• No se han encontrado resultados

Protocolo de estudio y tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria: PTI-2018

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2020

Share "Protocolo de estudio y tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria: PTI-2018"

Copied!
10
0
0

Texto completo

(1)

www.analesdepediatria.org

ASOCIACIÓN

ESPA˜

NOLA

DE

PEDIATRÍA

Protocolo

de

estudio

y

tratamiento

de

la

trombocitopenia

inmune

primaria:

PTI-2018

Emilio

Monteagudo

a,∗

,

Itziar

Astigarraga

b

,

Áurea

Cervera

c

,

María

Angeles

Dasí

d

,

Ana

Sastre

e

,

Rubén

Berrueco

f

y

José

Luis

Dapena

g

,

en

representación

del

Grupo

de

Trabajo

de

la

PTI

de

la

Sociedad

Espa˜

nola

de

Hematología

y

Oncología

Pediátricas

(SEHOP)

aServiciodePediatríaysusÁreasEspecíficas,HospitalInfantilLaFe,Valencia,Espa˜na

bHospitaldeCruces,Bilbao,Espa˜na

cHospitaldeMóstoles,Madrid,Espa˜na

dHospitalInfantilLaFe,Valencia,Espa˜na

eHospitalInfantilLaPaz,Madrid,Espa˜na

fHospitalSantJoandeDéu,Barcelona,Espa˜na

gHospitalInfantilValledeHebrón,Barcelona,Espa˜na

Recibidoel26defebrerode2019;aceptadoel30deabrilde2019 DisponibleenInternetel6dejuniode2019

PALABRASCLAVE PTI;

Púrpura

trombocitopénica inmune;

Trombocitopenia inmuneprimaria; Infancia

Resumen Latrombocitopeniainmuneprimaria,anteriormenteconocidacomopúrpura trom-bocitopénicainmune,esunaenfermedadcuyomanejodiagnósticoyterapéuticohasidosiempre controvertido.LaSociedadEspa˜noladeHematologíayOncologíaPediátricas,atravésdelgrupo de trabajodela PTI,haactualizadoeldocumento conlasrecomendaciones protocolizadas paraeldiagnósticoytratamientodeestaenfermedad,basándoseenlasguíasclínicas dispo-niblesactualmente,revisionesbibliográficas,ensayosclínicosyelconsensodesusmiembros. Elobjetivoprincipalesdisminuir lavariabilidadclínicaenlosprocedimientosdiagnósticosy terapéuticosconelfindeobtenerlosmejoresresultadosclínicos,losmínimosefectosadversos ypreservarlacalidaddevida.

© 2019 Asociaci´onEspa˜nola de Pediatr´ıa.Publicado porElsevier Espa˜na, S.L.U. Este esun art´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

PresentadoyaprobadoenelXICongresoNacionaldelaSociedadEspa˜noladeHematologíayOncologíaPediátricas,celebradoenAlicante

del31demayoal2dejuniode2018.

Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:emonteagudo@aehh.org(E.Monteagudo).

https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2019.04.014

(2)

KEYWORDS ITP;

Immune

thrombocytopenic purpura;

Primaryimmune thrombocytopenia; Children

Protocolforthestudyandtreatmentofprimaryimmunethrombocytopenia:PTI-2018

Abstract Primaryimmunethrombocytopenia,formerlyknownasimmunethrombocytopenic purpura,isadiseaseforwhichtheclinicalandtherapeuticmanagementhasalwaysbeen contro-versial.TheITPworkinggroupoftheSpanishSocietyofPaediatricHaematologyandOncology hasupdated itsguidelines for diagnosis andtreatment ofprimary immune thrombocytope-niainchildren,basedoncurrentguidelines,bibliographicreview,clinicalassays,andmember consensus.Themainobjectiveistoreduceclinicalvariabilityindiagnosticandtherapeutic pro-cedures,inordertoobtainbestclinicalresultswithminimaladverseeventsandgoodquality oflife.

©2019Asociaci´onEspa˜noladePediatr´ıa.PublishedbyElsevierEspa˜na,S.L.U.Thisisanopen accessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/).

Introducción

Latrombocitopeniainmuneprimaria(PTI)esuna enferme-dadcaracterizadaporlapresentaciónhabitualmenteaguda deunatrombocitopeniaesencialmenteperiférica,con valo-resinferioresa100.000plaquetas/␮L,enni˜nosquecarecen deantecedente u otrapatología que expliquedicha cito-penia, con manifestaciones hemorrágicas exclusivamente (generalmente púrpura) o asintomáticos, que se debe a un mecanismo autoinmune1. La incidencia anual es de 1/10.000ni˜nos,conunpicoentrelos2y4a˜nos;noparece haberdiferenciasdebidasalsexo.Sueleexistirantecedente deinfecciónviralovacunación1-3semanasantes.

ElejecentralenlaetiopatogeniadelaPTIeslapérdida delatoleranciainmunológicahacialosantígenos específi-cosde las plaquetas.Inicialmente sedocumentóy estaba asentadoelpapeldelbrazoefectorhumoral (autoanticuer-posespecíficos)sobrelasplaquetasenlapatogénesisdela enfermedad,peroconelavanceenlosconocimientosdela inmunologíaylasaplicacionesalconocimientodelaPTIse haobservado laimportancia quetienela inmunidad celu-lardeformadirectaeindirectaatravésdelacooperación T-B. Igualmente, siempre seha considerado que la trom-bocitopeniaeraconsecuencia dela destrucciónperiférica exclusivadeplaquetas,peroenlaactualidadsecreeque, porlomenosenunporcentajedecasos,existeafectación enlamegacariocitopoyesis,loqueexplicaríalaausenciade hiperplasiamegacariocíticaqueseobservaenalgunosni˜nos ylarespuestaaltratamientoconanálogosdela trombopo-yetina.

Enmarzode2009sepublicaronlasrecomendacionesde estandarizacióndelaterminología,definicionesycriterios derespuestadelaPTI paraadultosyni˜nos.Seeliminael términodepúrpura porqueelsangradocutáneo omucoso estáausenteoesmínimoenalgunospacientes.Se mantie-nenlosacrónimosITP(ImmuneThrombocytoPenia)yPTIen castellano,porsuampliadifusiónyutilizaciónprevia1.

Enesteconsensotambiénseestableceelniveldecorte de la cifra de plaquetas en 100.000/␮L para el diagnós-ticode PTI,por losrecuentos frecuentes entre100.000 y 150.000/␮Lenindividuos sanosyenembarazadas.La cla-sificaciónsemodificaatendiendoalahistorianaturaldela PTIenlainfancia,enlaqueaproximadamentedostercios

serecuperan espontáneamenteenlosprimeros 6mesesy laposibilidadderemisiónesaltaentrelos3y12meses2,e inclusopuedesermástardía.

Posteriormente, en enero de 2010 se publicó el con-sensointernacionalparaeldiagnósticoymanejodelaPTI3. El diagnóstico siguesiendo deexclusión. Elprincipal pro-blemaeselriesgoaumentadodehemorragia.Noexisteuna correlaciónexacta entrelacifrade plaquetasylas mani-festacioneshemorrágicas,aunqueestassonmásfrecuentes pordebajode10.000/␮L.Lamayoríadelospacientesestán asintomáticoso tienenpetequias,hematomaso equimosis aisladosen pielo mucosas4,5. Sinembargo, algunos casos puedenpresentarhemorragiasmásgravesanivelescutáneo, mucoso,gastrointestinaloinclusointracraneal(0,1-0,5%)6-9. Enestenuevoprotocolohemoscentradoelobjetivodel tratamientoentratarlashemorragiasconrelevanciaclínica, noencorregirlascifrasdeplaquetashastavaloresnormales. Hay que evitar tratamientosinnecesarios,potencialmente tóxicos,enpacientespaucisintomáticosyconseguiruna ade-cuadacalidaddevidaconlamínimatoxicidadasociadaala terapia.EltratamientodelasPTIpersistentesocrónicases complejoyseplanteandiferentesalternativas.

Eneste protocoloseactualiza laversión delprotocolo PTI-201010.

Objetivos

Unificarcriteriosdiagnósticos,protocolosdeseguimientoy tratamientodelaPTI.

Clasificación

diagnóstica,

criterios

de

evaluación

clínica

y

respuesta

al

tratamiento

Clasificacióndiagnóstica1

PTIderecientediagnóstico

Desdeelmomentodeldiagnósticohastalos3mesesde evo-lución.

PTIpersistente

(3)

Tabla1 Criteriosdeevaluaciónclínica Asintomático

Clínicacutánea Clínicacutáneo-mucosa Sangradoactivo

Epistaxisqueprecisataponamiento Hematuriamacroscópica

Hemorragiadigestivamacroscópica Menorragia

Gingivorragiaimportante

Cualquierhemorragiaconriesgorazonable deprecisartrasfusióndehematíesoque condicioneunda˜noorgánicograve

Fuente:Monteagudoetal.10.

Tabla2 Factoresderiesgohemorrágico TCE,politraumatismoprevio

Cirugíaprevia(10díasprevios)

Antiagreganteshasta7-10díasantes,anticoagulantes Diátesishemorrágica:coagulopatía,vasculitis

• Pacientesquenoalcanzanlaremisióncompletadeforma espontánea.

• Pacientesquenomantienenlaremisióncompletadespués desuspendereltratamientoinstaurado.

PTIcrónica

Pacientesquecontinúancontrombocitopeniadespuésde12 mesesdesdeeldiagnóstico.

Criteriosdeevaluaciónclínica10

Verlatabla1.

Factoresderiesgohemorrágico Verlatabla2.

Criteriosderespuestaaltratamiento10

Verlatabla3.

Exploraciones

complementarias

al

diagnóstico

En todoslos pacientes con trombocitopeniase debe rea-lizar una historia clínica detallada y una exploración física completa que permitan descartar otras enfermeda-des hematológicas o situaciones que deforma secundaria puedanproducirtrombocitopenia.

Losestudiosdetalladosenlatabla4sonlos recomenda-dosporconsiderarsebásicos3,10-12.

Exploraciones

adicionales

Indicadas en pacientes enlos que no remite espontánea-menteonorespondenaltratamiento.Serecomienda:

• Estudiomorfológicodemédulaóseaporpunción aspira-tivasinosehizopreviamente.Valorarlarealizaciónde biopsia,inmunofenotipoycitogenéticaparacompletarel estudio.

• Poblacioneslinfocitarias.

• Anticuerposantinuclearesyopcionalmenteotrosestudios deautoinmunidad.

Recomendaciones

generales

Verlatabla5.

PTI

de

diagnóstico

reciente

ElpacienteconPTIdediagnósticoreciente1puede presen-tarunasmanifestacioneshemorrágicasdegravedadvariable engeneral enfunción dela cifra de plaquetas, actividad habitual y presenciade otros factores que pueden influir enla hemostasia.Hay quevalorarsiempreel conjuntode datosclínicosybiológicosparaunadecuadoenfoque tera-péutico.Sehadecididoclasificaralospacientesendiversos gruposen funcióndelas manifestaciones clínicasy facto-resderiesgohemorrágico,conlafinalidaddeestablecerla opcióndetratamientomásadecuada3,10,11,14-19.

Clasificacióndepacientesypautadeactuación (fig.1)

Pacientesconsangradoactivoyrecuentoinferior a30.000plaquetas/L

Seproponeadministrarunadosisdeinmunoglobulinas intra-venosas(IGIV)ynuevavaloraciónalas24h:

• Sipersisteelsangradoactivosea˜nadencorticoides (pred-nisonaometilprednisolona)y/ounasegundadosisdeIGIV. • Sidesaparecelaclínicasevuelveavaloraralas72hy,

• sipersistelamejoraclínicaentoncespasaaobservación; • perosiaparecedenuevosangradoactivo,seinicia trata-mientoconcorticoides(prednisonaometilprednisolona) oseadministraunasegundadosisdeIGIV.

Si apesar delo anteriorsiguecon sangradoactivo,se recomiendaconsultarconunidadespecializadade Hemato-logíaPediátricalaadministracióndeIganti-D(encasodeser Rh+)17,bolusdecorticoidesodexametasonaaaltasdosisvía oral20.

Pacientesconsangradocutáneo-mucosoofactores deriesgo

Seproponeadministrardeentradacorticoides(prednisona ometilprednisolona).Sihayevoluciónclínicaahemorragia activaseadministraunadosisdeIGIVysesiguecomoenel supuestodelgrupoanterior.

Pacientesconsangradocutáneoexclusivo

(4)

Tabla3 Criteriosderespuestaaltratamiento

Remisióncompleta.Recuentoigualosuperiora100.000/␮Lmantenidomásde6semanastraslasupresióndeltratamiento Remisiónparcial.Elevaciónsobrelacifrainicialconrecuentoentre30.000y100.000/␮Lmantenidomásde6semanastrasla

supresióndeltratamiento

Ausenciaderespuesta.Nosemodificaclínicanibiológicamente

Respuestatransitoria.Mejoríainicial(clínicaobiológica)connuevaclínicaorecuentoinferiora30.000/␮Lantesde6 semanasdehaberfinalizadoeltratamiento

Recaída.Recuentoinferiora30.000/␮Ldespuésde6semanasdehaberfinalizadoeltratamiento,habiéndoseobtenido previamenteunaremisióncompletaoparcial

Fuente:Monteagudoetal.10.

Tabla4 Estudiosrecomendadosaldiagnóstico

Hemogramayrecuentodereticulocitos,seobservatrombocitopeniaaislada Morfologíaensangreperiféricaconrevisiónporpersonaexperta,normal

Estudiodehemostasia:tiempodeprotrombina,tiempodetromboplastinaparcialactivado,fibrinógeno Grupo,RhyCoombsdirecto

Inmunoglobulinas

Estudiomicrobiológicodecitomegalovirus,virusdeEpsteinBarr,parvovirusB19,herpessimple,herpes6,VIH,hepatitisByC Bioquímicahemática:GOT,GPT,LDH,glucosa,urea,creatinina

Sedimentourinario

Estudiomorfológicodemédulaóseaporpunciónaspirativa.Indicadoentodoslosni˜nosquepresentenalgunadelas siguientescondiciones:clínicaquenosealatípica,sihayotrascitopeniasenelhemograma,aquellosquenorespondenal tratamientodeprimeralíneayenlospacientesnotratadosquenoremitenespontáneamente

Tabla5 Recomendacionesgenerales

Aldiagnóstico,considerarelingresohospitalarioenpacientesconsangradoactivo,factoresderiesgohemorrágicoocon recuentodeplaquetasigualoinferiora20.000/␮L

Evitarinyectablesintramuscularesypuncionesvascularesenvasosdedifícilcompresión

Contraindicadoelempleodeácidoacetilsalicílicoosusderivados;administrarsolamenteencasodeserestrictamente necesariootrosfármacosquepuedanalterarlaagregaciónplaquetaria(antihistamínicos,antiinflamatoriosnoesteroideos) Deportes:restricciónenfuncióndelaclínicayelriesgotraumático

Antifibrinolíticos:ácidotranexámico13.Especialmenteenpacientesconhemorragiaactivayenhemorragiademucosas. Contraindicadosihayhematuria.Sepuedeadministrarporvíaoraladosisde20mg/kg/8-12hobienporvíaintravenosa 10mg/kg/8-12h

PTI

persistente

y

crónica

Los pacientes afectos de PTI crónica sintomáticos, que requieren el empleo secuencial o permanente de trata-miento, deben ser controlados totalmente o de forma coordinada por centros con unidades especializadas de HematologíaPediátrica.

ElpacienteconPTIpersistenteycrónicapuedepresentar unasmanifestacioneshemorrágicasdegravedadvariableen generalenfuncióndelacifradeplaquetas,actividad habi-tualypresenciadeotrosfactoresquepuedeninfluirenla hemostasia.Hayquevalorar siempreel conjuntodedatos clínicosybiológicosparaunadecuadoenfoqueterapéuticoy procurarqueelpacientedesarrolleunavidalomáscercana ala normalidad con losmínimos efectos adversos deriva-dosdel tratamiento19,21,enespera deque la enfermedad entreenremisión3,10,11,22,23.Estáextendidoenlaliteratura y se ha considerado razonablemente segura para el des-arrollodeunavidacotidiananormal,elmantenimientode

recuentosporencimade30.000plaquetas,porello,seha elegidocomofactordeterminanteenelanálisisdedecisión inicial.Noobstante,elestilodevida,laactividadhabitual, lasmanifestacionesclínicasylosfactoresderiesgo hemorrá-gico son también determinantes, fundamentalmente si se indicaalgúntipodeintervención.

Clasificacióndepacientesypautadeactuación (fig.2)

Pacientesconmásde30.000plaquetas/Lmantenidas

deformaestable

Serecomiendamantenerlossolamenteconobservación,con loscontrolesnecesariosajuiciodelclínico.

Pacientesconmenosde30.000plaquetas/L

(5)

PTI DE DIAGNÓSTICO RECIENTE

Sangrado activo y

< 30.000 plaquetas Sangrado cutáneo-mucosoo factores de riesgo Sangrado cutáneoexclusivo

IGIV

control a las 24 h Prednisona

control a las 72 h Observación

Hemorragia activa

Estable o mejoría clínica Sangrado activo

desaparece

Persiste

Observación Observación y control a las 72 h

Reaparece sangrado

activo

Prednisona y/o 2.ª dosis de IGIV

Persiste sangrado

IGIV

Continuar prednisona Sigue sin

sangrado activo

Consultar con centro especializado Ig anti-D, bolus corticoides, dexametasona VO

Figura1 [vs1]TratamientodelaPTIdediagnósticoreciente.

sanitaria.Aquellosquenopresentenepisodiosde hemorra-gia activa o factores de riesgo hemorrágico, se aconseja mantenerlosexclusivamente enobservación. Encaso con-trarioserecomienda:

• En pacientes con PTI persistente: en los episodios de sangrado administrar IGIV3,10,11,14,15,23, Ig anti-D3,15,17, prednisona o dexametasonaoral24-27.Si a pesar deello permanececonepisodiosdesangrado,seaconsejaremitir acentroespecializadopararevisiónyvalorarla adminis-tracióndeotrostratamientos.

• En pacientescon PTI crónicacon clínica mantenida: se recomienda enprimera líneala administración de aná-logosdelatrombopoyetina28-36,reservandocorticoideso IGIV para episodios hemorrágicos puntuales.Solamente ante el fracaso de lo anterior, se pueden considerar tratamientosde segundalíneacomola esplenectomía3, rituximab11,22,33,37-39yotrasopcionesdeinmunosupresores comoelmicofenolato33,40,41.

Tratamiento

de

las

urgencias

con

riesgo

vital

y

situaciones

con

riesgo

especial

Verlatabla6.

Tratamientos

de

la

PTI

Corticoterapia

Loscorticoidesconstituyeneltratamientoinicialclásicode laPTI.

Posología

• Prednisonavía oralometilprednisolonavíaintravenosa, repartidaen3dosistrasdesayuno,comidaycena.Dosis: 4mg/kg/día (dosis máxima 180mg/día) durante 4días, luegopasara2mg/kgdurante3díasysuspender. • Bolus de corticoides: metilprednisolona 30mg/kg/día,

dosismáxima1g,3días,infusiónen2h.Requiereespecial controldepresiónarterialyglucosuria.

• Dexametasonaoral:0,6mg/kg/díaenunadosis,máximo 40mg,durante4días.Sueleemplearseenciclos mensua-les.

Toxicidad

(6)

PTI PERSISTENTE Y CRÓNICA

< 30.000 plaquetas > 30.000 plaquetas

Observación

PTI PERSISTENTE

Hemorragia activa o factores de riesgo

Remitir a centro especializado En los episodios de sangrado IGIV y si fracasa, prednisona o Ig anti-D o dexametasona oral

NO

Si persisten episodios de sangrado

PTI CRÓNICA

Análogos de la trombopoyetina

No respuesta y persisten los episodios de sangrado

activo

Esplenectomía Rituximab Inmunosupresores

(micofenolato)

Figura2 [vs2]TratamientodelaPTIpersistenteycrónica.

Tabla6 Recomendacionesparaelmanejodelasurgencias conriesgovital,situacionesderiesgoespecialy esplenecto-míaprogramada

Urgenciasconriesgovital

HemorragiasdelSNC

Otrashemorragiasquecomprometanlavidadelpaciente Seadministransucesivamente:

1.ometilprednisolonai.v.10mg/kg

2.ogammaglobulinai.v.400mg/kg

3.oplaquetas1unidad/5-10kg/6-8h

4.ogammaglobulinai.v.400mg/kg

5.oesplenectomíaurgente:valorarsegúncadacaso

Situacionesconriesgoespecial

TCE,politraumatizadosycirugíaurgente

AdministrarIGIV0,8-1g/kgsiplaquetas<50.000/␮Ly plaquetassirecuento<10.000/␮L

Cirugíaprogramada(valorarriesgohemorrágicosegún intervención)

IGIV0,8-1g/kgsiplaquetas<50.000/␮L Esplenectomíaprogramada

IGIV0,8-1g/kgsiplaquetas<20.000/␮L Pinzamientoprecozdelaarteriaesplénica

osteoporosisyafectacióndelcrecimiento.Como inmunosu-presoresaumentanlasusceptibilidadalasinfecciones.

Inmunoglobulinasintravenosas(IGIV)

Posología

• 0,8-1g/kg/dosisúnicai.v.enperfusióncontinua,tiempo de infusión de 6-8h, al inicio de la infusión la velo-cidad es más lenta; se recomienda seguir la pauta de velocidaddeinfusiónindicadaencadapreparado.

Efectosadversos

• Anafilaxia,enpacientescondéficitdeIgA:serecomienda tenerpreparadoparausoinmediatoeltratamiento espe-cíficoyequipodereanimación(adrenalina).

• Cefalea, náuseas, vómitos (se recomienda disminuir la velocidaddeinfusión).

• Febrícula/fiebre.

(7)

Inmunoglobulinaanti-D(pacientesRh+)

Mecanismodeacción

BloqueodereceptoresFcmacrofágicosconhematíes recu-biertosporAcanti-D.

Posología

• 50-75␮g/kg/día,i.v., dosis única.Perfusióndurante 1h diluida en suero fisiológico. Se recomienda premedicar conparacetamol.

Efectosadversosyriesgosbiológicos

Anemiahemolíticainmuneypuestoqueesunhemoderivado noestánexentasdelriesgodetransmisióndeenfermedades infecciosas.SehacomprobadolatransmisióndehepatitisC. Se recomiendan los siguientes controles: Hb, Coombs directo,recuentoreticulocitarioybilirrubinaindirecta.Se aconseja no repetir dosis (a las 2-4 semanas) si presenta bilirrubinaI.>1,5mg%yreticulocitos>5%consubictericia ocoluria,odescensodeHbsuperiora2g.

Agonistasdelreceptordelatrombopoyetina

Losanálogosdelatrombopoyetina,eltrombopagy romiplos-tim,sondosmoléculasdediversanaturaleza,caracterizadas porsuaccióntrombopoyéticamedianteestímulodel recep-torcorrespondiente.Sehandesarrolladolosúltimos a˜nos, con estudios que muestran evidencia de respuesta man-tenida en un porcentaje alto de casos refractarios o dependientes de otros tratamientos (corticoides, IGIV). Actualmentetienenindicaciónenfichaparatratamientoen PTIcrónicaenni˜nosmayoresdeuna˜noyenadultos.

Suintroducciónhasupuestounamejoríaimportanteen laclínica yenla calidaddevida delospacientes,con un perfildeseguridadaceptable22,28,29,32,36.

Su lugar enlaterapéutica dela PTIcrónica ha pasado aestarubicadopordelantedetratamientosquetienenun perfilderiesgos potencialmentemayor, comola esplenec-tomíayelrituximab,másaúnenni˜nos,enlosquepor la historianatural conocemos casosderemisionestardías de laenfermedad.Sehaobservadoenlosestudiosclínicosque pacientesquesonosehacennorespondedoresaunouotro fármacopuedenmostrarrespuestaconelotro.

Esconvenientequelaindicaciónyelcontroldesumanejo seanrealizadosporunidadespediátricasespecializadasde HematologíaPediátrica.

Mecanismodeacción

• Romiplostimesunaproteínarecombinantecompuestapor dos dominios. Romiplostim estimula el crecimientoy la maduración delosmegacariocitos mediantesuunión al receptorMpldelamismamaneraquelaTPOe,víaJAK2, STAT5,P38MAPKyAKT.

• Eltrombopag es una peque˜na molécula no peptídica, activa porvía oral, quese unea la porción transmem-branadelreceptordelaTPOenunsitiodiferentealde laTPOe.Eltrombopag,alunirsealreceptor,activalavía dese˜nalizaciónJAK2/STATestimulandolaproducciónde plaquetas.

Indicación

Eltrombopagyromiplostimestánindicadosenni˜nosmayores deuna˜nodeedadafectosdePTIcrónicaquesonrefractarios aotrostratamientosdelaPTI.

Posología

Romiplostim.

• Seadministraporvíasubcutáneaunavezporsemana. • Dosisdeinicio:1␮g/kg/s.

• Ajuste de dosis: incremento de 1␮g/kg semanal-mente hasta que se alcance un recuento plaquetario >50×109/L,sinexcederladosismáximade10␮g/kg/s.

• Lamedianadedosissemanalnecesariadelfármacoviene aserde5␮g/kg.Lamáximarespuestasealcanzaalas2 semanasdelaprimeradosis.

• Si la cifra de plaquetas en 2 semanas consecutivas es >150×109/L,debebajarseladosisen1␮g/kg.Silacifra deplaquetases>250×109/L,debesuspenderse el tra-tamientotemporalmente,paravolverainiciarloconuna dosisinferioren1␮g/kgcuandolacifradeplaquetassea <150×109/L.

• Hayqueevaluarlosrecuentosplaquetariossemanalmente hasta alcanzar un recuento estable. Luego mensual-mente.

Eltrombopag.

• Administraciónporvíaoral,unavezaldía.

• Dosisdeinicio:

• Ni˜nosde1-5a˜nos:25mg/d.

• Ni˜nosde6-17a˜nos:50mg/d.

• Enpacientesdeascendenciadelesteasiáticoo aque-llosque presenten unda˜nohepático demoderado a severo:12,5-25mg/d.

• Ajuste de dosis: si a las 2 semanas de iniciado el tra-tamiento el recuento plaquetario es <50×109/L, se aumentaladosisen12,5mg/d(en<6a˜nos)oen25mg/d (en ≥6 a˜nos). Debe esperarse al menos 2 semanas antes de realizar un nuevo ajuste de dosis, de igual manera, hasta conseguir >50×109/L, sinsobrepasar la dosismáximade75mg/d.

• Para facilitar su absorción, eltrombopag debe tomarse con el estómago vacío y como además quela cationes polivalentes, hay que considerar que, 4h previas a su administración y las 2h posteriores, se debe evitar la tomadeantiácidos, calcio (derivadoslácteos.)o suple-mentos que contengan hierro, magnesio, selenio, zinc, aluminio.Lafaltadeestaprecauciónescausafrecuente denorespuestaaltratamiento.

Respuesta

Ambos han demostrado ser eficaces incrementando los recuentosdeplaquetasenalrededor del80% depacientes diagnosticadosdePTIrefractariosaotrostratamientos, aun-quelarespuestasueleserestableconmínimoscambiosde dosisenlamitaddeloscasos.

(8)

A pesar de que estos fármacos presentan un inicio rápido del efecto terapéutico (1-2 semanas), el recuento plaquetario suele caera las 2 semanasdela interrupción deltratamiento, de manera que deben ser administrados de forma continuada con la consiguiente elevación del coste,sin olvidar la falta de experiencia ensu seguridad alargoplazo. Sevancomunicando casosenlosque seha podidoretirarelagonistadelreceptordelatrombopoyetina manteniéndoseestableelrecuentodeplaquetas.

Interrupcióndeltratamiento

Debe interrumpirse su administración si tras 4 sema-nas de tratamiento a las dosis máximas (romiplostim: 10␮g/kg/semana y eltrombopag: 75mg/día), el recuento plaquetarionoaumentahastaunnivelsuficientequeevite hemorragiasclínicamenterelevantes.

Efectosadversos

Losacontecimientos adversosmásfrecuentesdescritos en lospacientestratadossonleves,predominandolacefaleae infecciónrespiratoriasuperior.

Enelcasodeeltrombopagsehaobservadoaumentode transaminasasybilirrubina(reversibletras laretiradadel fármaco),porloquedebemonitorizarsesudeterminación antesdeiniciareltratamiento,cada2semanasduranteel ajustedeladosisymensualmenteenpacientescon recuen-tosestablesdeplaquetas.

Enambosagonistassehandescritoefectosadversospoco frecuentes, como el aumento de reticulina en la médula ósea (reversible tras la retirada del fármaco), complica-cionestrombóticas (más en adultos, aunque tambiénhay algúncasopediátrico),porloquesedebetenerprecaución cuandose administren a pacientescon factores deriesgo conocidosde tromboembolismo, así comola rara posibili-daddeprogresióndeneoplasiashematológicasysíndrome mielodisplásico.

También se han comunicado 2 casos de cataratas que llevabantratamientoconcomitanteconeltrombopagy cor-ticoidesyotros 2casosquedesarrollaronanticuerpos anti romiplostimsinreaccióncruzadaconlaTPOendógena.

Esplenectomía

Indicaciones

• PTIdediagnósticorecienteopersistente:anteurgencia hemorrágica con riesgo vital que no responde a trata-mientoprevio.

• PTIcrónica:

• Anteurgenciahemorrágicaconriesgovital.

• Valorarenmayoresde5a˜nos,sintomáticos,refractarios atratamientosprevios,quepresentainterferenciaconsu vidanormal,conmásde2a˜nosdeevolución.

Profilaxisymanejodelainfecciónenelpaciente esplenectomizado

Profilaxis.

• Vacunaciónantineumocócica,antimeningocócicayfrente ahemofilus.

• Penicilinaoraldiariaoamoxicilina:hastaunmínimode2 a˜nostraslaintervención.

Tratamientodelainfección.

• Antesíndrome febril sin foco iniciarantibioterapia con coberturaparaneumococo,hemofilusymeningococo.

Micofenolatodemofetilo

Suexperiencia enla PTI enPediatríaes limitada,aunque puederesultareficazenpacientesconformasmenosgraves detrombocitopeniainmunecrónicaoencuadrosde citope-niainmune(síndromedeEvansosíndromelinfoproliferativo autoinmune).Ladosisrecomendadaesde20-40mg/kg/día, repartidos en 2 dosis. La tasa de respuesta global puede llegar hastaun50-60%, conuntiempo derespuestaentre 4 y6semanas.Es bientolerado,ylosprincipales efectos secundariossoncefaleaymolestiasgastrointestinales33,40,41.

Rituximab.Anticuerpomonoclonalanti-CD20

Ha sidoempleado enadultos ytambiénenni˜nos, aunque enestosúltimosexistemenosexperiencia33,37,42.Seobtiene unatasaderespuesta entreel 30yel 60%enfuncióndel tiempo de análisis. Su infusión requiere la vigilancia de problemasinmunoalérgicosagudosocasionalmentegraves. Existeriesgoinfecciosopordepleciónprolongadade linfoci-tosByactualmentesiguebajovigilanciaporladescripción de cuadros de leucoencefalopatía multifocal progresiva, comunicadatraslaadministraciónenotrasenfermedades43. Suadministracióndebeindicarseporusocompasivo,alno estarincluidaestaindicaciónenfichatécnica.

Conflicto

de

intereses

EmilioMonteagudo:asistenciaaAdvisoryBoarddeAmgen. ItziarAstigarraga:asistenciaalAdvisoryBoardde Nplate-Amgen.

ÁureaCervera:asistenciaa2AdvisoryBoardsde Nplate-Amgen.HonorariosdeNovartisporponenciaenreuniónde PTI.

M.AngelesDasí:asistenciaaAdvisoryBoarddeRevolade ---Novartis.AsistenciaalAdvisoryBoarddeNplate-Amgen.

Ana Sastre: asistencia a Advisory Board de Revolade ---Novartis. Asistencia al Advisory Board de Nplate-Amgen. Participación en programa de formación online sobre PTI pediátrica patrocinado por Novartis. Participación como ponenteendiversasreunionesformativaspatrocinadaspor Novartis.

RubénBerrueco:asistenciaaAdvisoryBoarddeRevolade ---Novartis.Participaciónenprogramadeformaciónonline sobrePTIpediátricapatrocinadoporNovartis.

(9)

Anexo

A.

Material

suplementario

Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en http://dx.doi.org/ 10.1016/j.anpedi.2019.04.014.

Bibliografía

1.Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, ArnoldDM, etal. Standardization ofterminology, definitions andoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraof adultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup. Blood.2009;113:2386---93.

2.Heitink-Polle KMJ, Uiterwaal C, Porcelijn L, Tamminga RYJ, SmiersFJ,vanWoerdenNL,etal.Intravenous immunoglobu-linvsobservation inchildhood immunethrombocytopenia:a randomizedcontrolledtrial.Blood.2018;132:883---91.

3.ProvanD,StasiR,NewlandAC,BlanchetteVS,Bolton-MaggsP, BusselJB,etal.Internationalconsensusreportonthe investi-gationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia. Blood.2010;115:168---86.

4.KühneT,ImbachP,Bolton-MaggsPH,BerchtoldW,Blanchette V,BuchananGR,etal.Newlydiagnosedidiopathic thrombocy-topenicpurpurainchildhood:anobservationalstudy.Lancet. 2001;358:2122---5.

5.KühneT, BuchananGR,ZimmermanS,Michaels LA,KohanR, BerchtoldW, etal. Aprospectivecomparativestudyof2540 infantsand childrenwithnewly diagnosed idiopathic throm-bocytopenicpurpura(ITP)fromtheIntercontinentalChildhood ITPStudyGroup.JPediatr.2003;143:605---8.

6.IyoriH,BesshoF,OokawaH,KonishiS,ShirahataA,MiyazakiS, etal.Intracranialhemorrhageinchildrenwithimmune throm-bocytopenicpurpura.JapaneseStudyGrouponchildhoodITP. AnnHematol.2000;79:691---5.

7.Elalfy M, Elbarbary N, Khaddah N, Abdelwahab M, El Ras-hidyF,HassabH,etal.Intracranialhemorrhageinacuteand chronic childhoodimmune thrombocytopenic purpuraover a ten-yearperiod:anEgyptianmulticenterstudy.ActaHaematol. 2010;123:59---63.

8.Butros LJ, Bussel JB. Intracranial hemorrhage in immune thrombocytopenicpurpura:aretrospectiveanalysis.JPediatr HematolOncol.2003;25:660---4.

9.NeunertCE,BuchananGR,ImbachP,Bolton-MaggsPHB, Ben-nettCM,NeufeldEJ,etal.Severehemorrhageinchildrenwith newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2008;112:4003---8.

10.MonteagudoE,Fernández-DelgadoR,SastreA,TollT,LlortA, MolinaJ,etal.[Protocolforthestudyandtreatmentofimmune thrombocytopenicpurpura(ITP).ITP-2010].AnPediatr(Barc). 2011;74:414e1---8.

11.NeunertC,LimW,CrowtherM,CohenA,SolbergL,Crowther MA,etal.TheAmericanSocietyofHematology2011 evidence-basedpracticeguidelineforimmunethrombocytopenia.Blood. 2011;117:4190---207.

12.AnoopP.Decisiontoperformbonemarrowaspirationinimmune thrombocytopenicpurpuramustbebasedonevidence.Pediatr HematolOncol.2009;25:91---2.

13.Mayer B, Salama A. Successful treatment of bleeding with tranexamicacidinaseriesof12patientswithimmune throm-bocytopenia.VoxSang.2017;112:767---72.

14.BlanchetteVS,LukeB,AndrewM,Sommerville-NielsenS, Bar-nardD,deVeberB,etal.Aprospective,randomizedtrialof high-doseintravenousimmuneglobulinGtherapy, oral pred-nisone therapy, and no therapy in childhood acute immune thrombocytopenicpurpura.JPediatr.1993;123:989---95.

15.BlanchetteV,ImbachP,AndrewM,AdamsM,McMillanJ,Wang E,etal. Randomised trialof intravenousimmunoglobulin G,

intravenous anti-D, and oral prednisone in childhood acute immunethrombocytopenicpurpura.Lancet.1994;344:703---7.

16.TarantinoMD,YoungG,BertoloneSJ,KalinyakKA,ShaferFE, Kulkarni R, et al. Singledose of anti-D immuneglobulin at 75 microg/kg is as effective as intravenous immune globu-lin at rapidly raising the platelet count in newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura in children. J Pediatr. 2006;148:489---94.

17.Despotovic JM, Lambert MP, Herman JH, Gernsheimer TB, McCrae KR, Tarantino MD, et al. RhIG for the treatmentof immunethrombocytopenia:consensusandcontroversy(CME). Transfusion.2012;52:1126---36,quiz5.

18.CarcaoMD,ZipurskyA,ButchartS,LeakerM,BlanchetteVS. Short-course oral prednisone therapy in children presenting withacuteimmunethrombocytopenicpurpura(ITP).Acta Pae-diatrSuppl.1998;424:71---4.

19.BlanchetteV,Bolton-MaggsP.Childhoodimmune thrombocyto-penicpurpura:diagnosisandmanagement.HematolOncolClin NorthAm.2010;24:249---73.

20.Wali YA, Al Lamki Z, Shah W, Zacharia M, Hassan A. Pul-sedhigh-dosedexamethasonetherapyinchildrenwithchronic idiopathicthrombocytopenicpurpura.PediatrHematolOncol. 2002;19:329---35.

21.Bolton-MaggsPHB,KokVSL.Chronicimmunethrombocytopenic purpura-whoneedsmedication?AnnHematol.2010;89Suppl. 1:61---5.

22.Grace RF, Despotovic JM, Bennett CM, Bussel JB, Neier M, Neunert C,et al. Physician decision making in selection of second-line treatments inimmunethrombocytopeniain chil-dren.AmJHematol.2018;93:882---8.

23.GeorgeJN,WoolfSH,RaskobGE,WasserJS,AledortLM,Ballem PJ,etal.Idiopathicthrombocytopenicpurpura:apractice gui-delinedevelopedbyexplicitmethodsfortheAmericanSociety ofHematology.Blood.1996;88:3---40.

24.AdamsDM,KinneyTR,O’Branski-RuppE,WareRE.High-dose oraldexamethasonetherapyfor chronic childhoodidiopathic thrombocytopenicpurpura.JPediatr.1996;128:281---3.

25.Borgna-PignattiC,RugolottoS,NobiliB,AmendolaG,De Ste-fanoP,MaccarioR,etal.Atrialofhigh-dosedexamethasone therapy for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood.JPediatr.1997;130:13---6.

26.Chen JS, Wu JM, Chen YJ, Yeh TF. Pulsed high-dose dexamethasone therapy in children with chronic idiopat-hic thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol. 1997;19:526---9.

27.Hedlund-TreutigerI,HenterJ-I,ElinderG. Randomizedstudy ofIVIgandhigh-dosedexamethasonetherapyforchildrenwith chronicidiopathicthrombocytopenicpurpura.JPediatr Hema-tolOncol.2003;25:139---44.

28.Tarantino MD, Bussel JB, Blanchette VS, Despotovic J, Ben-nett C, Raj A, et al. Romiplostim in children with immune thrombocytopenia: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlledstudy.Lancet.2016;388:45---54.

29.MathiasSD,LiX,EisenM,CarpenterN,CrosbyRD,Blanchette VS. A phase 3,randomized, double-blind placebo-controlled studytodeterminetheeffectofromiplostimonhealth-related qualityoflifeinchildrenwithprimaryimmune thrombocyto-penia and associated burdenin their parents.Pediatr Blood Cancer.2016;63:1232---7.

30.KuterDJ,RummelM,BocciaR,MacikBG,PabingerI,SelleslagD, etal.Romiplostimorstandardofcareinpatientswithimmune thrombocytopenia.NEnglJMed.2010;363:1889---99.

31.KuterDJ, Bussel JB,LyonsRM,Pullarkat V,GernsheimerTB, Senecal FM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronicimmunethrombocytopenicpurpura:adouble-blind ran-domisedcontrolledtrial.Lancet.2008;371:395---403.

(10)

children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;386:1649---58.

33.GraceRF,NeunertC.Second-linetherapiesinimmune throm-bocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016:698---706.

34.George JN, Mathias SD, Go RS, Guo M, Henry DH, Lyons R, etal.Improvedqualityoflifeforromiplostim-treatedpatients withchronicimmunethrombocytopenicpurpura:resultsfrom two randomized, placebo-controlled trials. Br J Haematol. 2009;144:409---15.

35.Bussel JB, Provan D,Shamsi T, Cheng G, Psaila B, Kovaleva L, etal. Effect ofeltrombopagonplatelet countsand blee-dingduringtreatmentofchronicidiopathicthrombocytopenic purpura:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial. Lancet.2009;373:641---8.

36.BusselJB,deMiguelPG,DespotovicJM,GraingerJD,SevillaJ, BlanchetteVS,etal.Eltrombopagforthetreatmentofchildren withpersistentandchronicimmunethrombocytopenia(PETIT): a randomised, multicentre, placebo-controlled study.Lancet Haematol.2015;2:e315---25.

37.Garcia-ChavezJ,Majluf-CruzA, Montiel-CervantesL,Esparza MG-R, Vela-Ojeda J, Mexican Hematology Study Group. Rituximabtherapyforchronic andrefractoryimmune throm-bocytopenic purpura: a long-term follow-up analysis. Ann Hematol.2007;86:871---7.

38.Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, Lyons RM, Guo M, Nichol JL. Safety and efficacy of long-term treatment with romi-plostiminthrombocytopenicpatientswithchronicITP.Blood. 2009;113:2161---71.

39.BennettCM,RogersZR,KinnamonDD,BusselJB,MahoneyDH, AbshireTC,etal.Prospectivephase1/2studyofrituximabin childhoodand adolescent chronic immunethrombocytopenic purpura.Blood.2006;107:2639---42.

40.ProvanD,MossAJ,NewlandAC,BusselJB.Efficacyof mycop-henolatemofetilassingle-agenttherapyforrefractoryimmune thrombocytopenicpurpura.AmJHematol.2006;81:19---25.

41.Olovi M, Suvajdzic N, Olovi N, Tomin D, Vidovi A, Pali-brk V. Mycophenolate mophetiltherapy for chronic immune thrombocytopenic purpuraresistant tosteroids, immunosup-pressants, and/orsplenectomy in adults.Platelets.2011;22: 153---6.

42.Parodi E, Rivetti E, Amendola G, Bisogno G, Calabrese R, FarruggiaP,etal.Long-termfollow-upanalysisafterrituximab therapy inchildrenwithrefractory symptomaticITP: identi-fication of factors predictive of a sustained response. Br J Haematol.2009;144:552---8.

Referencias

Documento similar

Primary analysis of a phase II randomized trial Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0212: impact of different total doses and schedules of prophylactic cranial irradiation

Thus, a physiotherapy program based on manual therapy may be safe in patients with hemophilia and inhibitor and such therapy may improve joint condition, pain, and joint range of

touch therapy, light therapy and sensory garden; (2) cognitive/emotion-oriented interventions (33 SRs; 70 primary studies) that included cognitive stimulation, music/dance

High quality of life, treatment tolerability, safety and efficacy in HIV patients switching from triple therapy to lopinavir/ritonavir monotherapy: A randomized clinical trial..

Association of baseline C-reactive protein and prior anti-tumor necrosis factor therapy with need for weekly dosing during maintenance therapy with adalimumab in

Circulating interleukin 6 and albumin, and infliximab levels are good predictors of recovering efficacy after dose escalation infliximab therapy in patients with loss of response

Neurons, astrocytes, microglial or endothelial cells are susceptible to α-Syn aggregates (i.e., by phagocytosis, endocytosis, Toll-like receptor (TLR) stimulation, etc.), which

Evidence from experimental and observational studies, especially the findings of the Strategies for Management of Anti-Retroviral Therapy Study (SMART Study), 46 have