masa corporal (IMC) superior a un percentil 95. El 61% presentaba cifras elevadas de ALT séricas (definidas como >25 UI/L en varones y >22 UI/L en mujeres), el 70%

presentaban infiltrados grasos en ecografía hepática y el 85% eran diagnosticados de NAFLD (definida como niveles elevados de ALT y hallazgos ecográficos) [38].

Habitualmente, niños con NAFLD se encuentran asintomáticos y se llega al diagnóstico mediante el estudio de hipertransaminasemia aislada, muchas veces en contexto de dolor abdominal inespecífico. Las guías clínicas recomiendan evaluar los niveles de ALT para su cribado. Esteatosis hepática es orientativamente más frecuente con cifras de ALT superiores a 80 UI/L. El gold standard para su diagnóstico es la biopsia hepática, aunque debido a su carácter invasivo, técnicas no invasivas como la ecografía o la tomografía computerizada son elegidas para su estudio inicial [37-39].

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Para su tratamiento son importantes modificaciones en su estilo de vida, buscando modificar la obesidad (dieta, ejercicio físico). También han sido empleados fármacos como metformina o suplementos de vitamina A. Aunque los resultados son limitados, también se ha observado mejoría tras intervención quirúrgica con cirugía bariátrica.

Muchos estudios emplean niveles de ALT como marcador de mejoría en la infiltración hepática [39].

El concepto “síndrome metabólico” hace referencia a un conjunto de múltiples factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, perímetro abdominal aumentado, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo o alteración del metabolismo hidrocarbonatado). Su manifestación está relacionada con NAFLD y con hipertransaminasemia [37, 40].

1.2.4. Enfermedad celíaca.

Se define como una enfermedad sistémica inmunomediada secundaria a la ingesta de gluten en individuos genéticamente susceptibles, manifestada fundamentalmente como enteropatía intestinal. A parte de sus manifestaciones digestivas más frecuentes (dolor abdominal, diarrea o vómitos), se ha visto un aumento en la incidencia de hepatopatías asociadas. Su espectro clínico es muy amplio, pero esquemáticamente se podrían dividir las manifestaciones hepáticas en hipertransaminasemia criptogénica (“hepatitis celíaca”) o enfermedades hepáticas autoinmunes (hepatitis autoinmune, colangitis autoinmune, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria). En muchos de estos pacientes se observa como hallazgo inicial una elevación de transaminasas, sin otros datos sugestivos [3, 41-45].

El mecanismo por el que la enfermedad celíaca produce daño hepático es poco conocido. Existe una estrecha conexión anatómica, metabólica e inmunológica entre el intestino y el hígado, encontrándose estrechamente vinculados a través de la circulación portal, proporcionando nutrientes, antígenos alimentarios y bacterianos y sus productos metabólicos. El eje intestino-hígado puede activar la respuesta inmune innata en el hígado, favoreciendo lesiones en el hepatocito. Ante daños en la barrera intestinal (aumento de la permeabilidad intestinal o alteraciones en la inmunidad intestinal), los antígenos alimentarios y bacterianos pueden atravesar el epitelio intestinal en mayor proporción que en la población sana. Secundariamente a la respuesta inmune, con el secundario aumento de los niveles de citoquinas inflamatorias plasmáticas, es favorecido el daño hepático, su inflamación y

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fibrogénesis. También se ha visto su asociación con la alteración de la microbiota intestinal [43, 44].

Estudios recientes hablan de manifestación de hipertransaminasemia en el 10-50%

de pacientes celíacos en edad pediátrica, representando el 1,8% de los niños y el 4- 6% de los adultos estudiados por hipertransaminasemia criptogénica. Estudios hacen referencia a que un 40-50% de los adultos y un 14,7-15,1% de los niños presentan cifras elevadas de ALT y/o AST al diagnóstico de enfermedad celíaca, aunque en algunos estudios están presentes en hasta el 30-41% de los niños. Las cifras de ALT presentan una elevación cercana a 2,5-5 veces el límite superior de la normalidad [42- 45]. La normalización de las enzimas hepáticas en suero es frecuente en el intervalo de 6 meses a 1 año con una dieta exenta de gluten, aunque en una pequeña minoría podría precisar de mayor evolución para su disminución. También ha sido documentada la mejoría de la histología hepática con la dieta exenta de gluten [3, 41- 44]. Por este motivo, es importante evaluar la función hepática en pacientes diagnosticados de enfermedad celíaca, pero por otro lado, cifras elevadas de transaminasas séricas en pacientes asintomáticos pueden guiarnos hacia el estudio de celiaquía en edad pediátrica [43].

1.2.5. Hepatitis autoinmune.

En la edad pediátrica, las hepatopatías de origen autoinmune son la hepatitis autoinmune (HAI), la hepatitis autoinmune de novo post-trasplante, la colangitis esclerosante primaria (CEP) y la colangitis esclerosante autoinmune (CEA), como solapamiento de ambas. La cirrosis biliar primaria es excepcional en edad pediátrica [46].

La HAI es una patología hepática de etiología desconocida, cuyo curso clínico evoluciona hacia una destrucción progresiva del parénquima hepático produciendo cirrosis e insuficiencia hepática, presentando una elevada mortalidad sin tratamiento.

Su curso crónico es fluctuante. Se caracteriza por aparición de hipertransaminasemia, elevación de los niveles de inmunoglobulina G, circulación de anticuerpos no-órganos específicos e inflamación histológica no explicada por otra etiología [3, 46, 47]. En su patogenia destaca una respuesta inmune frente a autoantígenos hepáticos en contexto de fallo en mecanismos inmunorreguladores. El daño es causado por linfocitos T CD4, aunque están involucradas otras poblaciones celulares, como células Th17. En cuanto a la predisposición genética, se ha observado una asociación con el locus (HLA)-DRB1 del antígeno leucocitario humano, el HLA-

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DRB*03 y el HLA-DRB*04 confieren susceptibilidad en las poblaciones europeas y norteamericanas [47].

La incidencia anual en Europa es de 1,9 casos por cada 100.000 pacientes, siendo responsable del 2,6% de los trasplantes hepáticos. Es más frecuente en mujeres (3,6:1) y se manifiesta en todos los rangos de edad [46, 47]. En más de la mitad de los casos, la presentación inicial es similar a una hepatitis aguda ictérica prolongada, y un 10% debuta como fallo hepático. El resto de los pacientes presentan una clínica insidiosa, siendo diagnosticado de forma casual. Puede existir cualquier elevación de aminotransferasas séricas, sin elevación marcada de FA ni GGT. La elevación de inmunoglobulinas séricas IgG debe ser mayor a 1,5 el límite superior de normalidad, aunque en el 20% de los niños no se elevan. Los niveles de aminotransferasas o IgG no predicen el patrón histológico ni la presencia de cirrosis [47, 48].

En función de su perfil serológico se clasifican en HAI tipo 1 (60%) con positividad para anticuerpos antinucleares (ANA) y/o antimúsculo liso (AML), y como HAI tipo 2 (40%) con positividad para anticuerpos antimicrosoma de hígado-riñón (LKM1) y/o anticitosol hepático tipo 1 (LC-1). Aunque la HAI tipo 1 se encuentra en adultos y niños, la HAI tipo 2 es fundamentalmente pediátrica. Un 20% de los casos en población adulta son hepatitis autoinmune seronegativa, siendo mucho inferiores en población pediátrica [3, 46, 47, 63].

Histológicamente se observa hepatitis de interfase, que hace referencia a una hepatitis moderada-grave con necrosis periportal, asociando o no hepatitis lobular o necrosis en puentes centro-portal, con un infiltrado periportal predominantemente linfoplasmocitario. Existe fibrosis en la mayoría de los pacientes, presentando inicialmente cirrosis en la mitad de los niños [47].

El tratamiento con corticoides ha demostrado una mejoría clínica e histológica, con aumento de supervivencia, siendo superior a 20 años en más del 80% de los pacientes tratados. Se emplea una pauta inicial con prednisona/prednisolona a 2 mg/kg/día durante 15 días. Si la respuesta es adecuada, se asocia azatioprina (1-2 mg/kg) y se desciende paulatinamente la dosis de corticoides. En el 80% se observa una normalización de la función hepática en 6-9 meses. Se finaliza el tratamiento cuando se ha conseguido una función hepática normal mantenida durante 2 años, no encontrando inflamación en la biopsia hepática. El 40% de los niños presentan uno o más episodios de recaída [47].

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23 1.2.6. Enfermedad de Wilson.

Se define como un trastorno genético en el que se produce acumulación de cobre en distintos tejidos y órganos, inicialmente a nivel hepático y posteriormente en cerebro, ojos, eritrocitos o cartílago. Presenta herencia autosómica recesiva, debida a mutaciones en el gen ATP7B (que codifica la enzima ATPasa tipo P1B). Cursa con alteraciones neurológicas, psiquiátricas y del comportamiento, hepatopatía, anemia hemolítica, aparición de anillo de Kayser-Fleischer por depósito del cobre en la córnea y, más raramente, afectación renal, artritis e hipoparatiroidismo. Su aparición clínica varía desde los 5 a los 40 años, aunque gracias a la genética es posible el diagnóstico desde edades presintomáticas [3, 49].

En una proporción de estos pacientes, especialmente en niños, adolescentes y adultos jóvenes, la alteración hepática supone la manifestación clínica más frecuente.

Habitualmente la clínica no aparece antes de los 3-5 años de edad y su espectro clínico es muy amplio, desde ausencia de sintomatología hasta fallo hepático fulminante. En ocasiones se encuentran alteraciones en las enzimas hepáticas al realizar una analítica sanguínea por otro motivo. Típicamente aparecen cifras elevadas de IgG y niveles detectables de ANA y AML (patrón de HAI tipo 1). La patología hepática tiende a ser evidente a una edad más temprana que la neurológica [49, 50].

La esteatosis hepática es la expresión más frecuente de hepatopatía en estos pacientes, con características similares a la NAFLD. En alguna serie española se ha encontrado fibrosis portal con esteatosis en el 29% de las biopsias realizadas. Pueden observarse también hepatitis inflamatorias, fibrosis, cirrosis, depósitos de glucógeno en el interior de los hepatocitos, necrosis celular o aparición de cuerpos hialinos de Mallory durante su evolución [49, 50].

Para su diagnóstico es necesario determinar los niveles de ceruloplasmina sérica (disminuida en el 85% de los casos), y la eliminación de cobre en orina de 24 horas.

La determinación genética que demuestre la mutación comentada en el gen ATP7B es concluyente de manera independiente a la clínica. El diagnóstico de certeza lo establece la biopsia hepática (depósitos de cobre en el parénquima hepático), la cual establece la gravedad y grado de extensión. En el tratamiento, además de restringir los aportes de cobre de la dieta, se emplean quelantes de cobre, penicilamina, trientina y acetato de zinc para eliminar el exceso y evitar el depósito tisular. En algunas situaciones es preciso el trasplante hepático [3, 49, 51].

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24 1.2.7. Hemocromatosis.

Trastorno consistente en el acúmulo de hierro en el organismo, cuya etiopatogenia puede ser hereditaria o adquirida. El hígado presenta un papel fundamental en la homeostasis del hierro, constituyendo el principal lugar de almacenamiento en forma de ferritina. Por otro lado, en el hígado se sintetizan algunas de las proteínas que participan en el metabolismo del hierro, como la transferrina, ceruloplasmina y hepcidina [52].

Las hemocromatosis hereditarias (HH) o aloinmunes, se relacionan con mutaciones genéticas que afectan a diferentes proteínas que intervienen en el metabolismo férrico, así como en su absorción y distribución por el organismo. La mayor parte de las HH se deben a mutaciones del gen HFE localizado en el brazo corto del cromosoma 6, relacionándose prioritariamente con la mutación C282Y en homocigosis y en menor proporción con la doble heterocigosis C282/H63D (HH tipo 1). Se han identificado otras mutaciones no-HFE que constituyen hemocromatosis juveniles causadas por mutaciones de la hemojuvelina y hepcidina (HH tipo 2), hemocromatosis causadas por mutaciones del receptor TfR2 de la transferrina (HH tipo 3) y las producidas por las mutaciones de la ferroportina (HH tipo 4A y 4B) [52].

La hemocromatosis HFE es un trastorno genético prevalente, aunque sus manifestaciones clínicas no suelen aparecer hasta la edad adulta. Entre sus manifestaciones clínicas destacan la enfermedad hepática, hiperpigmentación cutánea, diabetes mellitus, artropatía, hipogonadismo hipogonadotropo y afectación cardíaca, aunque raramente la sintomatología comienza antes de los 20 años. El hígado es el órgano que más precoz y constantemente se ve afectado, inicialmente observando hepatomegalia y/o hipertransaminasemia, con posterior desarrollo de fibrosis o cirrosis hepática. El 45% de los fallecimientos son secundarios a la aparición de carcinoma hepatocelular en el contexto de hepatopatía crónica. El screening genético facilita su detección precoz en individuos con factores de riesgo, permitiendo adelantarse a la progresión sistémica. Por otra parte, las hemocromatosis no-HFE son infrecuentes pero pueden presentar una presentación más precoz y severa que la HH clásica [52]. Existen artículos en los que se ha diagnosticado de HH a niños en el contexto de estudio por retraso de crecimiento o hipertransaminasemia persistente en pacientes asintomáticos [53].

La hemocromatosis secundaria o adquirida hace referencia a un conjunto de trastornos o situaciones que conducen a una sobrecarga férrica. Entre estas situaciones destacan transfusiones de hematíes o productos hemáticos de forma

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regular, intoxicaciones, aporte excesivo de hierro, algunas hepatopatías crónicas (como hepatitis C, esteatosis hepática, hepatopatía alcohólica, porfiria cutánea tarda, shunt porto-cava) o la insuficiencia renal crónica dependiente de diálisis [52].

1.2.8. Déficit de alfa-1 antitripsina.

El déficit de alfa-1 antitripsina es una enfermedad genética trasmitida con herencia autosómica codominante, presente en 1 de cada 1.600-5.000 individuos en su forma homocigota (PiZZ). Su prevalencia es mayor en países nórdicos [3, 54].

Alfa-1 antitripsina es una glucoproteína encargada de inhibir las proteasas neutrofílicas (predominantemente la elastasa leucocitaria). Se sintetiza principalmente a nivel hepático, elevándose sus niveles plasmáticos en 3-5 veces en situaciones de inflamación o daño tisular, al actuar como reactante de fase aguda. La sustitución de un aminoácido produce una proteína alterada, que no puede ser excretada al plasma y fluidos corporales, reteniéndose en el retículo endoplásmico del hepatocito y, secundariamente, produciendo lesión hepática. A nivel pulmonar se produce una destrucción alveolar debida a la ausencia del mecanismo inhibitorio de la actividad proteolítica de la elastasa de los neutrófilos sobre el tejido conectivo [3, 54].

Las variantes fenotípicas más importantes, en función de su movilidad electroforética son:

- Variante PiM. Es la más prevalente (90%) y la asociada a fenotipo normal, con concentraciones y actividad funcional normal.

- Variante deficiente PiZ. Frecuente en el Norte de Europa.

- Variante deficiente PiS. Frecuente en el Sur de Europa. No asocia acúmulo intrahepatocitario, por lo que no manifiesta hepatopatía.

- Variante nula PiNull. Niveles indetectables de alfa-1 antitripsina. No asocia enfermedad hepática.

Niveles de alfa-1 antitripsina por debajo de 11 micromol/L, no representan cantidad suficiente para proteger el pulmón. El daño hepático se produce con aquellas mutaciones con polimerización anormal y acúmulo intrahepatocitario. Mientras que el fenotipo MM corresponde a la normalidad, el fenotipo ZZ es responsable del 95% de los casos de enfermedad hepática y pulmonar. La alteración hepática es la forma de presentación más frecuente en edad pediátrica, destacando la patología pulmonar en pacientes adultos [3, 54].

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Debe abordarse su afectación hepática mediante tratamiento médico y nutricional de la colestasis, con monitorización y prevención de complicaciones (como sangrado, ascitis, malnutrición, etc.). La mayoría de los pacientes se recuperan espontáneamente sin desarrollar insuficiencia hepática. No existe un tratamiento específico para la patología hepática, ya que la infusión de alfa-1 antitripsina exógena (empleada en afectación pulmonar) no mejora la enfermedad al no ser secundaria a una falta de protección antielastasa, sino a su acumulación [54].

1.2.9. Miopatías.

Como se ha explicado, las aminotranferasas no se limitan exclusivamente al hígado. Dada la presencia de AST y, en menor cantidad, de ALT en células musculares, puede observarse una elevación en situaciones de daño muscular, como el ejercicio intenso, o en enfermedades musculares, como errores del metabolismo o miopatías congénitas y adquiridas. Se produce asociada una elevación de aldolasa y creatinfosfoquinasa (CPK), así como la aparición de hemoglobinuria [3, 55]. Por lo tanto, las lesiones musculares (adquiridas o congénitas), pueden cursar con elevación de transaminasas hepáticas aisladas, por lo que entre su diagnóstico diferencial deben incluirse patologías musculares [3].

Diferentes estudios objetivan en pacientes adultos con rabdomiolisis y niveles CPK mayores de 1.000 U/L, sin afectación hepática, cifras elevadas de AST en el 93,1% y ALT elevada en el 75%, objetivando una disminución progresiva de las mismas conforme disminuían las CPK (ALT con un ritmo más lento debido a su vida media más prolongada) [55]. Otro estudio publicado en 2014 [56], analizó analíticamente 85 pacientes adultos diagnosticados de miopatía inflamatoria idiopática. Al inicio, el 88%

presentaban elevación de CPK, el 85% elevación de AST y el 65% elevación de ALT.

Cuando las cifras de CPK se normalizaron, el 85% presentaban también normalización de las aminotransferasas, sugiriendo que la lesión inicial era muscular y no hepática.

1.2.10. Alteración de la función tiroidea.

Puede observarse un aumento de transaminasas en pacientes con patología tiroidea, tanto en hipertiroidismo como en hipotiroidismo, al igual que secundario al empleo de fármacos antitiroideos [3].

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27 1.2.11. Macrotransaminasemia.

Existe una variedad de enzimas, que debido a su unión mediante autopolimerización con otros componentes, forman complejos de alto peso molecular (macroenzimas), que por su gran tamaño no pueden ser filtrados por los glomérulos renales, manteniéndose con elevadas concentraciones plasmáticas. Este proceso es más frecuente en adultos y se encuentra asociado a procesos neoplásicos o inmunológicos, aunque su causa etiológica es desconocida [3, 57, 58].

Se define macro-aspartato aminotransferasa como un trastorno que asocia una elevación aislada de AST, observada tanto en pacientes con hepatopatía como en pacientes sanos. Su prevalencia en la población general es desconocida. En un estudio publicado en 2009 que estudió a 44 niños menores de 18 años con elevación aislada de AST durante más de 6 meses, se encontraron complejos de macroenzimas en un tercio de los casos [57, 58]. No es un proceso transitorio, encontrándose su persistencia durante más de 10 años, aunque la ausencia de patología asociada le otorga un carácter de benignidad [59]. Se emplea para su diagnóstico la precipitación con polietilenglicol (PEG), considerándose diagnóstica la disminución del 73% o más en la actividad post-precipitación (%PPA), aunque el diagnóstico de confirmación se realiza mediante electroforesis [3, 58].

1.2.12. Otras causas.

En otras causas menos frecuentes, cabe mencionar el trauma obstétrico, cromosomopatías, fibrosis quística con afectación pancreática, intolerancia a proteínas de leche de vaca, metabolopatías (como glucogenosis, galactosemia o fructosemia), porfirias, enfermedades de depósito (Gaucher, Nieman Pick), enfermedades hepato- biliares (colestasis neonatal intrahepática, atresia biliar, quiste del colédoco, síndrome de Alagille), nutrición parenteral prolongada (con datos de colestasis), neoplasias (hepatoblastoma y neuroblastoma), síndrome de Bud-Chiari o colagenosis entre otras.

1.3. Actuación ante paciente pediátrico con hipertransaminasemia.

La elevación de los niveles séricos de las enzimas hepáticas puede ser la primera manifestación de una enfermedad hepática subyacente, siendo en muchas ocasiones un aumento leve-moderado de sus cifras [60]. Este hallazgo con frecuencia no implica una sintomatología asociada, por lo que en la práctica clínica es habitual que su

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seguimiento no sea el adecuado. Aunque existen numerosas guías clínicas sobre este tema en la población adulta, existen escasos protocolos para su actuación en niños.

Por ello, en este apartado se van englobar las recomendaciones existentes para su correcto abordaje.

1.3.1. Aproximación diagnóstica inicial.

El primer paso ante esta situación es plantear ante qué tipo de elevación de transaminasas nos encontramos, distinguiendo entre:

- Incremento rápido y elevado (superior a 10 veces el límite superior de la normalidad). Aunque las transaminasas constituyen un indicador muy sensible de daño hepático, sus valores no se correlacionan de manera adecuada con la extensión de la necrosis hepatocitaria. El grado de emergencia se asocia a la alteración en los parámetros de bilirrubina y tiempo de protrombina, lo cual implica peor pronóstico. Las causas principales de hepatitis aguda son las de etiología infecciosa, autoinmune, tóxica u obstrucción hepatobiliar. Esta situación exige siempre la realización de un estudio etiológico sin necesidad de confirmar la persistencia de dicha alteración [11, 12].

- Incremento persistente y moderado (inferior a 10 veces el límite superior de la normalidad). El aumento persistente y moderado no es una situación normal, siendo en muchas ocasiones la única manifestación observable de patologías hepáticas que progresan silenciosamente hacia fibrosis o cirrosis. Esta situación en contexto de un paciente asintomático, sin factores de riesgo de hepatopatía y con preservación de los parámetros de función hepática, el paso siguiente más indicado sería comprobar su persistencia en el tiempo [11, 12].

Las diferentes asociaciones de Gastroenterología y Hepatología dividen el aumento de transaminasas en tres grados según su intensidad (aunque los límites de corte difieren según publicaciones): leve (inferior a 5 veces el límite superior de normalidad), moderada (5-10 veces el límite superior de normalidad) y grave (superior a 10 veces el límite superior de normalidad). Por otro lado, se define como hipertransaminasemia crónica aquella que se mantiene durante un tiempo superior a 6 meses [4, 6, 12, 13, 10].

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Las alteraciones en los parámetros bioquímicos hepáticos pueden guiar hacia el origen etiológico del trastorno. Por este motivo, la elevación de enzimas hepáticas puede englobarse en los siguientes patrones [4, 10, 12, 33]:

- Patrón extra-hepático. Aumento aislado de AST, así como elevación asociada de los niveles de enzimas musculares (LDH o CPK).

- Patrón citolítico o hepatocelular. Hay un predominio de la necrosis hepatocelular, con elevación de los niveles de aminotransferasas. La relación AST/ALT en condiciones normales es inferior a 1. La elevación predominante de AST, cuya localización es predominantemente mitocondrial, implica daño hepático profundo.

- Patrón colestásico. Representa una alteración del flujo biliar, caracterizándose por una mayor elevación de los niveles de bilirrubina conjugada, considerándose elevados cuando superan el 20% de la bilirrubina total, asociando una elevación de fosfatasa alcalina y /o GGT.

- Patrón mixto. Existe un aumento de las enzimas colestásicas y citolíticas.

La interpretación de una elevación aguda de transaminasas, al igual que otros marcadores de laboratorio, debe realizarse en el contexto clínico del paciente, por lo que la magnitud y características de su elevación deben acompañarse de una anamnesis y exploración física completas que oriente a su diagnóstico [4, 10, 12, 33].

Anamnesis.

La historia clínica debe individualizarse en cada paciente acorde a su edad y sexo.

Es necesario interrogar sobre antecedentes familiares de hepatopatía u otras patologías, así como antecedentes personales desde embarazo y período perinatal hasta comorbilidades actuales del paciente. Deben reflejarse enfermedades previas, ingresos hospitalarios, transfusiones sanguíneas, antecedentes quirúrgicos y vacunaciones administradas. El consumo de alcohol, setas, medicamentos y productos de herbolario deben estar incluidos. En la historia actual se debe recoger la posibilidad de traumatismos previos, realización de ejercicio, viajes recientes o ingesta de tóxicos, así como cualquier sintomatología asociada (fiebre, sintomatología constitucional, dolor abdominal o ictericia entre otras) [3, 61, 12, 13].

Exploración física.

Habitualmente en estos pacientes, no es frecuente encontrar signos en el examen físico, y, de existir, son generalmente anodinos y poco específicos. Sin embargo, la

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exploración debe ir encaminada a demostrar signos de enfermedad hepática crónica o sistémica con afectación hepática. Se deben explorar estigmas de hepatopatía crónica como ginecomastia, eritema palmar, telangiectasias, arañas vasculares, ascitis o encefalopatía. La palpación de hepatomegalia y/o esplenomegalia y sus características (dolorosa o no), así como la presencia de ascitis, pueden orientar su diagnóstico. Deben evaluarse signos de sangrado o la presencia de ictericia, buscando la presencia de lesiones de rascado y xantomas o xantelasmas.

Destaca la importancia de valorar el estado nutricional del paciente y su índice de masa corporal (IMC), para evaluar posibles repercusiones de la patología subyacente o identificar pacientes cuya obesidad permita orientar el cuadro. Alteraciones dismórficas o fenotipos peculiares también podrían orientar sobre orígenes metabólicos [3, 61, 12, 13].

1.3.2. Pruebas complementarias [Algoritmo 1].

Primer paso.

Ante un hallazgo analítico de hipertransaminasemia leve-moderada en un paciente asintomático sin factores de riesgo de hepatopatía y con parámetros de función hepática conservados, el siguiente paso es confirmar la persistencia de cifras elevadas, repitiendo la analítica sanguínea en un plazo de 1 a 2 semanas [4] o de 15 a 30 días [3, 10, 61] según la guía consultada.

El objetivo de este primer paso será:

- Confirmar la persistente elevación de enzimas hepáticas.

- Evaluar la función hepática de manera más completa. Con frecuencia en analíticas de rutina solo se evalúan los niveles de ALT y AST. Por este motivo, se debería aprovechar la siguiente extracción sanguínea para completar su estudio, incluyendo la determinación de aminotransferasas séricas, marcadores de colestasis (GGT, FA y bilirrubina), marcadores de síntesis hepática (albúmina y coagulación), así como los niveles de glucemia, colesterol y triglicéridos [3, 4, 61].

- Realizar una aproximación etiológica en función de sospechas obtenidas en la historia clínica o exploración física. En ausencia de datos que guíen, se deberán solicitar serologías de virus hepatotropos (virus de la hepatitis A, B y C, virus de Epstein-Barr y citomegalovirus) y, en función de la edad, serologías TORCH en el lactante (toxoplasma, citomegalovirus, rubeola, lúes y virus de la

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