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La circulación pulmonar posee características claramente diferenciadas de la circulación sistémica. La principal es que ofrece una resistencia muy baja al flujo sanguíneo. En condiciones normales, el valor de la presión media de la ar-teria pulmonar oscila entre 8 y 20 mmHg, lo que equivale, aproximadamente, a una quinta parte de la presión media de las arterias sistémicas. El criterio más aceptado de hiper-tensión pulmonar es el que se estableció en el registro de hipertensión pulmonar primaria, auspiciado por los Institu-tos Nacionales de Salud (NIH) de EE.UU., donde se consi-deró que existía hipertensión pulmonar cuando el valor de la presión media de la arteria pulmonar (PAP) superaba los 25 mmHg en reposo o los 30 mmHg durante el esfuerzo1. El concepto de hipertensión pulmonar ha cambiado nota-blemente en los últimos años, como resultado de los impor-tantes avances en el conocimiento de la patogenia y del tra-tamiento de la enfermedad. Por este motivo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) auspició un simposio internacio-nal de expertos con el objetivo de poner al día y unificar los criterios diagnósticos y terapéuticos de la hipertensión pul-monar. El simposio se celebró en Evian (Francia) en sep-tiembre de 1998, y puede accederse al documento de con-clusiones a través de Internet, en la página de la OMS2. Este documento constituye la referencia básica actual para la clasificación, diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar3,4.
Nomenclatura y clasificación actual de la hipertensión pulmonar
Uno de los cambios más importantes del documento de la OMS es el que se refiere a la nomenclatura y clasificación de la hipertensión pulmonar2. La nueva propuesta supera las antiguas clasificaciones, que se basaban principalmen-te en la distinción entre formas primarias y secundarias. Así, en la actualidad la hipertensión pulmonar se divide en 5 grandes tipos: la arterial, la venosa, la asociada a enferme-dades respiratorias y/o a hipoxemia, la secundaria a enfer-medad tromboembólica y, por último, un grupo de alteracio-nes que afectan directamente a la circulación pulmonar (tabla 1). Uno de los aspectos más destacables de esta nueva clasificación es que las diversas formas de hiperten-sión pulmonar fueron agrupadas por poseer características anatomopatológicas similares y, presumiblemente, también etiopatogénicas. Como consecuencia, el tratamiento de es-tas formas de hipertensión que comparten características comunes es análogo.
De entre los distintos grupos, tiene especial interés el de la hipertensión pulmonar arterial. En él se distinguen dos gran-des subgrupos: la hipertensión pulmonar primaria, en la que no es posible establecer su causa, y la hipertensión nar asociada a otras enfermedades. La hipertensión pulmo-nar primaria se subdivide, a su vez, en las formas de presen-tación esporádica y familiar.
Existen formas de hipertensión pulmonar, con un curso clí-nico análogo al de la hipertensión pulmonar primaria, que se asocian a enfermedades relativamente comunes, como la hipertensión portal (hipertensión portopulmonar), las en-fermedades del tejido conectivo, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y las cardiopatías con-Editor: F. Cardellach
Caso: 53-2002
Hipertensión pulmonar: criterios actuales
de diagnóstico y tratamiento
Joan Albert Barberà
Servicio de Neumología y Alergia Respiratoria. Hospital Clínic de Barcelona. Universidad de Barcelona.
Correspondencia: Dr. J.A. Barberà. Servei de Pneumologia. Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Correo electrónico: jbarbera@clinic.ub.es
Conferencia celebrada en el Hospital Clínic de Barcelona el 25 de octubre de 2001.
TABLA 1
Nomenclatura y clasificación de la hipertensión pulmonar*
1. Hipertensión pulmonar arterial Hipertensión pulmonar primaria
Esporádica Familiar Asociada a:
Enfermedades del tejido conectivo
Cardiopatías congénitas con cortocircuito izquierda-derecha Hipertensión portal
Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Fármacos/toxinas
Anorexígenos Aceite tóxico
Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido 2. Hipertensión pulmonar venosa
Cardiopatía auricular o ventricular del lado izquierdo del corazón Valvulopatías del lado izquierdo del corazón
Compresión extrínseca de las venas pulmonares centrales Mediastinitis fibrosante
Adenopatías/tumores
Enfermedad venooclusiva pulmonar
3. Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades respiratorias y/o a hipoxemia
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Neumopatías intersticiales
Síndrome de apneas durante el sueño Hipoventilación alveolar
Exposición crónica a grandes alturas Enfermedad pulmonar del neonato Displasias pulmonares
4. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad tromboembólica crónica Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales Obstrucción de las arterias pulmonares distales
Embolia pulmonar (trombos, tumor, huevos y/o parásitos, material extraño)
Trombosis in situ
Enfermedad de células falciformes
5. Hipertensión pulmonar debida a enfermedades que afectan directamente a los vasos pulmonares
Enfermedades inflamatorias Esquistosomiasis Sarcoidosis
Hemangiomatosis capilar pulmonar
*Adaptada del Executive Summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hy-pertension-1998 auspiciado por la Organización Mundial de la Salud2.
génitas con cortocircuito izquierda-derecha. La hipertensión pulmonar también puede asociarse al consumo de determi-nados fármacos, especialmente los anorexígenos (aminorex, fenfluramina y desfenfluramina)5y, en España, al consumo de aceite tóxico6.
En la hipertensión pulmonar secundaria a tromboembolia crónica es importante distinguir la localización de las lesio-nes trombóticas, ya que si éstas tienen una localización central puede estar indicada la trombendarterectomía pul-monar7. Por el contrario, si la localización de las lesiones trombóticas afecta exclusivamente a las ramas distales de las arterias pulmonares, la pauta terapéutica que se reco-mienda actualmente es superponible a la de la hipertensión pulmonar primaria7.
Etiopatogenia
En la figura 1 se resumen las teorías actuales acerca de la etiopatogenia de las distintas formas de hipertensión pulmo-nar arterial. Se considera que la hipertensión pulmopulmo-nar su-cede porque en individuos susceptibles genéticamente la acción de determinados estímulos (inflamatorio, tóxico, es-trés friccional, isquemia) lesiona el endotelio pulmonar. Como consecuencia de esta lesión se produce disfunción endotelial, fenómeno que se asocia al aumento de la sínte-sis de factores vasoconstrictores, que también promueven la proliferación celular8, y a la inhibición de factores que poseen acción vasodilatadora e inhiben la proliferación celu-lar9. Estos cambios resultan en alteraciones estructurales de la pared vascular (remodelado) que serán las causantes de la hipertensión.
Cada día son mayores las evidencias que indican que los factores genéticos tienen un papel relevante en la patogenia de la hipertensión pulmonar arterial. En este sentido, es co-nocido que en el 6% de los casos existen antecedentes fa-miliares de la enfermedad1. En estas familias la transmisión es de tipo autosómico dominante, aunque la penetrancia del gen es reducida, ya que la expresión clínica es de sólo el 10-20%. Recientemente se ha demostrado que pacientes diagnosticados de hipertensión pulmonar primaria esporádi-ca tienen ancestros comunes con otros pacientes sin apa-rente relación familiar, lo que indica que probablemente el número de casos determinados por causas genéticas está
infraestimado10. Un aspecto destacable de la hipertensión pulmonar primaria familiar es el fenómeno de anticipación genética, consistente en la aparición de la enfermedad de forma cada vez más temprana en las generaciones sucesi-vas.
El gen asociado a la hipertensión pulmonar primaria familiar se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 2, en el locus designado PPH111,12. Recientemente se han identifi-cado mutaciones en el gen, localizado en dicha región, que codifica el receptor tipo II de la proteína morfogénica del hueso (BMPR2), en el 48% de las familias con anteceden-tes de hipertensión pulmonar primaria13,14. Incluso Thomson et al15han demostrado que el 26% de los pacientes con hi-pertensión pulmonar primaria esporádica también presen-tan mutaciones del gen BMPR2, lo que induce a pensar que en estos casos también puede existir una base genética de la enfermedad.
Las proteínas morfogénicas del hueso (BMP) pertenecen a la superfamilia del factor transformante del crecimiento-β (TGF-β) y participan en la osteogénesis y la reparación de fracturas16. Existen dos receptores de las BMP, el tipo I y el tipo II, que se sitúan uno al lado del otro en la superficie ce-lular10(fig. 2). La unión de las BMP con ambos receptores da lugar a la activación de un sistema de señalización intra-citoplasmático constituido por proteínas Smad10. Cuando se activan, estas proteínas migran al interior del núcleo, donde tras la unión con factores de transcripción nuclear se unen a un segmento de ADN. Sobre dicho segmento ejercen una acción dual sobre la transcripción génica, que puede ser de inhibición o de activación (fig. 2). Se considera que en las células vasculares pulmonares la mutación del receptor tipo II de las BMP conduce al fallo del mecanismo de inhibición de la transcripción génica, lo que comporta la activación de la proliferación celular.
El gen BMPR2 tiene 13 exones que codifican distintos do-minios de la proteína17. Hasta la actualidad, se han identifi-cado 48 mutaciones en este gen17. La identificación de los portadores de estas mutaciones que no sufren la enferme-dad es clínicamente relevante. Recientemente se ha obser-vado que en estos sujetos es frecuente que se produzca hi-pertensión pulmonar durante el esfuerzo18, lo que indica que el lecho vascular pulmonar es anómalo y, por consi-guiente, existe un mayor riesgo de desarrollar la enferme-Fig. 1. Mecanismos implicados en la etiopatogenia de la hipertensión
pulmo-nar arterial. Factores genéticos Estímulo (inflamación, estrés friccional, tóxicos, isquemia) Factores vasoconstrictores Remodelado vascular Hipertensión pulmonar Proliferación celular Lesión endotelial
Fig. 2. Mecanismo de acción de las proteínas morfogénicas del hueso (BMP) en las células de la circulación pulmonar.
BMP PO4 Factor de transcripción nuclear BMP PO4 PO4 Smad-4 BMPR-2 Smad-1, 5 y 8 Fosforilación Activación del receptor I Inhibición/activación de la transcripción génica ADN BMPR-1 R-Smad
dad. Por este motivo, los portadores de mutaciones del gen BMPR2 deberían ser controlados estrechamente, a fin de detectar la enfermedad lo más tempranamente posible.
Pronóstico
La supervivencia de la hipertensión pulmonar primaria es francamente mala. Cuando se caracterizó la enfermedad en la década de los años ochenta, la supervivencia media tras el diagnóstico era de 2,5 años aproximadamente19. Sin em-bargo, estos datos se refieren a pacientes que no eran trata-dos con las pautas actuales, que sin duda tienen un impac-to favorable sobre la supervivencia.
Los factores que inciden en el pronóstico de la hipertensión pulmonar se recogen en la tabla 2. Sin ninguna duda el va-lor de la PAP y los parámetros indicadores de fallo de ven-trículo derecho son los que tienen mayor importancia pronóstica. De hecho, en el registro multicéntrico norteame-ricano se estableció una fórmula para estimar la probabili-dad de supervivencia en función de los valores de la PAP, presión de aurícula derecha e índice cardíaco20. En dicha fórmula, la probabilidad de supervivencia guarda una rela-ción inversamente proporcional a los valores de PAP y de presión de aurícula derecha, y directamente proporcional al valor del índice cardíaco.
La clase funcional (escala de la New York Heart Association), la tolerancia al esfuerzo21y la respuesta aguda a vasodilata-dores también son indicavasodilata-dores pronósticos de relevancia en la hipertensión pulmonar. En este sentido, es importante destacar que los pacientes que en el momento del diagnósti-co presentan un descenso de la resistencia vascular pulmo-nar (PVR) con vasodilatadores de acción corta superior al 30% del valor inicial tienen una evolución a largo plazo cla-ramente favorable, cuando se compara con la de los pacien-tes cuya respuesta es inferior22.
Diagnóstico
La eficacia del tratamiento de la hipertensión pulmonar y, por consiguiente, el pronóstico, dependen en gran medida de que el diagnóstico sea lo más temprano posible. Para ello es crucial tener un alto grado de sospecha clínica y prestar atención a los síntomas y signos físicos que indican la enfermedad. Debe darse importancia a la clínica de disnea y de cuadros presincopales con el esfuerzo, que se presentan en una persona joven y no tienen una causa aparente. La ex-ploración física puede revelar un soplo de insuficiencia tri-cúspide y signos de fallo ventricular derecho. El proceso diagnóstico seguirá una pauta progresiva, tal como se indica en la tabla 3. Ante la sospecha de hipertensión pulmonar, la exploración inicial más rentable es un ecocardiograma con técnica Doppler para la estimación de la presión sistólica de la arteria pulmonar2. En este momento también está indica-do realizar exámenes básicos como radiografía de tórax, electrocardiograma, pruebas de función respiratoria y gam-magrafía de ventilación-perfusión, que pueden orientar hacia una posible etiología de la hipertensión pulmonar. Si los da-tos obtenidos no indican un origen del proceso y, por consi-guiente, puede tratarse de una hipertensión pulmonar pri-maria, es recomendable referir al paciente a un centro especializado donde se pueda seguir su valoración e instau-rar el tratamiento adecuado. No es conveniente diferir el en-vío del paciente o iniciar un tratamiento vasodilatador a cie-gas, dado el riesgo elevado de muerte a corto plazo que tiene la enfermedad, y la posibilidad de que un tratamiento inadecuado tenga efectos secundarios fatales o demore la instauración del tratamiento correcto.
El diagnóstico de hipertensión pulmonar debe confirmarse mediante un estudio hemodinámico pulmonar, que servirá además para valorar la respuesta a vasodilatadores, en lo que ha venido a denominarse prueba de reactividad vascular pul-monar. Los objetivos de esta prueba son: evaluar la gravedad de la hipertensión pulmonar, establecer un pronóstico, definir si existe respuesta vasodilatadora y, en caso afirmativo, dosifi-car el tratamiento vasodilatador. Para la prueba se efectúa un cateterismo cardíaco derecho y, tras realizar las mediciones basales, se evalúa la respuesta vasodilatadora con agentes de acción rápida. Para ello suele emplearse prostaciclina u óxido nítrico (NO) inhalado23. En el caso de que exista una respues-ta significativa a dichos agentes suele dosificarse la dosis má-xima tolerada de un vasodilatador oral (habitualmente un an-tagonista del calcio). En la figura 3 se indican las respuestas que pueden obtenerse en estos estudios.
En los últimos 5 años nuestro grupo ha evaluado a 54 pa-cientes en quienes se sospechaba hipertensión pulmonar. Dicha sospecha se ha confirmado en 47 casos. Entre éstos había 15 pacientes con hipertensión pulmonar primaria y 25 con hipertensión pulmonar asociada a otros procesos. Estos últimos se dividían en 9 casos con hipertensión porto-pulmonar, 9 con enfermedades del tejido conectivo, 6 con infección por el VIH y uno con cortocircuito izquierda-dere-cha sistémico. En 4 pacientes la hipertensión pulmonar era secundaria a tromboembolia crónica, y en tres a enferme-dad respiratoria. En 45 pacientes se practicó el estudio de reactividad vascular pulmonar. En 16 casos (36%) la res-puesta fue claramente significativa, mientras que en 19 (42%) fue negativa. En 10 casos (22%) la respuesta se con-sideró intermedia, ya que sólo se produjo un descenso de la PVR a expensas del incremento del gasto cardíaco, sin que se modificara significativamente la PAP.
TABLA 2
Factores pronósticos en la hipertensión pulmonar Situación hemodinámica
PAP
Indicadores de fallo del ventrículo derecho (IC, PAD, SvO2) Clase funcional
Tolerancia al esfuerzo
Respuesta en la prueba de reactividad vascular pulmonar
PAP: presión media de la arteria pulmonar; PAD: presión de la aurícula derecha; IC: índice cardíaco; SvO2: saturación de oxígeno en la sangre venosa mezclada (arteria pulmonar).
TABLA 3
Proceso diagnóstico de la hipertensión pulmonar primaria Exámenes
I Sospecha clínica Anamnesis Exploración física II Confirmar sospecha Ecocardiograma Doppler
III 1. Excluir causas Gammagrafía pulmonar (¿angiografía?) 2. Identificar condiciones Pruebas funcionales respiratorias
asociadas
3. Completar valoración Estudio inmunológico (ANA, anticuerpos específicos esclerodermia) Tomografía computarizada IV Estudio hemodinámico Cateterismo cardíaco derecho
y de respuesta Prueba de reactividad vascular
vasodilatadora pulmonar
V Valorar repercusión Clase funcional de la NYHA Pruebas de esfuerzo Función del ventrículo derecho
(ventriculografía isotópica, resonancia magnética)
Función hepática (ecografía, exámenes sanguíneos)
Dado que el perfil de respuesta a los agentes vasodilatado-res empleados en el estudio de la reactividad vascular pul-monar puede ser distinto, hemos comparado la acción del NO inhalado con la de la prostaciclina i.v. y analizado qué agente predice mejor la respuesta a medio plazo en los pa-cientes que son tratados con vasodilatadores orales24. Los efectos sobre la PAP del NO y la prostaciclina fueron simila-res. Sin embargo, el efecto sobre la PVR fue más pronun-ciado con prostaciclina, dado que con este fármaco el gasto cardíaco aumentó significativamente, mientras que con el NO apenas se modificó24. A fin de evaluar qué implicacio-nes podían tener estos resultados en relación con la eficacia del tratamiento, subdividimos a los pacientes en aquellos que presentaron una evolución clínica favorable y los que la tuvieron desfavorable. De los distintos parámetros evalua-dos, el que tuvo un mejor valor predictivo sobre la evolución con el tratamiento vasodilatador oral fue el descenso agudo de la PAP inducido por el NO inhalado24. Este hallazgo re-fuerza el interés que tiene el empleo de vasodilatadores como el NO inhalado que actúan selectivamente sobre la circulación pulmonar y carecen de efectos sistémicos que pueden confundir en la interpretación de los resultados23.
Tratamiento
Hoy día se dispone de 4 tipos tratamiento con los que se ha demostrado un aumento de la supervivencia en los pacientes con hipertensión pulmonar primaria: los anticoagulantes, los vasodilatadores orales, la prostaciclina y el trasplante pul-monar o cardiopulpul-monar.
Anticoagulantes
En 1984 Fuster et al19 fueron los primeros en demostrar, mediante un análisis retrospectivo, que la anticoagulación con warfarina aumentaba significativamente la superviven-cia de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria. De su estudio se dedujo que la formación de trombosis in situ, favorecida por el enlentecimiento circulatorio al pasar la sangre por vasos de calibre reducido, contribuía a la oclu-sión de las arterias pulmonares. De acuerdo con ello hoy día se recomienda el empleo de anticoagulantes orales en todos los pacientes con hipertensión pulmonar arterial.
Vasodilatadores orales
Más recientemente Rich et al25evaluaron la acción de los antagonistas del calcio administrados a dosis elevadas, su-periores a las utilizadas en el tratamiento de la hipertensión sistémica. En este estudio se demostró que los pacientes que poseían un componente activo de vasoconstricción pul-monar, demostrado mediante el estudio de reactividad vascular pulmonar, tenían muy buena supervivencia con el tratamiento a largo plazo con antagonistas del calcio (nifedi-pino a dosis altas). Es más, si se asociaba tratamiento anti-coagulante la supervivencia era superior. Así, los pacientes con respuesta significativa en la prueba de reactividad vas-cular tratados con nifedipino a dosis altas y anticoagulante presentaron una supervivencia a los 5 años del 100%25. Dado que el uso de vasodilatadores orales puede dar lugar a complicaciones graves, potencialmente mortales, no es recomendable su empleo a ciegas sin haber comprobado previamente que su administración reduce de forma signifi-cativa el tono vascular pulmonar.
El principal problema terapéutico se plantea en aquellos pa-cientes que no presentan una respuesta vasodilatadora sig-nificativa en el estudio agudo, situación que, lamentable-mente, es la que se presenta en la mayoría de las ocasiones. En nuestra experiencia, sólo observamos respuestas vasodi-latadoras claramente significativas en el 36% de los casos. En el 64% restante la respuesta es de tipo intermedio o cla-ramente no significativa.
Prostaciclina
El tratamiento de estos pacientes ha cambiado de forma no-table en los últimos años a partir del empleo de prostacicli-na i.v. En 1996 se publicó el primer ensayo terapéutico de tipo controlado y aleatorio, y por consiguiente con garantías suficientes para generar evidencia firme, realizado en pa-cientes con hipertensión pulmonar primaria26. En dicho es-tudio se comparó el efecto de la prostaciclina i.v. con el del tratamiento convencional durante un período de 12 sema-nas. El estudio demostró que la administración continuada de prostaciclina aumentaba de forma significativa la super-vivencia de los pacientes, ya que en este corto período de tiempo no hubo ninguna muerte en el grupo tratado con
120 100 80 60 40 20 0 BSL 2 4 6 PGI2 10 20 NO Respuesta no significativa 40 –30% NFD PGI2 NO 100 80 60 40 20 0 PVR inicial (%) BSL 1 2 4 6 PGI2 10 20 NO 20 40 60 NFD Respuesta significativa
Fig. 3. Respuestas obte-nidas en la prueba de reactividad vascular pul-monar. Respuesta signi-ficativa: los vasodilatado-res administrados (óxido nítrico [NO], prostaciclina [PGI2] y nifedipino [NFD])
produjeron un descenso superior al 30% en la re-sistencia vascular pul-monar (PVR). Respuesta no significativa: tras ad-ministrar dosis progresi-vas de NO y de PGI2la
variación de la PVR fue inferior al 30% del valor inicial.
prostaciclina, mientras que en los pacientes que recibieron tratamiento convencional la mortalidad fue del 20%26. Tam-bién se demostró que la prostaciclina mejoraba la hemodi-námica pulmonar, incrementaba la tolerancia al esfuerzo y aumentaba la calidad de vida de los pacientes26. Más re-cientemente se han publicado los resultados obtenidos con el tratamiento a largo plazo27. A los 17 meses de tratamiento no había fallecido ningún paciente y los valores hemodiná-micos pulmonares eran mejores que los observados en la prueba vasodilatadora en el momento del diagnóstico27. Asi-mismo, los resultados favorables con prostaciclina se obser-varon tanto en los pacientes que presentaron una respuesta vasodilatadora aguda significativa como en aquellos que no la presentaron. De ello se ha deducido que la acción benefi-ciosa de este fármaco va más allá de su efecto vasodilata-dor, y se considera que su acción terapéutica es atribuible a la mejoría de la función endotelial y a la modificación del proceso de remodelado vascular pulmonar. Así, hoy día la prostaciclina i.v. en infusión continua constituye un trata-miento plenamente aceptado para pacientes con hiperten-sión pulmonar primaria en clase funcional III-IV de la New York Heart Association (NYHA)3,4y también para pacientes con hipertensión pulmonar asociada a otros procesos28-31. La vida media de la prostaciclina es de sólo 2-5 min. Por este motivo, es necesario que se administre por vía intrave-nosa a través de un catéter central permanente, utilizando una bomba portátil de infusión continua. Esto comporta li-mitaciones en la actividad del paciente y ciertos riesgos de-rivados de la manipulación del sistema de administración, como son la infección del catéter o la aparición de sepsis. Asimismo, la prostaciclina tiene importantes efectos secun-darios, y tanto el exceso en la dosificación como su inte-rrupción brusca pueden tener consecuencias fatales. Para evitar estas posibles complicaciones es preciso adiestrar al paciente y a sus familiares en la correcta preparación y ad-ministración del tratamiento en condiciones asépticas. En nuestra experiencia con 12 pacientes tratados con este fár-maco, hemos comprobado que la supervivencia es superior a la esperada por su situación hemodinámica20y que, a
pe-sar de la complejidad y las limitaciones que comporta el sis-tema de administración, la calidad de vida de los pacientes mejora significativamente, sobre todo porque les permite re-alizar una mayor actividad32.
Trasplante pulmonar
Estos resultados claramente favorables obtenidos con la prostaciclina han modificado de manera sustancial la indica-ción de trasplante pulmonar en estos enfermos, tratamiento que hasta hace pocos años se consideraba la única opción válida para aquellos pacientes que no mejoraban con el tra-tamiento vasodilatador oral. De hecho, la evolución favorable obtenida con prostaciclina incluso ha permitido excluir a pa-cientes de la lista de espera para trasplante pulmonar o bien diferir dicha intervención33. Asimismo, debe tenerse en cuenta que en los pacientes con hipertensión pulmonar el trasplante pulmonar es un procedimiento especialmente complejo, que se asocia a mayor mortalidad en el postopera-torio inmediato34. Por todo ello existe amplio consenso en considerar que el trasplante pulmonar sólo está indicado en aquellos pacientes en quienes han fracasado los tratamiento médicos, incluida la administración de prostaciclina i.v.2,3.
Pauta de tratamiento
El algoritmo de tratamiento de la hipertensión pulmonar ar-terial se basa en el resultado de la prueba aguda de reactivi-dad vascular pulmonar2,3(fig. 4). En el caso de que el resul-tado de esta prueba sea significativo, se valorará la dosis máxima efectiva de un antagonista del calcio (habitualmen-te nifedipino o diltiazem) y se administrará es(habitualmen-te fármaco asociado a anticoagulación. Si el resultado de la prueba de reactividad vascular no es significativo y se trata de un pa-ciente con escasa sintomatología (clase funcional I-II), sólo se procederá a la anticoagulación, controlándose estrecha-mente la evolución clínica. En los pacientes con respuesta no significativa en la prueba vasodilatadora en clase funcio-nal III-IV está indicado el tratamiento con prostaciclina i.v. en infusión continua y anticoagulación. Si la situación clíni-ca del paciente empeora a pesar del tratamiento, o bien se presentan efectos adversos graves al aumentar la dosis de prostaciclina, se considerará la indicación de trasplante pul-monar.
Perspectivas de futuro
Los resultados altamente favorables obtenidos con prostaci-clina han promovido el interés por la búsqueda de nuevos fármacos de eficacia similar, pero que puedan ser adminis-trados por otras vías. Los nuevos tratamientos de la hiper-tensión pulmonar, actualmente en fase de investigación, parten del concepto de que el trastorno fisiopatológico fun-damental de la enfermedad es la disfunción endotelial, en la que aumenta la síntesis de sustancias con acción vasocons-trictora que activan la proliferación celular (endotelina I y angiotensina II), y disminuye la de sustancias con acción vasodilatadora que también inhiben la proliferación celular (NO y prostaciclina) (fig. 5). Una aproximación posible al tratamiento consiste en el empleo de fármacos inhibidores de la angiotensina II (losartán) o de los receptores de la en-dotelina I35. Otra es el empleo de análogos de la prostacicli-na que puedan ser administrados por vía inhalada (iloprost)36,37, subcutánea (treprostinil) u oral38. En esta lí-nea, también se han realizado ensayos con NO inhalado ad-ministrado crónicamente mediante sistemas portátiles39. Re-cientemente se han comunicado resultados favorables con el empleo de sildenafilo, un inhibidor de la fosfodiesterasa Fig. 4. Algoritmo de tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial, basado
en el resultado de la prueba de reactividad vascular pulmonar (PRVP) y en la clase funcional (CF) de los pacientes.
Significativa PRVP CF I-II Dosificación Antagonistas del calcio Anticoagulación Antagonistas del calcio Anticoagulación No significativa CF III-IV Anticoagulación Prostaciclina i.v. Trasplante pulmonar/cardiopulmonar
540. El sildenafilo posee una acción vasodilatadora sobre la circulación pulmonar bastante selectiva y potencia la acción de otros fármacos41. De hecho, es esperable que en un fu-turo, tal como ha ocurrido en el tratamiento de la hiperten-sión sistémica, se encuentren fórmulas de tratamiento com-binado con fármacos que actúen a distintos niveles y cuya acción pueda ser sinérgica.
En definitiva, en los últimos años estamos asistiendo a cam-bios importantes en el tratamiento de la hipertensión pulmo-nar que, sin ninguna duda, son el resultado de los notables avances que se han producido en la comprensión de los mecanismos etiopatogénicos de la enfermedad. Todo ello nos permite albergar perspectivas optimistas con vistas a lo-grar un mejor control de esta grave enfermedad.
Dr. Ramon Estruch. ¿A qué se debe la mejoría de los
pa-cientes con hipertensión pulmonar primaria tratados con anticoagulantes? ¿Es posible que la gammagrafía de ventila-ción/perfusión no sea capaz de detectar la presencia de trombosis de pequeño vaso?
Dr. J.A. Barberà. En primer lugar, hay que tener en cuenta
que el efecto beneficioso de la anticoagulación no se ha de-mostrado mediante estudios controlados y aleatorizados, sino que su conocimiento procede de los estudios observa-cionales llevados a cabo en 1984 por Valentín Fuster. Res-pecto a la detección de trombosis de pequeño vaso, tampo-co la angiografía es un método eficaz en el 100% de los casos. En cualquier caso, está fuera de toda duda el efecto beneficioso de los anticoagulantes en la hipertensión pul-monar primaria, y por ello hay que administrarlos a estos pacientes, siempre y cuando no haya contraindicaciones a su uso.
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(s.c., inhalado, v.o.) Inhibidores PDE5 (sildenafilo) Vasoconstricción Proliferación Vasodilatación Proliferación Fig. 5. Nuevas vías de
trata-miento de la hipertensión pul-monar arterial dirigidas a co-rregir la disfunción endotelial. PGI2: prostaciclina; NO: óxido
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