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Factores pronósticos del carcinoma oral de células escamosas en estadio avanzado. Estudio clínico de 191 casos

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3 DEPARTAMENT D´ESTOMATOLOGIA

FACTORES PRONÓSTICOS DEL CARCINOMA

ORAL DE CELULAS ESCAMOSAS EN

ESTADIO AVANZADO: ESTUDIO CLINICO DE

191 CASOS

TESIS DOCTORAL

Presentada por:

José María Díaz Fernández

Dirigida por:

Prof. José Vicente Bagán Sebastián

21- Mayo- 2013

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José Vicente Bagán Sebastián, Catedrático de Medicina Bucal del Departamento de Estomatología de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universidad de Valencia,

CERTIFICA QUE:

D. José María Díaz Fernández ha realizado la tesis doctoral titulada: “Factores pronósticos del carcinoma oral de células escamosas en estadio avanzado: estudio clínico de 191 casos” bajo mi dirección, informándola favorablemente para que pueda ser evaluada, leída y defendida ante el tribunal correspondiente de nuestra Universidad.

Lo que firmo en Valencia a 4 de Julio de 2013.

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Agradecimientos

Al Profesor José Vicente Bagán, probablemente la persona más importante en mi carrera profesional, no solo por alentarme, ayudarme y dirigirme está tesis, sino también porque es la persona que un buen día me trajo a esta preciosa ciudad, dándome la posibilidad de trabajar de manera activa en su Servicio, enseñándome valores tantos profesionales como humanos, y al que hoy en día, además de compañero, considero amigo.

A todos mis compañeros que pertenecen o han pertenecido al Servicio de

Estomatología y Cirugía Maxilofacial del Hospital General de Valencia, así como a compañeros de la Facultad de Odontología, que me brindaron su colaboración y apoyo en las arduas tareas de revisiones y recogidas de datos.

A mi familia, que desde la distancia, han entendido mi ausencia de su vida diaria por motivos tan importantes como es el profesional, y que siempre me han alentado a crecer como médico aun cuando eso suponía disfrutar menos de ellos.

Especial recuerdo a mi madre, que no ha podido disfrutar de ver a su hijo convertido en lo que siempre fue su sueño, y que no tengo la menor duda que hubiera sido la persona más feliz de ver lo que he podido alcanzar.

Por supuesto a Mónica y su familia, que me acogieron, ayudaron y motivaron sin desfallecer, son sin dudas las personas que más de cerca han podido vivir mis estados de ánimos, y que a pesar de todo, nunca le faltaron una sonrisa y su apoyo incondicional

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9 INDICE Introducción pág. 11 - Concepto pág. 11 - Etiología pág. 11 o Tabaco pág. 12 o Alcohol pág. 13 o Virus pág. 15 o Infecciones micóticas pág. 17

o Trastornos orales potencialmente malignos pág. 18

o Genética pág. 24 - Cuadro Clínico pág. 31 o Síntomas pág. 31 o Localización pág. 33 o Formas clínicas pág. 33 o Estadios Clínicos pág. 36 - Diagnóstico pág. 39 - Tratamiento pág. 65 o Cirugía pág. 66 o Radioterapia pág. 74 o Quimioterapia pág. 76 - Pronóstico pág. 77 Hipótesis y objetivos pág. 81 Material y métodos pág. 83 o Metodología estadística pág. 91

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Resultados pág. 93

o Estadística Descriptiva pág. 93

o Análisis de la supervivencia pág. 105

o Análisis del tiempo hasta la recidiva pág. 123

Discusión pág. 137

Conclusiones pág. 157

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11 INTRODUCCIÓN

Concepto

El carcinoma oral de células escamosas es la sexta enfermedad maligna más prevalente en el mundo, representando el 3% de todos los canceres de la economía; diagnosticándose 405.000 nuevos casos cada año, con una incidencia creciente en muchos países1. La incidencia es variable en de un área a otra, probablemente relacionado con los diferentes hábitos tabáquicos, representando casi un 30% en países asiáticos y solo un 2-4% en EEUU y Europa. Las tasas de mayor incidencia ocurren en Pakistán, Brasil, India y Francia. El carcinoma oral de células escamosas es el más común de los canceres en cabeza y cuello, representando entre del 90% y 95% de los canceres orales, por lo que carcinoma oral de células escamosas es casi sinónimo de cáncer oral. En la actualidad sigue siendo una enfermedad más prevalente entre hombres de 50-70 años, aunque la incidencia en mujeres está aumentando considerablemente en los últimos años. Anualmente se estima que existen 127.459 muertes en el mundo ocasionadas por cáncer oral, de los cuales 96.720 ocurren en países desarrollados. La tasas de supervivencia global y libre de enfermedad son de 56% y 58% respectivamente2, no evidenciándose un incremento significativo en la supervivencia a los 5 años en los últimos años a pesar de los grandes avances y perfeccionamiento en las diferentes modalidades terapéuticas, por lo que en la actualidad, el diagnóstico precoz en estadios iniciales sigue siendo el objetivo primordial en el tratamiento de estos pacientes.

Etiología

La carcinogénesis implica una mutación del DNA de los queratinocitos, que puede ser espontánea o secundaria a la exposición de algunos agentes mutagénicos, ya sean químicos, físicos y/o microbiológicos3. Estos cambios en el DNA determinan que un queratinocito normal progrese a un queratinocito con una proliferación, con menor control de su crecimiento al de la célula normal (premaligno) o incluso con autonomía propia (cáncer) que se caracteriza por invasión a través de la membrana basal, y con posterioridad metástasis a ganglios linfáticos cervicales, hueso, cerebro, hígado y otras

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12 localizaciones a distancia. El origen de estas mutaciones es multifactorial, implicando múltiples factores, entre los que cabe destacar el tabaco y el alcohol como principales mutagenos en la carcinogénesis, pero también el betel, exposición a las radiaciones, infecciones e inmunodeficiencias son relevantes en algunos casos. En definitiva, la carcinogénesis es el resultado de una conjunción de factores relacionados con el estilo de vida, el medio ambiente y factores genéticos y es un problema particular en individuos de raza negra y minoríasetnicas4.

El efecto los factores relacionados con el estilo de vida, fue revisado por Petti5 quien detalla la implicación clara del uso del tabaco, el mascado de hojas de betel, abuso del alcohol, consumo pobre en frutas y verduras en la patogénesis del cáncer, observando que el 25% de los canceres era atribuible al consumo de tabaco (fumado o masticado), 7-19% al consumo de alcohol, 10-15% a carencias en la nutrición y más del 50% a la masticación de betel en aquellas áreas donde esta forma de tabaco está muy extendida5

Tabaco

Aunque la mayoría de los estudios epidemiológicos demuestran una asociación directamente proporcional entre el carcinoma oral de células escamosas y el hábito tabáquico de los pacientes, aproximadamente un 85% de los pacientes con carcinoma oral de células escamosas son grandes fumadores, aun no se conoce con exactitud el mecanismo y la naturaleza exacta por el cual se produce esta asociación. El análisis epidemiológico confirma que la exposición al humo del tabaco, una mezcla compleja de más de 4000 partículas6 y componentes volátiles, incrementa la incidencia de carcinoma oral de células escamosas, el cual es una causa importante de muertes a lo largo del mundo. Los pacientes que mantienen el hábito tabáquico incluso después del diagnóstico de la enfermedad, tienen riesgos adicionales, como el desarrollo de otras enfermedades malignas relacionadas con el tabaco, probablemente por el efecto de la carcinogénesis de campo. Además de los riesgos prospectivos, estudios retrospectivos han demostrado que mantener el hábito tabáquico durante el tratamiento del cáncer oral se asocia con menores tasas de respuesta a la quimioterapia y/o radioterapia,

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13 disminuyendo incluso en algunos casos la tasa de supervivencia7. Poveda et al8 estudiaron si habían cambios en el hábito tabáquico de los pacientes que habían sido diagnosticados de carcinoma oral de células escamosas, paro ello estudiaron una muestra de 123 pacientes, que fueron entrevistados telefónicamente por su hábito tabáquico antes y después del diagnóstico de su enfermedad, y pudieron comprobar que el 57,1% abandonó el hábito tabáquico, un 8,9% continuaba fumando sin cambios con respecto a antes del diagnóstico, y un 33,9% continuaba fumando pero con una reducción del número de cigarrillos, en definitiva un 44,4% de los pacientes continuaba fumando en igual o menor medida, con el riesgo que esta situación implicaba, a pesar del objetivo claro por parte de los pacientes de abandonar el tabaco, por lo que de ello se deduce que es necesario una serie de estrategias intervencionistas que ayuden en mayor medida el cese del hábito tabáquico.

En este sentido Eman Allam et al9, valoran el efecto del humo condensado proveniente del tabaco sobre las células cancerígenas a nivel oral, para ello diseñan un estudio en el que comparan dos líneas celulares, una SCC-25 (metastásica) y otra CAL-27 (no metastásica), que someten a diferentes concentraciones de humo de tabaco, y analizaban sus consecuencias en la degradación de colágeno y la producción de MMp (mataloproteinasa de matriz), sobre todo la MMp-2 y MMp-9, que juegan un papel fundamental en los mecanismos de control de la progresión y la diseminación a distancia del cáncer oral. La conclusión del estudio fue que la exposición al humo de tabaco incrementa la degradación del colágeno de la línea celular metastatizante (SCC-25) a través de un incremento de la producción de MMp-2 y MMp-9 y por lo tanto la progresión de la enfermedad.

Alcohol

Diferentes estudios epidemiológicos establecen el consumo de alcohol, por si solo y con independencia del tabaco, como un factor etiológico importante en el desarrollo del carcinoma oral de células escamosas. Se ha comprobado que un 90% de los pacientes con carcinoma oral de células escamosas son grandes bebedores, y el riesgo aumenta de forma directamente proporcional a la cantidad de alcohol consumida10, con independencia de que bebida alcohólica

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14 se trata. El etanol es absorbido en intestino delgado y posteriormente metabolizado sobre todo a nivel hepático, por una enzima llamada alcohol deshidrogenasa, que mediante oxidación va a dar lugar a su principal metabolito que es acetaldehído, y este a su vez es metabolizado a acetato por la enzima aldehído deshidrogenasa. A nivel hepático existen diferentes formas de esta enzima, en este sentido, varios estudios, como el de Asakage T et al11 e Hiraki A et al12 llegaron a la conclusión que los pacientes, bebedores severos, que a nivel hepático presentaba el alelo 1 de la aldehído deshidrogenasas (ADH1B*1) tenían más riesgo de desarrollar cáncer del tracto digestivo superior que aquellos q presentaban el alelo 2 de esta enzima (ADH1B*2). El papel de algunos microorganismos en la producción de acetaldehido en la cavidad oral ha sido descrito con anterioridad, sin embargo en un estudio más reciente se mide la actividad de la alcoholdeshidrogenasa por streptococos del grupo viridans, y mostró que el streptococo salivarius produce gran cantidad de acetaldehído, lo que conlleva un concepto nuevo en la patogénesis del cáncer oral13.

Como ocurre con el tabaco, el exceso de alcohol también favorece la aparición de segundos tumores primarios.

El abuso combinado de alcohol y tabaco es bastante frecuente en este tipo de paciente, produciéndose un efecto multiplicativo o sinérgico, es decir que estos pacientes tienen un riesgo mayor que el atribuible a cada factor de manera aislada. En un estudio, sobre 105 pacientes14, observaron que las mutaciones del gen p53 aparecían de forma más frecuente entre pacientes con cáncer que combinaban ambos hábitos (76% de los 105 pacientes), mientras que estas mutaciones solo aparecían en un 42% de los pacientes que fumaban exclusivamente y en un 14% de los que bebían sin hábito tabáquico. Se piensa que el alcohol actúa como iniciador o promotor produciendo cambios degenerativos en las células epiteliales, por su contenido en agentes carcinógenos (nitrosaminas, hidrocarburos), que favorece el contacto con los carcinógenos del tabaco.

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Virus

Existen evidencias que sugieren una relación entre la carcinogénesis y diferentes infecciones virales. Jalouli et al15 en un estudio sobre 155 pacientes de ocho países diferentes, con diferencias étnicas, diferentes continentes y clases sociales, investigando la prevalencia de virus papiloma humano (VPH), herpes simple (VHS) y Epstein Barr (VEB), extrayendo el DNA y examinando el genoma vírico mediante PCR. Los resultados mostraron que de los 155 pacientes, el 55% mostraban positividad para VEB, 35% para VPH y 15% para VHS. En este mismo estudio observaron que la mayor prevalencia de positividad para el VPH fue en Sudan y la mayor prevalencia de VHS y VEB en Inglaterra. En un 34% de los casos había una co-infección de dos y hasta tres virus, siendo la asociación VHS y VEB la más prevalente en los pacientes de cáncer, y esta a su vez, era más habitual en países desarrollados. Estos autores concluyen que sus hallazgos podrían ser consecuencia de la participación de otros factores, dada la disparidad de las diferentes áreas del mundo que se han valorado, y que harían falta más estudios para conocer el papel real de estos virus en el desarrollo del cáncer oral.

El VHS se implicó en el desarrollo de cáncer oral, ya que este suponía unos cambios degenerativos en las células epiteliales, sin embargo, hasta la fecha, no existe investigación alguna que confirme al VHS1 como factor etiológico. El VEB se ha implicado en una serie de enfermedades, algunas de ellas malignas, como carcinoma de nasofaringe, enfermedades linfoproliferativas, linfomas de células B y carcinoma linfoepitelial, incluso en algunos estudios se ha relacionado con el carcinoma oral de células escamosas. Bagán et al16 realizan un estudio cuyo principal objetivo es determinar la presencia de VEB en la leucoplasia verrugosa proliferativa y el carcinoma oral de células escamosas, para ello analizan 20 pacientes distribuidos en tres sub-grupos, el subgrupo 1 constituido por 10 pacientes que estaban diagnosticados de leucoplasia verrugosa proliferativa, 6 de los cuales ya habían presentado carcinomas en algún momento de la evolución; el subgrupo 2 estaba constituido por 5 pacientes diagnosticado de carcinoma oral de células escamosas, pero sin precedente de leucoplasia verrugosa proliferativa, y un

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16 último subgrupo 3, constituido por 5 pacientes control; a todos los pacientes se le realizaban biopsias y determinación de la presencia o no de VEB mediante PCR. Los resultados que mostró el estudio fueron que en el 60% de los pacientes del subgrupo I se detectaron VEB, en un 40% del subgrupo 2 y en un 0% de los casos control, por lo tanto la detección de VEB fue en un porcentaje mayor en los pacientes con leucoplasia verrugosa proliferativa que en aquellos con carcinomas sin leucoplasia verrugosa proliferativa previa, sin embargo los autores concluyen, que si bien la muestra es pequeña y que no tienen una evidencia de que el VEB juegue un papel en la etiopatogénesis, salvo la de una simple infección asociada a una alteración severa y prolongada en el tiempo del epitelio, que estos resultados positivos, pueden alentar a posteriores estudios con muestras más grandes y representativas.

Con respecto al VPH, se han implicado en la patogénesis de varias leucoplasias, incluyendo la leucoplasia verrugosa proliferativa, en algunos carcinomas orales y notablemente en tumores orofaríngeos. Aunque algunos autores han descrito la importancia de este virus en la etiología de la leucoplasia verrugosa proliferativa, y por consiguiente en el carcinoma oral de células escamosas, particularmente los serotipos VPH 16 y 18 a través de ciertos genes E6 y E7 que tienen la capacidad de disminuir la oncosupresión y concretamente se ha demostrado una asociación de la proteína E6 y el p53, otros autores no han podido establecer esa asociación. Gopalakrishnan et al17 encontraron la presencia por PCR de VPH en 2 muestras de 8 pacientes con leucoplasia verrugosa proliferativa y p53 positivo; Palefsky et al18 sugieren que la infección por VPH 16 podría jugar un papel importante en la patogénesis de la leucoplasia verrugosa proliferativa asociada a displasia epitelial y transformación cancerígena, ya que el 89% (8/9) de las lesiones analizadas por ellos, mediante PCR fueron positivas para VPH y con más prevalencia el VPH 16. Hay autores como Bin Huang et al19, que ven una implicación del VPH en la carcinogénesis del epitelio oral y en la transformación y proliferación del carcinoma oral de células escamosas y sugieren el establecimiento de métodos adecuados que impliquen inmunoprevención, inmunoterapia o inmunomodulación. Sin embargo, en contrapartida, Fettig et al20 no detectaron virus del papiloma en sus pacientes; Campisi et al21 no encontraron una mayor

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17 relación del VPH con la leucoplasia verrugosa proliferativa que la que existe con la leucoplasia normal; Bagan et al22 no pudieron establecer una relación del VPH con la leucoplasia verrugosa. Todos estas discrepancias en los resultados conducen a pensar que o bien se deben a diferencias técnicas en las pruebas de detección del VPH o no existe una correlación consistente entre el papiloma virus y la leucoplasia verrugosaproliferativa22.

Infecciones micóticas

Si bien las especies de Candida son comensales habituales de la cavidad oral en individuos sanos, pueden llegar a convertirse en un patógeno oportunista cuando existe un desequilibrio en el ecosistema oral, identificándose en la infección por cándidas diferentes atributos de virulencia, como podrían ser las hidrolasas y la secreción de aspártico proteasas. Rehani en al23 realizaron un estudio donde midieron por espectrofotometría in vitro los niveles de secreción de aspártico proteasas en infecciones por cándidas de pacientes no fumadores, fumadores y pacientes con leucoplasias y carcinoma oral de células escamosas y un recuento de células infectadas por cándida al inicio y a las 48 horas. Los resultados que obtuvieron fueron que los niveles de la aspártico proteinasa y el recuento de células infectadas por cándida eran mayores entre los individuos con leucoplasias y carcinoma oral de células escamosas que entre los fumadores y no fumadores y no existían diferencias estadísticamente significativa, entre los niveles de enzimas y número de células, entre fumadores y no fumadores; por lo que concluían que un alto nivel de secreción de aspártico proteasas en individuos con leucoplasias o carcinoma oral de células escamosas podrían sugerir que este patógeno juega un papel en el desarrollo de la enfermedad. Por otro lado, se ha sugerido que las infecciones por

Candida tengan un papel importante en la patogénesis de eritroplasias y

carcinomas, de hecho, en muchas ocasiones, tras el tratamiento antifúngico, ha disminuido e incluso ha desaparecido el componente rojo de la lesión, sin embargo no existen estudios fiables que determinen una correlación entre la infección por cándidas y un epitelio con displasia.

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Trastornos orales potencialmente malignos

La clasificación basada en criterios clínicos elaborada por la WHO24 en 1972 define las lesiones precancerosas como alteraciones estructurales del tejido con un riesgo más elevado de malignización que la mucosa normal y condiciones precancerosas que hace referencia a estados generalizados con un incremento significativo del riesgo de padecer cáncer, entre los que caben destacar la sífilis, fibrosis oral submucosa, queilitis actínica, disfagia sideropénica y liquen plano. Van der Waal25 informó que en una reunión de la WHO se recomendó el abandono de la distinción entre lesiones y condiciones precancerosas e insta a usar mejor el término de trastornos orales potencialmente malignos. Dentro de estas lesiones caben destacar la leucoplasia, leucoplasia verrugosa proliferativa, eritroplasia, eritroleucoplasia y lesiones liquenoides entre otras.

Leucoplasia es la lesión potencialmente maligna más frecuente,

representando el 85% de las mismas y se considera como tal por el hecho de que algunas leucoplasias, durante su evolución, se transforma en carcinomas y por otro lado, porque es relativamente frecuente encontrar estas lesiones en los bordes o adyacentes a algunos carcinomas. Es un término meramente clínico que denota una lesión de la mucosa oral de color blanco, que no se desprende con el raspado y que no puede ser caracterizada, clínica ni patológicamente, como otra lesión y con un riesgo incrementado de desarrollar carcinoma oral de células escamosas. Van der Waal y Axell26 recomiendan hacer un diagnóstico clínico provisional, e identificación de posibles factores desencadenantes, de tal forma, que si tras eliminar los mismos, después de 2-4 semanas, la lesión persiste es necesario hacer una biopsia para llegar a un diagnóstico histológico definitivo, que se caracteriza por la presencia de una capa queratósica anormal superficial o hiperqueratosis27. Tradicionalmente las leucoplasias se dividen en homogéneas, que difícilmente van a degenerar en carcinoma y en no homogéneas, moteada o nodular que tienen más tendencia a la transformación maligna27. En un intento de determinar la relación entre leucoplasia oral y carcinoma oral de células escamosas Haya C et al28 realizaron un estudio comparando dos grupos de pacientes diagnosticados de carcinoma oral, un primer grupo constituido por pacientes con cáncer y leucoplasias y un segundo

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19 grupo que engloba aquellos pacientes que presentaban cáncer oral, pero sin antecedentes de lesiones premalignas, evaluando la relación entre estas lesiones precancerosas y el carcinoma, así como las posibles diferencias clínicas e histológicas entre los tumores de ambos grupos; así de una muestra total de 138 pacientes, observaron que un 19,56% de los pacientes con carcinomas, presentaban además leucoplasia, sin apreciar diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto la edad y localización del tumor, sin embargo, si existían diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la forma, estadio tumoral y presencia de adenopatías cervicales entre un grupo y otro, evidenciándose que aquellos pacientes con carcinomas asociados a leucoplasias eran diagnosticados en estadios más precoces. Scheifele y Reichart29 establecen que el índice de transformación anual de la leucoplasia no excede el 1%. Resulta imposible predecir que leucoplasias van a malignizar y cuáles no, pero si existen factores de riesgos como los que se muestran en la (tabla 1)

Tabla 1.Factores de riesgos de malignización de la leucoplasia

Otras de las lesiones precancerosas de interés es la eritroplasia, que es otro término clínico análogo al de la leucoplasia, por lo tanto sin connotaciones

FACTORES DE RIEGOS DE MALIGNIZACIÓN EN LA LEUCOPLASIA

SEXO FEMENINO

LEUCOPLASIA DE LARGO TIEMPO DE EVOLUCIÓN

LEUCOPLASIA IDIOPATICA (NO FUMADORES)

LEUCOPLASIA EN LENGUA Y/O SUELO DE BOCA

TAMAÑO MAYO DE 200 MM2

PRESENCIA DE DISPLASIA EPITELIAL

LEUCOPLASIA NO HOMOGENEA

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20 histológicas, que es designado para aquellas lesiones de la cavidad oral caracterizadas por placas o máculas rojas y que no puede ser diagnosticado como otra lesión30. Es una lesión rara, menos frecuente que la leucoplasia, con una prevalencia que oscila según los estudios de un 0,02% a un 0,83%, sin embargo su tasa de transformación es la más alta de todas las lesiones precancerosas de la cavidad oral31, hasta el punto de que el 90% del análisis histológico de estas lesiones presenta algún grado de displasia, carcinoma “in situ” o carcinoma invasivo32. El factor etiológico más prevalente asociado a la eritroplasia es el tabaco y su localización más frecuente es paladar blando y suelo de boca. Shafer y Waldrom33 estudiaron un total de 65 biopsias de 58 casos de eritroplasias homogéneas y apreciaron un ligero predominio en hombres y en el 67,8% con edades comprendidas entre la sexta y séptima década. De las biopsias realizadas el 51% fue catalogado como carcinoma invasivo, 40% como carcinoma “in situ” o displasia severa y el 9% restante, resulto ser displasia moderada, por lo que estos datos concuerdan con los de otros autores, que obligan a considerar estas lesiones como de alto riesgo.

La leucoplasia verrugosa proliferativa es una entidad con una alta tendencia

a desarrollar carcinoma oral de células escamosas, con una frecuencia variable de 60% a 100% y una alta tasa de recurrencias tras un tratamiento correcto. Bagán et al34 mostraron una incidencia de transformación a carcinoma oral de células escamosas de 63,3%, y a carcinoma verrugoso en un 26,7% en un periodo de aproximadamente 5 años. Esta entidad es considerada como una enfermedad de origen desconocido, y con frecuencia no relacionada con el hábito tabáquico. Es una forma especialmente agresiva de leucoplasia oral, que en una fase inicial se comporta como tal, apareciendo como una placa blanca homogénea que tiende, con el paso de los años, a hacerse multifocal, verrugosas, persistentes, y refractarias a cualquier tipo de tratamiento. Bagán et al35 en un estudio sobre 19 pacientes pudieron comprobar que estos pacientes tenían una alta tasa de cancerización de campo, poniendo de manifiesto que 10 de sus pacientes, es decir más del 50%, habían desarrollados más de un carcinoma oral de células escamosas con localizaciones diferentes en un corto periodo de tiempo (tiempo medio de 19,20 meses), lo que podría hacer pensar en una etiología viral. En este estudio se

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21 puso de manifiesto también, que la localización habitual de estos tumores, no corresponde con la de los carcinomas clásicos, siendo la encía y paladar las localizaciones más prevalentes. En un intento de establecer unos criterios diagnósticos que nos permitan identificar de forma objetiva y precoz a estos pacientes, Cerero-Lapiedra et al36 establecieron unos criterios mayores y menores. (tabla 2)

Tabla. 2. Criterios diagnósticos de la leucoplasia verrugosa proliferativa

De tal forma que establecen el diagnóstico de leucoplasia verrugosa proliferativa cuando aparecen tres criterios mayores (histología compatible incluida) o dos criterios mayores (histología compatible incluida) y dos criterios menores

CRITERIOS MAYORES CRITERIOS MENORES

Leucoplasias con más de 2 localizaciones en la cavidad oral (encía, proceso alveolar y paladar,

son las localizaciones más frecuentes)

Leucoplasia oral que abarca al menos 3cms, considerando la suma de todas las áreas afectas

Existencia de un área verrugosa Que el paciente sea mujer

Las lesiones se han extendido o engrosado

durante su evolución Que el paciente (hombre o mujer) sea no fumador

Presencia de recurrencias en un área ya tratada Un periodo de evolución mayor de 5 años

Histológicamente nos podemos encontrar desde una simple hiperqueratosis epitelial a

una hiperplasia verrugosa, carcinoma verrugoso o carcinoma oral de células

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22 Bagán et al37 en un estudio retrospectivo sobre 55 pacientes, compararon las diferencias clínicas y epidemiológicas entre pacientes con leucoplasia verrugosa proliferativa (LVP) que no habían desarrollado, hasta la fecha, carcinoma oral de células escamosas y los pacientes con LVP que ya tenían algún antecedente de carcinoma. La edad media de los pacientes en este estudio fue de 61,69 años, con mayor prevalencia en las mujeres (65,5%), y estableció diferentes grupos, el grupo 1 incluía 28 pacientes con LVP que no habían desarrollado carcinomas y el grupo 2 incluía 27 paciente con LVP y que habían desarrollado al menos un carcinoma en su evolución. Este grupo 2, a su vez fue subdivido en dos subgrupos, 2a que incluía pacientes con LVP que habían desarrollado exclusivamente un carcinoma (16 pacientes) y un subgrupo 2b que incluían a 11 pacientes que habían desarrollados dos o más carcinomas a lo largo de su enfermedad. Los resultados obtenidos por este trabajo, mostraban que no existían diferencias estadísticamente significativa entre el grupo 1 y 2 en lo que se refiere a edad y localización de la LVP en la cavidad oral. No había diferencias en cuanto a género, edad y localización de la LVP, entre los subgrupos 2a y 2b. El subgrupo 2b incluía la menor tasa de fumadores, la mayor tasa de afectación de la encía y menor frecuencia de afectación de la lengua por la LVP. Los pacientes que con mayor frecuencia desarrollaban carcinoma oral de células escamosas eran las mujeres y los no fumadores, y aquellos pacientes que desarrollaban más de un cáncer, la localización más prevalente era la encía.

El liquen plano es una enfermedad inflamatoria mucocutánea de etiología

desconocida, aunque se postula la presencia de una hipersensibilidad celular ante determinados antígenos, aún hoy desconocidos, que determinaría la presencia de determinantes antigénicos a nivel de las células basales, que desencadenaría una respuesta inmunitaria mediada por células, sobre todo linfocitos T, ocasionando un efecto citotóxico mediado por CD8, que desencadena la apoptosis de estos queratinocitos. Son muchas las series de casos que consideran el liquen plano como una enfermedad precancerosa38,39, ya que se ha observado un amplio rango de tasas de malignización en los pacientes con liquen plano (0-12,5%)40, en la actualidad existen importantes controversias con respecto al potencial de malignización de esta enfermedad,

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23 que puede atribuirse a los diferentes criterios clínicos usados para el diagnóstico de liquen plano o estudios de seguimientos de diferentes periodos de tiempo. Sin embargo, muchos estudios ponen de manifiesto que estos pacientes presentan un riesgo incrementado, diez veces más que la población normal, a desarrollar carcinoma oral de células escamosas41. Un metaanálisis publicado por De Sousa et al42 en 2009, aporta que de un total 11225 casos de liquen plano en un periodo de 20 años, 183 (1,63%) desarrollan transformación maligna durante los 6 años posteriores al diagnóstico inicial. Liu et al40 formulan la hipótesis de que mediadores de la inflamación como las citoquinas y quimoquinas liberadas por las células T, inducen cambios en las proteínas de las células epiteliales, conduciendo la progresión de liquen plano a carcinoma oral de células escamosas.

En la actualidad, la presencia o no de displasia sigue siendo uno de los valores predictivos más fiable, aceptado unánimemente por todo los autores, para determinar que pacientes con lesiones precancerosas, tienen más riesgo de desarrollar transformación maligna, en este sentido Kuffer et al27 propusieron subdividir las lesiones precancerosas en lesiones de riesgos y precursores de cáncer en función de la ausencia o presencia de displasias respectivamente. Sin embargo, es bien conocido que ocasionalmente, lesiones no displásicas pueden evolucionar a cáncer y lesiones displásicas, por el contrario, no sufren esta evolución. La característica histológica de la displasia epitelial oral es un trastorno de la arquitectura normal del epitelio, acompañada de atipias celulares y pérdida de la normal maduración y estratificación de los queratinocitos. La displasia convencionalmente se ha dividido en tres grados, leve, moderada y severa. Las displasias moderadas o severas han sido aceptadas como aquellas que tienen mayor probabilidad de transformación maligna. Ho et al43 determinan que el riesgo de transformación maligna de las displasias epiteliales orales es de aproximadamente 1,4% a 7,62% por año y determina que la diferencia de tasas de un estudio a otro viene determinado por diferencias en el tiempo de seguimiento, selección del grupo de estudio y el hábito tabáquico.

La displasia epitelial oral no está asociada a ninguna apariencia clínica específica, es un término asignado a cambios histopatológicos asociados a un

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24 mayor riesgo de transformación maligna, pudiendo aparecer clínicamente como cualquiera de las lesiones anteriormente descritas. En este sentido, Dos Santos Pereira et al44 realizan un estudio, cuyo objetivo primordial fue determinar la epidemiologia y el patrón clínico de las displasias epiteliales orales, así como la correlación clínico patológica en los diferentes grados de estas lesiones. Los resultados obtenidos fueron que de 9621 biopsias, 173(1,79%) presentaban displasias, lo que se correlaciona con las tasas ofrecidas por otros estudios, con ligero predominio (1,37:1) a favor de la mujer, que se explicaron por un incremento del hábito tabáquico y el consumo de alcohol en la misma, con una edad media de los pacientes en torno a los 54 años y un predominio en la raza blanca.

Genética

Aunque el hábito tabáquico y el consumo de alcohol son considerados como los factores de riesgos más importante en el desarrollo de carcinomas de la cavidad oral, existen variaciones individuales con respecto a la suceptibilidad genética, especialmente significativa en pacientes jóvenes45 y basado en las diferencias hereditarias en cuanto a la eficacia a la hora de metabolizar carcinógenos, reparación de DNA y control del ciclo celular, solo o combinadas. La identificación individual de aquellos polimorfismos específicos que pueden predisponer al desarrollo del cáncer, podrían suponer un gran impacto en la prevención primaria y secundaria, en la detección precoz, estrategias de seguimiento y asesoramiento genético. Un polimorfismo nucleótido individual conduce a efectos fenotípicos por varios mecanismos, incluyendo aumento y disminución de la transcripción, alterando actividad postranscripcional o cambios en las estructuras de la proteina46. Además, los polimorfismos relacionados con enzimas metabólicas implicadas en la activación (fase I) y detoxificación (fase II) de los carcinógenos podrían modificar la susceptibilidad a carcinoma oral de células escamosas por alteración en la expresión y función de proteínas. En un estudio en India se refleja la presencia de un alto porcentaje de mutaciones en el oncogen Ras47. Ciclina D1, uno de los componentes finales de la cascada del oncogen Ras, también presenta una sobreexpresión en la mayoría de los carcinomas orales de células escamosas, y era asociada a un peor pronóstico de la enfermedad. Kunihiro Myo et al48

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25 consideran la sobrexpresión de la ciclina D1 con valor predictivo de metástasis linfáticas cervicales en pacientes en estadios I y II de la clasificación TNM. El carcinoma oral resulta de la acumulación sucesiva de cambios genéticos heterogéneos en las células escamosas, que modifican la función normal de los proto-oncogenes y los genes supresores de tumor, los cuales afectan a la regulación del ciclo celular, diferenciación celular, proliferación y muerte celular, reparación del DNA y la inmunidad celular, proporcionando a las células transformadas en células con mayor capacidad proliferativa e invasiva. Estos cambios heterogéneos explicarían porque tumores, de igual estadio clínico y localización, a menudo, muestran diferencias significativas en su respuesta al tratamiento y pronóstico49

El Carcinoma oral de células escamosas (COCE) es una patología difícil de controlar por su gran tendencia a la invasión local, locorregional a ganglios linfáticos cervicales y a distancia; y los factores biológicos que subyacen en esta diseminación, aún hoy, no son bien conocidos. La evolución de esta enfermedad es imprevisible únicamente con el uso de parámetros clínicos e histopatológicos, y debido a la localización de esta enfermedad, los diferentes tratamientos habitualmente empleados conllevan un empobrecimiento de la calidad de vida de estos pacientes, sin conseguir una sustancial mejora en las tasas de supervivencias.

En este sentido, en la actualidad, las investigaciones van orientadas al uso de marcadores biomoleculares, que nos permita predecir la agresividad de estos tumores, y con ello, seleccionar que pacientes son susceptibles de tratamientos invasivos. El estudio inmunohistoquímico, completando el análisis histopatológico, ha permitido la identificación de diferentes biomarcadores pronósticos de este tipo de tumor, que pueden aportar información útil para la identificación de aquellos pacientes con alto riesgo.

Los biomarcadores se pueden clasificar en cinco grupos según su función biológica49, entre los que cabe destacar:

 Actúan en la aceleración y proliferación del ciclo celular como el EGFR, Ciclina D1, Ki 67, PCNA y Akt1. Este tipo de marcadores han sido

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26 ampliamente exploraron en lesiones precancerosas de la cavidad oral, siendo el grupo más conflictivo en cuanto a resultados. La expresión del EGFR es el más estudiado y ha mostrado significancia pronóstica en muchas investigaciones. Según Agra et al50, la sobreexpresión de este marcador implica mal pronóstico, relacionado con una resistencia al tratamiento radioterápico.

 Supresión y apoptosis tumoral como p53/p63, p21/p27, Bcl-2, pRb y survivin. Este grupo de marcadores han presentado un gran interés terapéutico y pronóstico, siendo el más prevalente en las revisiones, en particular p53 y Bcl-2, objetivándose una asociación significativa de la expresión de los genes p53 y p63 con el pronóstico del cáncer en todos los estudios, relacionándose una sobreexpresión de p53 con un pronóstico favorable. En lo que se refiere a Bcl-2, casi todos los estudios, asocian unos niveles altos de expresión con un mal pronóstico.

 Biomarcadores de hipoxia como HIF-1α, anhidrasa carbónica IX, GLUT-1 y EPOR. Estos marcadores se han asociado con crecimiento tumoral agresivo y fracaso del tratamiento en varios tumores sólidos humanos. Según Hoogsteen et al51, la hipoxia tumoral es un factor importante que determina la respuesta del cáncer al tratamiento. El marcador más representativo de este grupo es HIF-1α, sin embargo, existen pocos estudios sobre la expresión de estas proteínas, y basado en los presentes datos, es difícil determinar la relevancia pronostica de los mismos

 Biomarcadores de angiogénesis como VEGF, CD105 y Eph receptor tisosina kinasa. A pesar de la importancia de la angiogénesis en el desarrollo tumoral, pocos estudios han considerado el valor pronóstico de estos marcadores. VEGF ha sido el marcador más investigado, jugando un papel importante en el reclutamiento y mantenimiento de la vascularización tumoral. La significancia pronostica de la expresión de este marcador en los pacientes con COCE, parece asociarse a una disminución de la supervivencia global.

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27

 Biomarcadores de degradación y adhesión celular como MMPs, CD44, Cadherina, Cateninas y Versican. El MMPs es el marcador más estudiado dentro de este grupo, y se piensa que su actividad es necesaria para la angiogenesis tumoral, invasión y diseminación metastásicas, a pesar que su valor predictivo no está claro. Debido a esto, se está investigando con algunos inhibidores específicos de este marcador, como terapia potencial en el tratamiento del cáncer.

En los últimos años se ha producido un progreso significativo en la identificación y conocimiento de los biomarcadores pronósticos, que podrían implicar una predicción de la agresividad del tumor. La clasificación TNM no puede predecir factores biológicos de las células tumorales, por lo tanto, no resulta útil a la hora de establecer un pronóstico individualizado, y en este sentido la identificación de algunos de estos factores en el momento del diagnóstico, permitiría identificar aquellos pacientes afectos de tumores más agresivos, y por consecuencia, susceptibles de tratamientos más agresivos, así como alternativas terapéuticas prometedoras, tales como el uso de algunos inhibidores moleculares de biomarcadores específicos

Hoy por hoy, una gran colección de biomarcadores ha sido asociada como predictores pronósticos del cáncer de cabeza y cuello, sin embargo, siguen existiendo resultados contradictorios en los diferentes estudios, que podrían ser atribuidas a la utilización de diferentes métodos en la evaluación de la expresión de los biomarcadores, así como a la heterogeneidad de las muestras (tabla 3).

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Tabla 3. Modificado de la tabla de Da Silva SD52. Biomarcadores en carcinoma oral

Biomarcadores Función Significancia/Asociación

TP53 (p53) Regulación ciclo celular Desciende supervivencia global

CDKN2A (p16) Progresión ciclo celular Desciende supervivencia global

CDKN1A (p21) Regulación ciclo celular Tumorogénesis

CDKN1B (p27) Progresión ciclo celular Pronóstico malo

MDM2 Regulación ciclo celular Tumorogénesis

MGMT Promotor metilación Desciende supervivencia global

EGFR Proliferación celular, crecimiento

Metástasis linfáticas, curso clínico más rápido, objetivo de terapias

genéticas

ERBB2 Proliferación celular, crecimiento Curso clínico más rápido

RARB Crecimiento celular y diferenciación Desciende supervivencia global

MYC Crecimiento celular, apoptosis Progresión tumoral

BCR-ABL1 Regulación ciclo celular y diferenciación Progresión tumoral

RAS Señalización, crecimiento Pronóstico malo

CCND1 Regulación ciclo celular Metástasis linfáticas, curso clínico más rápido

STAT-3 Señalización citoquinas, proliferación celular Disminuye supervivencia

VEGF Angiogenesis Objetivo de terapias genéticas

EBV Regulación ciclo celular Diagnóstico y screening

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29 Para proporcionar medidas adecuadas de predictibilidad y mejorar la calidad de los estudios de los biomarcadores pronósticos en el cáncer, REMARK establece una serie de recomendaciones o guías para estandarizar futuros estudios de marcadores moleculares49.

Actualmente se conoce que el inicio de la carcinogénesis se debe a la aparición de los llamados oncogenes, los cuales son genes que por una mutación en su secuencia de DNA, se transforman en genes que inducen la proliferación celular sin control. Por otra parte existen genes, que cuya principal misión es la vigilancia de estos oncogenes, favoreciendo el bloqueo de los mismos, son los llamados genes supresores tumorales. Por lo tanto la carcinogénesis es inducida por la aparición de oncogenes o por la inactivación de los genes supresores tumorales. Una serie de alteraciones cromosómicas han sido claramente descritas e implicadas en la patogénesis del cáncer (tabla 4), pero el concepto fundamental en el cáncer es la sobreexpresión de oncogenes y/o bloqueo de genes supresores tumorales53.

Cromosoma Región cromosómica- alteración

1 Pérdida 1p36.3

2 Pérdida 2q35, 2q36

3 Pérdida 3p13-14, 3p21, 3p25; adquisición 3q25-ter

4 Pérdida 4q25, 4q31-32

5 Pérdida 5q21-22; adquisición 5p

6 Pérdida 6q13, 6q25

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30

Tabla 4. Modificado de la tabla de Da Silva SD et al.52. Alteraciones cromósomicas relacionadas con el carcinoma oral

8 Pérdida 8p21, 8p22, 8p23; adquisición 8q22, 8q23-ter 9 Pérdida 9p21 10 Pérdida 10q23, 10q26 11 Pérdida 11q22.2-22.3; adquisición 11q13 12 Adquisición 12p12.2-13 13 Pérdida 13q14.3 14 Adquisición 14q31-32.2 15 Adquisición 15q15 16 Adquisición 16q23-24 17 Pérdida 17p13; adquisición 17q24-24 18 Pérdida 18q; adquisición 18p 19 Adquisición 19q 20 Pérdida 20p11.2; adquisición 20q 21 Pérdida 21q11.1, 21q21, 21q22.2 22 Pérdida 22q13

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31 Cuadro Clínico

Síntomas

En lo que se refiere a la sintomatología clínica de los carcinomas orales de células escamosas, el síntoma más prevalente, sin ningún tipo de duda, es el dolor que representa el 30-40% de las quejas de estos pacientes54. Aunque el dolor es el síntoma principal, este surge solo cuando las lesiones han alcanzado un tamaño considerable, es decir, es más propio de lesiones en estadios avanzados que en estadios iniciales, donde pudieran pasar inadvertida, suponiendo en ocasiones, un retraso en el diagnóstico, por la ausencia de demanda sanitaria por parte del paciente. La intensidad del dolor va a ser variable de un paciente a otro, pudiendo variar desde unas simples molestias inespecíficas hasta un dolor intenso y severo. Cuffari et 55 en un estudio sobre pacientes afectos de carcinoma oral de células escamosas describieron hasta doce tipos de dolores con la siguiente prevalencia: faringodinia (37,6%), dolor lingual (14,0%), dolor oral (12,9%), odinofagia (11,1%), dolor dental (5,9%),dolor en paladar (4,1%), sensación de ardor (3,3%), dolor gingival (2,2%), dolor durante la masticación (1,1%), dolor a nivel cervical (1,1%) y dolor facial (0,7%) y puso de manifiesto que la aparición del dolor, en la lengua y en la lengua/suelo de boca, estaba relacionado con el estadio TNM. Barnes et al56 pusieron de manifiesto que en algunas localizaciones, como en la lengua y en el suelo de boca, el dolor podía aparecer de forma más precoz, sobre todo en la lengua, ya que es una estructura muscular móvil que inevitablemente roza con los dientes, sin embargo, en otras localizaciones como labio y mucosa yugal, solo aparece en estadios avanzados.

En función de la localización del tumor pueden aparecer otros tipos de síntomas, entre los que cabe destacar dolor de oído, hemorragias, movilidad dental y fracturas óseas patológicas, disnea, disfagia, disartria, retraso en la cicatrización alveolar postexodoncia, obstrucción nasal, epistaxis, problemas de adaptación de prótesis, trismus y parestesias

El término parestesias hace referencia a un defecto sensorial en el territorio inervado por un determinado nervio, y tiene un gran valor diagnóstico, porque

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32 podría ser el síntoma inicial de una enfermedad de naturaleza maligna, ya sea local o a distancia. Dentro de las parestesias, cabe reseñar la neuropatía mentoniana o también llamado síndrome del mentón adormecido o entumecido, que es un defecto sensorial, manifestado como parestesias o disestesias en el territorio inervado por el nervio dentario inferior o el nervio mentoniano. En la etiología de esta neuropatía mental se ha implicado diferentes patologías, tanto a nivel local como infecciones odontogénicas, quistes, tumores, iatrogenias durante la infiltración anestésica, durante la cirugía de dientes impactados y tratamientos endodónticos57, e incluso a distancia, por lesiones desmielinizantes58 o lesiones cerebrales. También se ha descrito una entidad denominada neuropatía sensorial trigeminal benigna, relacionada con infecciones por virus del herpes simples59. La presencia de una pérdida de sensibilidad de aparición espontánea, en ausencia de cualquiera de las causas anteriores, y acompañada de una lesión a nivel intraoral, ya sea en tejidos blandos u óseos, es un dato a tener en cuenta, porque mientras no se demuestre lo contrario, implica que la lesión es de naturaleza maligna, e indica progresión y ensombrecimiento pronóstico, sobre todo si son de origen metástasico. La patogénesis de la neuropatía mental maligna permanece incierta, aunque se han propuesto una serie de hipótesis en la explicación de este defecto sensorial60. La más aceptada es la compresión del nervio dentario inferior por metástasis óseas mandibulares de tumores de otra localización, o por infiltración del mismo por un tumor en proximidad. Sanchis et al61, realizaron un estudio sobre 22 pacientes que presentaban neuropatía mental, y los subdividieron en dos grupos, según el tumor primario estaba en el territorio oral y maxilofacial o a distancia. Estos autores concluyen que el síndrome del mentón adormecido es un importante síntoma pronóstico, determinando el grado de infiltración de lesiones intraorales, y en algunos casos podría ser indicativo de la existencia de un tumor primario (identificado o no), con baja supervivencia a corto plazo.

Ocasionalmente los pacientes pueden debutar con la presencia de una masa cervical, indurada, adherida a planos profundos, en ausencia de otra sintomatología. Alrededor de un 5% de las adenopatías cervicales no se acompañan de un tumor primario aparente, denominándose adenopatías de

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33 origen desconocido. En estos casos el primario suele estar presente, por orden de predilección en base de lengua, amígdala o nasofaringe62. En estadios terminales los pacientes pueden desarrollar fístulas cutáneas, anemia severa, pérdida de peso y caquexia63. Gorsky et al64 publicaron en 2004 un estudio sobre 322 pacientes diagnosticados de carcinoma de lengua, encontrando que el principal síntoma era el dolor de lengua (66,5%), mientras que el 29% presentaban una tumoración en la lengua. Síntomas tales como dolor de oído, cambios en la voz, disfagia, disnea y masas cervicales eran más frecuentes en aquellos carcinomas situados más posteriores, en la base de la lengua.

Localización

El carcinoma oral de células escamosas puede aparecer en cualquier localización, sin embargo la lengua y el suelo de boca son las áreas donde con mayor frecuencia podemos encontrarlos, representando el 50% de los casos, principalmente en países occidentales. Otras áreas involucradas son mucosa bucal, trígono retromolar, encía, paladar blando y, menos frecuentemente base de lengua y paladar óseo. Existen autores que consideran el labio como la localización más frecuente en determinadas áreas geográficas.

Hirata et al65 en su estudio sobre 478 carcinomas de la cavidad oral, excluyendo aquellos localizados en el labio, por no considerar esta región anatómica como intraoral, encontraron que en el 40% de los casos, la localización era la lengua (27% en los dos tercios anteriores y 13% en el tercio posterior), en un 33% de los casos, el carcinoma asentaba sobre el suelo de boca, en un 12% en paladar, 12% en reborde alveolar y en un 3% en mucosa bucal

Formas de presentación clínica

Los carcinomas orales de células escamosas en estadios avanzados tienen unas características clínicas inconfundibles, que en la mayoría de los casos no supone ningún tipo de problema a la hora de plantear un diagnóstico de sospecha de malignidad, sin embargo, en estadios iniciales pueden presentar diversas formas clínicas que pueden inducir al error diagnóstico. En cualquier caso, el diagnóstico definitivo es mediante análisis histológico tras biopsia.

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34 Para una correcta identificación de estas lesiones se hace necesaria una correcta exploración clínica de toda la cavidad oral, con especial interés de aquellas zonas donde el asiento de estos tumores es más prevalente, como son la lengua y el suelo de boca. Junto con esta exploración inicial de la cavidad oral, es recomendada una palpación exhaustiva de la región cervical, en busca de masas o adenopatías, que sugieran diseminación metastásica62. Estas lesiones pueden presentar un tamaño variable, que abarca desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros en los casos más avanzados. Las lesiones asintomáticas, en el 69% de los casos son menores a 2 centímetros y en el 23% son menores de 1 centímetro. Brandizzi et al66 en un estudio en Buenos Aires sobre 274 casos de carcinomas de la cavidad oral encontraron que un 29% de sus pacientes tenían un tamaño tumoral inferior a los 2 centímetros, un 46% presentaban un tamaño entre 2 y 4 centímetros y un 18% eran mayores de 4 centímetros. Vallecillo Campilla et al67 establecen una correlación entre el tamaño tumoral y el pronóstico, estableciendo que los tumores que superan los 4 centímetros tienen 1.89 más riesgo de muerte que los tumores de menos de 4 centímetros.

Estadios iniciales

La forma clínica de presentación del carcinoma oral de células escamosas en estadios iniciales, como se ha comentado con anterioridad, puede plantear dudas con respecto al carácter maligno o no de la misma. La forma de presentación típica en estos estadios iniciales es en forma de una placa roja o eritroplasia, acompañada o no de áreas de color blanco, ligeramente rugosa y bien delimitada (eritroleucoplasia)54. Ante cualquiera de estas lesiones, con una persistencia mayor a las 3 semanas y un cambio en su aspecto o textura, haciéndose más indurada, hay que descartar malignidad.

Estadios avanzados

En los estadios avanzados, las lesiones adoptan una morfología clínica que la hacen inconfundibles y su malignidad difícilmente puede pasar desapercibida por parte del clínico. La forma más común de presentación es en forma de úlcera, de tamaño variable, de fondo necrótico y bordes irregulares, evertidos e

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35 indurados, con sensación de infiltración en profundidad a los tejidos adyacentes. Cuando alcanza un tamaño considerable, es característica la aparición de un dolor intenso, irradiado desde la lesión hasta el oído. En otras ocasiones no aparece como esta úlcera clásica, sino como una tumoración exofítica, sobreelevada, indurada y de base de implantación amplia, de bordes poco definidos, con superficie nodular y verrucosa. Existe una forma clínica denominada como mixta, que sería una combinación de las dos anteriores. Scully C and Bagan JV53, establecen como características sugestiva de carcinoma oral de células escamosas las recogidas en la tabla 5

Tabla 5. Características sugestivas de carcinoma oral de células escamosas

 Lesión roja ( eritroplasia)

 Lesión roja con áreas blancas (eritroleucoplasia)

 Lesiones blancas irregulares (leucoplasia verrugosa proliferativa  Tumoración

 Úlcera con fisuras o márgenes exofíticos sobreelevados  Dolor o entumecimiento

 Tumoración con un incremento anormal de la trama vascular  Pérdidas dentarias

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36

Estadiaje clínico

Para el seguimiento clínico y terapéutico se utiliza la clasificación TNM de la AJC (American Joint Comité) que se basa en tres parámetros fundamentales:

Tabla 6. Parámetro “T” (tamaño tumoral) de la clasificación TNM

Tabla 7. Parámetro “N” (Adenopatías cervicales) de la clasificación TNM

T0 No evidencia de tumor primario

Tis Carcinoma “in situ”

T1 Tumor menor o igual a 2 cms

T2 Tumor de 2-4 cms.

T3 Tumor igual o mayor de 4cms

T4a Tumor que afecta a hueso cortical, seno maxilar o piel

T4b Afectación del espacio masticador, pterigoides o base cráneo

N0 No hay metástasis ganglionares

N1 Metástasis en un ganglio homolateral menor o igual

de 3 cms.

N2a Metástasis en un ganglio homolateral con un

tamaño de 3-6 cms.

N2b Metástasis en múltiples ganglios homolaterales,

ninguno mayor de 6 cms.

N2c Metástasis en ganglios bilaterales o contralaterales,

ninguno mayor de 6 cms

(37)

37

Tabla 8. Parámetro “M” (metástasis a distancia) de la clasificación TNM

Tabla 9. Estadio tumoral “E”

Las cadenas linfáticas cervicales que con mayor frecuencia pueden ser afectadas en los pacientes con carcinoma oral de células escamosas son las submaxilares y los niveles yugular alto y medio. Las metástasis a distancia por diseminación hematógena suelen ser con mayor frecuencia a pulmón, hígado y huesos.

Los estadios I y II se consideran iniciales, ya que en ellos el tumor presenta un diámetro inferior a los 4 centímetros y no presenta metástasis ganglionares ni a distancia, y son en estos estadios iniciales donde se observan mayor tasa de supervivencia, mientras que los estadios III y IV implican un peor pronóstico y por consecuencia una mayor tasa de mortalidad. Kreppel et al 68 realizaron un estudio con el propósito de evaluar el valor pronóstico de la sexta edición de la clasificación TNM de la UICC/AJC (Unión internacional contra el cáncer/ American joint comité). Los resultados mostraban un impacto significativo con respecto al parámetro T (P=0,009), N (P<0,001) y el estadio de la UICC (P<0,001) en la supervivencia global. Sin embargo no encontraron diferencias significativas, en cuanto a la supervivencia, entre los T4a y T4b (P=0,176) y los estadios IVa y IVb (P=0,306), con lo que se puede concluir que los parámetros

Mo Ausencia de metástasis a distancia

M1 Metástasis a distancia

N0 N1 N2 N3

T1 Estadio I Estadio III Estadio IVa Estadio IVb

T2 Estadio II Estadio III Estadio IVa Estadio IVb

T3 Estadio III Estadio III Estadio IVa Estadio IVb

T4a Estadio IVa Estadio IVa Estadio IVa Estadio IVb

T4b Estadio IVb Estadio IVb Estadio IVb Estadio IVb

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38 T y N son buenos predictores de la supervivencia global en pacientes con carcinoma oral de células escamosas, sin embargo la subdivisiones en T4a y T4b y los estadios IVa y IVb no muestran diferencias significativas.

(39)

39 Diagnóstico

Como en toda patología, en el diagnóstico de pacientes con carcinomas orales comienza con una correcta exploración de la cavidad oral y región cervical. Downer et al69 en un estudio en 2004 encontraron que la exploración convencional tenía una sensibilidad en torno al 84% y una especificidad del 96%, sin embargo, la exploración clínica convencional tiene como inconvenientes que va a depender de la habilidad y conocimiento del examinador, no siempre identifica las lesiones iniciales, no siempre identifica lesiones benignas de malignas, y no siempre discrimina entre lesiones progresivas y lesiones no progresivas, por lo tanto se puede concluir que no existe suficiente evidencia científica que apoye la exploración convencional como método adecuado de screening del cáncer oral y que es necesario el uso de técnicas diagnósticas complementarias para el diagnóstico precoz de estos pacientes.

Como se ha comentado con anterioridad, las características clínicas de un carcinoma oral de células escamosas, en estadios avanzados, son tan típicas, que no plantean dudas con respecto al carácter maligno de la lesión, y podemos establecer fácilmente un diagnóstico clínico de sospecha, que debe confirmarse siempre, con un análisis histológico tras la toma de una biopsia, que nos permitirá al mismo tiempo, establecer un diagnóstico diferencial con otras lesiones malignas de la cavidad oral, aunque menos frecuentes, como el linfoma, metástasis y sarcomas.

La dificultad reside en saber identificar la existencia de malignidad en lesiones en fases iniciales, donde resulta más fácil equivocarse y llegar a un diagnóstico clínico erróneo, y son en estas fases donde resulta de vital importancia llegar al diagnóstico, porque va a marcar la supervivencia global del paciente, ya que en estos estadios precoces, la tasa de supervivencia puede rondar en torno al 80-90%, que va siendo menor conforme nos retrasamos en el diagnóstico (Tabla 10). Brandizzi et al66 en su estudio sobre 274 pacientes comprobaron que solo un 34% estaban en estadios iniciales (18% estadio I y 16% estadio II), mientras que el 66% restante ya estaban en estadios avanzados (estadio III y IV), implicando peor pronóstico (Tabla 11).

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40 Tabla 10. Curvas de supervivencia del carcinoma oral. Brandizzi et al66

Tabla 11.Curva de supervivencia según estadio. Brandizzi et al66

Hoy por hoy, la prueba diagnóstica por excelencia, que permite un diagnóstico definitivo, y por lo tanto confirmar el diagnóstico clínico de sospecha, es la biopsia y posterior análisis histopatológico. La biopsia no es más que la toma de una muestra de la lesión que nos interesa, ya sea mediante la toma de una cuña de tejido o mediante punch. A la hora de establecer un diagnóstico

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41 adecuado, es necesario familiarizarse con esta técnica, ya que es de gran importancia tomar una muestra representativa de la lesión, que generalmente se lleva a cabo en la periferia de la misma, con un tamaño suficiente para su posterior evaluación, incluyendo parte del tejido sano adyacente, y que tenga la suficiente profundidad, para determinar el grado de invasión por parte del patólogo. En las lesiones que se encuentra en fases precoces, debemos tomarla de aquella zona que tenga más alteración clínicamente, y en los estadios avanzados, se suele hacer en los bordes de la lesión o zonas induradas o de carácter infiltrativo de su vecindad. Si ante la alta sospecha de malignidad desde un punto de vista clínico, la biopsia resulta negativa o poco específica, es de obligación repetir la toma de biopsia, ya que en muchas ocasiones, por ejemplo, carcinomas con un componente de queratinización elevado, de tal forma que si la muestra es muy superficial, el patólogo puede no tener información de invasión, y por lo tanto la considera como negativa.

La histología muestra la presencia de proliferación de nidos, cordones o islotes neoplásicos que recuerdan en mayor o menor grado el epitelio escamoso de donde derivan y que tienden a invadir el tejido conectivo subyacente. Se han propuestos diversas clasificaciones desde el punto de vista patológico, siendo la más aceptada la de la OMS56, que los divide en tres grados de diferenciación:

 Bien diferenciados (G1): Presentan una gran semejanza con las células epiteliales de las que derivan, con abundante formación de queratina en forma de perlas córneas o como queratinización celular individual. Tanto el número de mitosis como la presencia de atipias son escasas en este grado de diferenciación. Llama la atención un marcado infiltrado inflamatorio linfocitario y plasmocitario peritumoral.

 Moderadamente diferenciados (G2): En este grado, la similitud con las células epiteliales de las que derivan es menor, y por el contrario existe un incremento del número de atipias y de mitosis. La formación de perlas córneas y queratinización individual están disminuidas.

 Pobremente o poco indiferenciado (G3): La similitud con las células epiteliales es inexistente, hasta al punto que es difícil establecer su

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42 origen escamoso, teniendo que recurrir a técnicas inmunohistoquímicas para demostrar la positividad de citoqueratinas. En este tipo de lesiones es característico la presencia de un gran pleomorfismo y un elevado número de mitosis.

El tumor se va a clasificar según el área más indiferenciada, y se ha podido establecer una correlación entre la gradación histológica del tumor y el pronóstico del paciente, siendo de peor pronóstico cuanto más indiferenciado sea el tumor. Seoane et al70 en un estudio realizado sobre 88 pacientes pusieron de manifiesto que el 58% de los mismos presentaban, a nivel histológico, un carcinoma moderadamente diferenciado, un 33% eran bien diferenciados y un 9% pobremente diferenciado y encontró una fuerte relación entre estadios avanzados y tumores moderados o pobremente diferenciado. Arduino et al71 encontraron en un estudio sobre 334 pacientes, una correlación positiva y estadísticamente significativa entre el grado de diferenciación tumoral y la supervivencia a los 5 y 10 años. (Tabla 12)

0 10 20 30 40 50 60 70 g1 g2 g3 M o rtali d ad (% )

Grado diferenciación tumoral

Tasa de mortalidad según grado de

diferenciacion tumoral

5 años 10 años

Tabla12.Tasa de mortalidad según el grado de diferenciación tumoral. Arduino et al.71

En algunos casos nos encontraremos con lesiones submucosas, de difícil acceso, o bien a nivel cervical, donde una biopsia mediante cervicotomía podría suponer una mayor morbilidad, en estos casos puede ser de gran utilidad la Punción aspiración con aguja fina (PAAF), que es una técnica

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43 sencilla, rápida, precisa, escasamente invasiva y barata, con la que se pueden obtener células aisladas o bloques celulares, en cantidad suficiente como para establecer un diagnóstico en manos de un personal experimentado. En lesiones más profundas, pueden realizarse punciones guiadas por ecografía. Florentine BD. et al72 en un análisis retrospectivo de 730 punciones, realizadas e interpretadas por un citopatólogo experto, encontraron una sensibilidad del 93%, una especificidad del 100%, valor predictivo positivo del 100% y un valor predictivo negativo de 99%, por lo que concluyen que es una técnica a tener en cuenta en el diagnóstico de masas palpables, y abogan por un aprendizaje de de los patólogos que manejan esta técnica y el establecimiento de servicios especializados. Candido dos Santos AP et al73 realizaron un estudio cuyo principal objetivo era determinar la sensibilidad, especificidad y la precisión de la punción aspiración con aguja fina. Para ello seleccionaron 50 pacientes con nódulos submucosos en cavidad oral y regiones de la cabeza y el cuello, realizándoles a todos ellos punciones y biopsias para un análisis comparativo. Sus resultados mostraron una sensibilidad del 75%, especificidad del 96% y una precisión de 58,8%. Las tasas de falsos positivos y falsos negativos fueron de 6,7% y 13,3% respectivamente. Con respecto al valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo, sus tasas fueron de 86% y 93%. La punciones no concluyentes fueron de 16/50(32%), esta tasa tan elevada la explicaban por la inexperiencia en la colección de células, dificultad en la interpretación de los frotis, artefactos como necrosis y alto contenido en sangre y frotis pobres e inadecuados. Estos autores concluyen que la PAAF muestra una alta tasa de éxitos para identificar si se tratan de lesiones benignas o malignas, pero con poca precisión para establecer un diagnóstico definitivo.

Miyamoto R et al74 establecen que el análisis de la aberración numérica de un clon específico para el gen de la ciclina D1 (CCND1) mediante fluorescencia en hibridación in situ del material obtenido por punción aspiración con aguja fina puede ser un útil y práctico método para predecir agresividad tumoral, recurrencias y resultados clínicos en pacientes con carcinoma oral de células escamosas. Otros autores también en esta misma línea, propugnan que la detección de anormalidades cromosómicas en el material obtenido por PAAF,

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