Estatura final en niños con talla baja idiopática tratados con hormona del crecimiento

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ARTÍCULO

ORIGINAL

Estatura

final

en

ni˜

nos

con

talla

baja

idiopática

tratados

con

hormona

del

crecimiento

Carolina

Avilés

Espinoza

_,

_Carla

_Bermúdez

_Melero

_,

_Alejandro

_Martinez

_Aguayo

y

Hernán

García

Bruce

a_{FacultaddeMedicina,PontificiaUniversidadCatólicadeChile,Santiago,Chile}

b_{UnidaddeEndocrinología,DivisióndePediatría,HospitalClínicodelaPontificiaUniversidadCatólicadeChile,Santiago,Chile}

Recibidoel26deseptiembrede2015;aceptadoel27deoctubrede2015 DisponibleenInternetel15dediciembrede2015

PALABRASCLAVE Tallabajaidiopática; Alteracionesdel crecimiento; Hormonadel crecimiento; Resultadodel tratamientocon hormonadel crecimiento Resumen

Introducción: Latallabajaidiopática(TBI)sedefinecomotalla≤2desviacionesestándar(DE) sincausaprecisada.Elusodelahormonadecrecimiento(GH)enTBIescontrovertidoy no existen resultados de talla final(TF) enpacientes chilenos. Elobjetivo de este trabajoes compararlaTFdepacientesconTBItratadosconGHconlaprediccióndetallaadultaalinicio detratamiento.

Pacientesymétodo: 18/47pacientesconTBItratadosconGHyquealcanzaronsuTF.Sedefinió TFconedadósea(EO)_≥17a˜nosenhombresy_≥15a˜nosenmujeres.Paracompararseconsideró laDEdelatallasegúncurvasNCHSalinicioyfinaldetratamiento.Elpronósticodetallaadulta (PTA)secalculóutilizandolaEOmedianteelmétododeBayley-Pinneau.

Resultados: Latallainicialfue133,1±6,8cm(---2,1±0,85DE)yelPTAde---1,94±0,86DE.Los pacientessetratarondesdelos11,6_±1,2a˜nosduranteuntiempode1,56_±0,65a˜nos.Ala˜node tratamientosutallafue---1,64±0,69DEylatallafinalfue---1,28±0,62DE(163,76±7,22cm). SeobtuvounaumentoenlaTFde2,67±5,88cm(equivalentea0,67±0,9DE).

Conclusión: NuestrosresultadosdemuestranqueeltratamientoconGHfueeficazpara incre-mentarTFenpacientesconTBI,conunaduraciónmayorauna˜nodetratamiento.Hastadonde sabemosesteconstituyeelprimerreportedetallafinalenpacienteschilenosconTBItratados

conGH.

© 2015 Sociedad Chilena de Pediatría. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es

un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/

licenses/by-nc-nd/4.0/).

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:hgarciab@med.puc.cl(H.GarcíaBruce). http://dx.doi.org/10.1016/j.rchipe.2015.10.013

0370-4106/©2015SociedadChilenadePediatría.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.EsteesunartículoOpenAccessbajolalicenciaCC BY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS Idiopathicshort stature; Bodyheight; Growthdisorders; Treatmentoutcome GrowthHormone

Adultheightofchildrenwithidiopathicshortstaturetreatedwithgrowthhormone therapy

Abstract

Introduction:Idiopathicshortstature(ISS)isdefinedasaheightof<-2standarddeviations(SD) fromthemeanforage.TheuseofGrowthHormone(GH)inISSiscontroversial,andthereare notresultsforadultheight(AH)inChileanpatientswithISStreatedwithGH.Theobjectiveof thestudyistocompareAHinpatientstreatedwithGHwiththeheightpredictionatbeginning oftreatment.

PatientsandMethod: AHwasconsideredwithboneage≥17 inmalesand≥15infemales. TheheightSDaccordingtotheNCHScurvesatbeginningandendingoftreatmentwereused forthecomparison.Heightprediction(HP)wascalculatedbyBayley-Pinneaumethod.

Results:AHwasreachedby18/47patientswithISStreatedwithGH.Initialheight-2.1_±0.85 SD(133.1±6.8cm)andHP-1.94±0.86SD,andweretreatedsince11.6±1.2yearsold.After oneyearoftreatmenttheir heightwas-1.64_±0.69SD,andAHwas-1.28+-0.62SD(163.76 +-7.22cm).

Conclusion:ItissuggestedthattreatmentwithGHforISSiseffectivetoincreaseAH.Although withwideindividualvariability,ameanincreaseof0.67±0.9SD(+2.67cm) wasobtainedin theAH.ThisisthefirstreportonAdultHeightinChileanpatients.

© 2015 Sociedad Chilena de Pediatría. Published by Elsevier España, S.L.U. This is

an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/

licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Latallabajaidiopática(TBI)sedefinecomounretrasodel crecimiento de etiología no precisada luego de una eva-luación completa que permita descartar todas las causas conocidasdetallabaja.Ladefiniciónincluyeungrupo hete-rogéneodeindividuoscuyaestaturaestápordebajode---2 desviacionesestándar (DE)con respectoalapoblaciónde referenciadelamismaedadysexo,conpreservacióndela proporciónentrelossegmentoscorporales,ycuyas expec-tativasopronósticodetallaadultasontambiéninferioresa ---2DEalcontinuarconsucrecimientoespontáneo1,2_.

El usode lahormonade crecimiento(GH)enel trata-mientodelaTBIfueaprobadoporlaFDAenEE.UU.enel a˜no2003,basadoencriteriosauxológicos(talla≤−2,25DE, equivalente a percentil 1), con dosis iniciales que varían entre33a50␮g/kg/día,yquepodríanaumentarsedespués delprimer a˜nosilarespuestaaltratamiento seconsidera inadecuada(ganancia<0,3DEde talla)3,4_{. Sinembargo,la}

sociedadeuropeaaónnoapruebaestetratamientoparala TBI;entrelasrazonesestásualtocosto,sumenorbeneficio encomparaciónconotrasenfermedadesparalasqueestá indicadayprobablesefectos adversosmetabólicosalargo plazo.

Si bien es cierto que aún no se llega a un consenso sobreel uso deGH enTBI, losestudios muestran un alto porcentajederespuestapositiva(90%),aunque con resul-tadosvariables5_{.Las experienciasreportadas hasta ahora}

muestranunaumentoenlavelocidaddecrecimientode 1-3cmpora˜no4_{,peronoexistendatosdepacienteschilenos}

quehayanseguidoomantenidoestaterapiaporunperíodo mayorauna˜no.Además,existenescasosdatosdeestudios realizadosenpacientesquealcanzaronlatallafinal(TF).

Lanecesidadrealdeganarestoscentímetrosdeestatura finalpuederelativizarseenunasociedadcomolanuestra,

inclusoexisten numerososaspectoséticosinvolucrados en estadecisiónqueserecomiendaconsiderar.Visser-vanBalen etal.realizaroncuestionariosyentrevistasestructuradasa padres deadolescentes con TBI,demostrando que si bien lospacientesreferíanunfuncionamientopsicosocialnormal y altasexpectativas en cuanto altratamiento, los padres reportabanquesushijospresentabanproblemas conductua-les,deatención,ansiedadydepresión;además,lamayoría delospadresmostrópreocupaciónporelfuturodesushijos, especialmenteencuantoaencontrartrabajoymatrimonio6_.

ElobjetivodenuestrotrabajoesanalizarlaTFde pacien-tesdiagnosticadosdeTBIytratadosconGHencomparación conelpronósticodetallaadulta(PTA)efectuadoaliniciode tratamiento,paraevaluarlautilidaddeltratamientoconGH enestacondición.

Pacientes

y

método

Seutilizócomobasededatosparalabúsquedade pacien-teslasfichasclínicaselectrónicasyenpapeldelautorpara lacorrespondencia(HG).Seseleccionaron47pacientescon TBItratadosconGHentrelosa˜nos2000y2009,delos cua-les se logró contactar vía telefónica y/o electrónica con 40deellos.En11deestosnosepudorecolectartodoslos datos necesarios, 8 rechazaron participar en el estudio y 3 se encontraban fuera delpaís, lo que dejó ununiverso de 18 pacientes que cumplían los criterios de inclusión, todosloscualeslograroncompletarelestudio,13hombresy 5mujeres.

Criteriosdeinclusióndelospacientes

Haber alcanzado TF, definiéndose esta como creci-miento<1cmdurante elúltimo a˜node controlu hombres

conEO>17a˜nosymujeresconEO>15a˜nos;haberse man-tenido en tratamiento con GH durante al menos un a˜no; tenerficha clínica completa; encontrarselocalizables por vía telefónica o electrónica; y aceptar participar en el estudio.

Recoleccióndedatos

Los pacientes fueron citados auna consulta sincosto, en dondeserealizómedicióndepesoytallaenlas dependen-ciasdelcentrodeespecialidadesmédicasdelaUniversidad Católica (UC). La talla se midió con un estadiómetro de pared,conelpacienteenposiciónerecta,conlosmaléolos internosenfrentándose,eltalóntocandolaparedyángulo deFrankel en90◦ con respectoa la vertical(métodocon variaciónintraensayode0,1cm).Serealizaron3mediciones consecutivas calculando el promedio de las 3 determina-ciones.Sepesó conbalanzadeprecisión marcaSECA,con variación intraensayo de 50g. Dos pacientes no pudieron asistirporencontrarsefueradelaregiónmetropolitana.En estoscasossesolicitólamediciónencasadelpesoylatalla con ayuda de un familiar adulto responsable. Se asesoró yexplicóporvía telefónicael procedimiento demedición de la talla con una huincha metálica contra lapared, en pisoduroyliso,enposiciónerecta,coneltalóntocandola paredylosmaleólosinternosenfrentados.Sesolicitó rea-lizar 3 medicionesysecalculó elpromedio deestas,con unadiferencia menor a 0,2mm entre ellas.Laedad ósea fuedeterminadaporelmismoobservador(investigadorHG) utilizandoel AtlasdeGreulichand Pyle. Latalla objetivo genéticasedeterminósegúnlafórmula:tallapadreomadre (cm)±13/2.

Análisisdedatos

Lasvariablesanalizadasfueron:tallaendesviaciones están-dar (DE) a través de EpiNut-CDC 2000 Microsoft®_{; talla y}

pronósticodetallaadultaporEO(Bayley-Pinneau)alinició deltratamientoconGH;tallaala˜nodetratamientoconGH ytallafinal,tantoencmcomoDEdelamedia(puntuaciónz score)delascurvasNationalCenterHealthStadistics(NCHS) dela˜no2000.LosdatossetabularonenelprogramaExcel Microsoft® _{yel análisisestadístico serealizó enPrism6.0}

para Mac®_{. Asumiendo variables sin una distribución}

nor-mal, seutilizaronpruebas no paramétricaspara variables pareadas en su análisis. Todas las variables no parea-das se compararon a través de la prueba Kruskal-Wallis, luego se utilizó la comparación múltiple de Dunn para determinar los grupos estadísticamente diferentes. Para compararlasdiferenciasestadísticasentre2grupos parea-dosseutilizólapruebadeWilcoxon.

Comitédeética

Alospacientesqueaceptaronparticiparenelestudioseles explicó enquéconsistía elestudio yseleshizofirmar un consentimientoinformado.Elproyectocuentaconla apro-bacióndelComitédeÉticadeInvestigacióndelaPontificia UniversidadCatólicadeChile.

Resultados

Se estudiaron 18 pacientes de ambos sexos (13 hombres y 5 mujeres) con edad actual de 22,17±1,98 a˜nos, con diagnósticodeTBI,cuyopromediodeedaddeiniciode tra-tamientofue11,6±1,2a˜nosycuyatallaobjetivogenética fuede---1,43±0,88DE.Todoslospacientesfuerontratados conlamismadosisdeGHcorrespondientesa0,33␮g/kg/día duranteuntiempode1,56±0,65a˜nos.

Latallaaliniciodetratamiento fuede---2,11±0,62DE (equivalentea 133,15±6,82cm),y suPTA por EO fuede ---1,94±0,86DE(equivalentea161,09±8,95cm).Alcumplir una˜nodetratamientoconGHsehabíamejoradolatallaa ---1,64±0,69DE(equivalentea140,33±7,66cm).Los parti-cipantesalcanzaronunaTFde---1.28±0,62DE(equivalente a163,76±7,22cm),lograndounaumentosignificativoentre latalladeiniciodetratamientoylaTF(p=0,0075)(fig.1). Encuanto a la distribución de latalla (DE) durante el tratamientoconGH,sibienexistióunaaltavariabilidaden larespuestaindividual,enlarespuestagrupalseobservaun aumentosignificativodelatallaala˜nodetratamientocon respectoalatallaaliniciodetratamiento(p<0,0001),así comotambiéndelaTFconrespectoalatallaaliniciode tratamiento(p<0,0001)(fig.2).

Al analizar la distribución de la TF obtenida con res-pectoalPTAaliniciodeltratamientoseobtuvounaumento enla TF de 0,67±0,9 DE, equivalente a un aumento de 2,67±5,88cm(p=0,009).Seobservóungrupode3 pacien-tes(pacientesn.◦ 5, 7y 14) enlos cualesse obtieneuna disminucióndelaTFconrespectoalPTA,losque denomi-naremosenadelantecomo«norespondedores»(fig.3).

Al volver a analizar los resultados excluyendo a los pacientesnorespondedoresdelapoblaciónenestudio,se obtieneunatallaaliniciodetratamientode---2,06±0,6DE (equivalente a 133,99±6,94cm), y un PTA por EO de ---2,13±0,78DE (equivalente a 159,22±8,47cm).Al cum-plir un a˜no de tratamiento con GH se había mejorado latallaa ---1,57±0,67DE (equivalentea141,48±7,75cm) y alcanzaron una TF de ---1,12±0,57DE (equivalente a

0

–1

Desviaciones estándar

–2

–3

TOG Inicio Pronóstico 1 año Final por EO

Figura1 Diferenciasentrelastallas.

Kruskal-Wallistest/Dunn’smultiplecomparisonstest

Tallaexpresadaen DE. 1a˜no: tallaal completar primer a˜no detratamiento;Final:tallaalterminardecrecer;Inicio:talla al iniciar tratamiento con GH;Pronóstico por EO: talla pro-nosticadaaliniciodeacuerdoconBayleyPinneau;TOG:talla objetivogenético.

p < 0,0001 p < 0,0001 0 –1 –2 –3 –4 Inicio Desviaciones estándar

1 año Talla final

Figura 2 Distribución de la talla durante el tratamiento conGH.

Wilcoxonmatched-pairssigned-ranktest.

p = 0,009 0 –1 –2 –3 –4 –5

Pronóstico de talla Talla final

Desviaciones estándar

Figura3 Distribucióndelpronósticodetallaporedadóseay delatallafinalpost-GH.

Wilcoxonmatched-pairssigned-ranktest.

163,96±7,94cm), lográndose un aumento aún más signi-ficativo entre la talla de inicio de tratamiento y la TF (p=0,0034),yentreelPTAporEOylaTF(p=0,004)(fig.4). AlanalizarladistribucióndelaTFobtenidaconrespecto alPTA aliniciodel tratamiento,excluyendo alos pacien-tesnorespondedoresdelapoblaciónenestudio,seobtuvo

0 –1 –2 –3 Desviaciones estándar –4

TOG Inicio Pronóstico 1 año Final por EO

Figura4 Diferenciasentrelastallasexcluyendopacientesno respondedores.

Kruskal-Wallistest/Dunn’smultiplecomparisonstest.

p < 0.0001 0 –1 –2 –3 –4 –5

Pronóstico de talla Talla final

Desviaciones estándar

Figura5 Distribucióndelpronósticodetallaporedadósea ydelatallafinalpost-GHexcluyendopacientesno responde-dores.

Wilcoxonmatched-pairssigned-ranktest.

un aumentoen la TF de 1,01±0,55DE, equivalente a un aumentode4,73±3,33cm(p<0,0001)(fig.5).

Encuantoala relaciónentrelaedad deiniciodel tra-tamiento y la ganancia de TF, se obtuvo una correlación nosignificativa, con unvalor r=0,04853 (IC 95%, ---0,4403 a0,5152;p=0,8484).

Discusión

y

conclusiones

Los datosdenuestro estudioindicanquela utilizaciónde GH en el tratamiento de la TBI es efectiva para mejorar latalla finalenrelaciónconelPTAcalculado aliniciodel tratamiento,conunaumentoenlaTFde0,67±0,9DE (equi-valentea2,67±5,88cm).Estosresultadosmejoranaúnmás alexcluirdelanálisisalos3individuosqueseconsideranno respondedores,alcanzandoenlos15restantesunaganancia de1,01±0,55DE(equivalentea4,73±3,33cm).

Creemosqueenlainterpretacióndenuestrotrabajose debetener encuenta algunas característicasque lo dife-rencian de las otras publicaciones. La muestra estudiada noesrepresentativadelapoblación generaldeni˜nos con diagnósticosdeTBItratados conGH,puesexisteunsesgo deselección alser pacientesasintomáticosque consultan espontáneamente en centros de salud UC. La población estudiadaesdepredominiomasculino,noserealizó distin-ciónporsexonipordesarrollopuberal,debidoalreducido númerodeparticipantes.Laedaddeiniciodetratamiento denuestrospacientes(11,6±1,2a˜nos)fuemástardíaquelo reportado,queseacercaalos10a˜nosenpromedio.Además laduracióndeltratamiento(1,56±0,65a˜nos)fuemásbreve quelosmásde2-10a˜nosreportadosenlamayorpartede losestudiosinternacionales.Ambosfactoresconocidamente deterioranlarespuestafinalaGH.Encuantoaladosisde GHessimilaralautilizadaenotrosestudios7---11_.

Deodatietal.obtienenunaTF,luegodeltratamientocon GH,entre---1,1 y---1,77DE, rangoquesi bienesbastante amplio resultasimilara la TF obtenidaen nuestra pobla-ción de1,28 DE7_{.Por otro lado,Hintzet al.realizan una}

comparación con la talla pronosticada al iniciodel trata-miento,utilizandoelmismométodoqueennuestroestudio, conunatallainicialde---2,6DE,lograndounatallafinalde

---1,6DE,siendonuestrosresultadosbastantemejores,sobre todo alquitar el grupodepacientes norespondedoresde la muestra se obtiene una talla aún más significativa de ---1,12DE10_{.Elaumentodelatalladescritoesde4-5cmen}

5a˜nos detratamiento. Ennuestroestudio sepudo obser-var un aumento de 2,6cm en 1,56 a˜nos de tratamiento. Sinembargo, alquitar lospacientesnorespondedores,el aumentoencmllegaa4,7cm,acercándoseaúnmásalos valoresentregadosporotrosestudiosconmenortiempode tratamiento7,10_.

Lafaltadecorrelaciónentrelaedaddeiniciodel trata-mientoylagananciadeTF,observadaennuestroestudio, posiblemente se deba al reducido tama˜no muestral y a quelostiemposdetratamiento fueronrelativamente cor-tos respectode lo reportadoenla literatura.Enestudios internacionalessehavistounaclararelaciónentreelinicio precozdetratamientoyaumentodeTF11,12_.

En cuanto a los pacientes no respondedores se rea-lizó revisiónde fichaclínica, encontrándose en2de ellos unaposibleresistenciaaGH,el primeroconpadresbajos (---1,57DE) yuna respuesta peaka GHde 32,2ng/ml yel segundo con padres normales (---0,33DE) y una respuesta

peakaGHde30,1ng/ml.Eneltercerpacienteno respon-dedornoselogróencontrarelfactorinfluyenteensumala respuestaaltratamientoconGH,yaquetienepadresnotan bajos(---0,78DE)yunarespuesta peakaGHde8,3ng/ml. Es objetivo de estudios posteriores determinar las varia-blesquepermitenpredeciraaquellospacientescatalogados comoTBIque tendránunapobrerespuestaaltratamiento con GH. Se hanobservado algunos avances en esta área; Vásquezetal.hallaronunamutaciónenelgendelreceptor delpéptido natriurético enel 6% dela población conTBI estudiada(47pacientes),quepresentóunapobrerespuesta al tratamiento con GH, aunque aún hacen falta estudios conunamayorcantidaddepacientes13_{.Elidentificaralos}

no respondedores permitiría ahorrar recursos económicos y humanos asociados a este tratamiento, así como evitar las repercusiones psicosociales delos pobres resultados a obtenerenestoscasos.

La mayor parte de las veces la TBI ha incluido una mala velocidaddecrecimiento,observada porlosmismos investigadores, previa al inicio del tratamiento, lo que puede traducir alteraciones del ejesomatotrófico aún no detectadas por el estudio convencional del mismo. Esto ha sido descrito, por ejemplo, en casos de mutación del gen SHOX, que reúne sujetos con escaso fenotipo, res-pondedoresaGH,que sepresentancomo TBI:enmuchos de estos casos solo el estudio genético permite hacer el diagnóstico, el cual estaría presente en 1-2% de los pacientes con TBI1,14_{. Existen otras alteraciones}

genéti-cas,inicialmentediagnosticadascomoTBI,queresultanser alteraciones del ejesomatotropo, o alteración del meta-bolismo óseo (por ejemplo gen del receptor del péptido natriurético)luegodelestudiogenético.Estas mutaciones determinan diferentesrespuestas al tratamiento con GH. A medida que se vayan dilucidando las diferentes muta-cionessepodráncreartratamientosmásdirigidossegúnla enfermedad.

Sibiennuestroestudiocorrespondeaunestudio retros-pectivorealizadoenunnúmeroreducidodepacientesyno se cuenta con grupo control dado que no se tiene regis-tro,ennuestrocentroonacional,delospacientesconTBI

quenofuerontratadosconGH,tienelafortalezadehaber logradoporprimeravezseleccionarymedirlatallafinalde pacienteschilenostratadosconGHdespuésdevariosa˜nos definalizadoeltratamiento,ydeterminarlatallafinal,con unresultadopositivoparaelusodeGHenTBI,aligualque lodescritoporotrosinvestigadores7_.

Posterioresestudiosconlamismarigurosidadenla inclu-sióndepacientes,peroconunnúmeromayordeellos,con tratamientomás prolongadoy deiniciomás precoz serán necesariosparaestablecertantolautilidadcomolaedady eltiempoóptimodeltratamientoentallabajaidiopática.

Conflicto

de

intereses

Este trabajo cumple con los requisitos sobre consenti-miento/asentimientoinformado,comitédeética, financia-ción,estudiosanimalesysobrelaausenciadeconflictode interesessegúncorresponda.

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