www.analesdepediatria.org
ASOCIACIÓN
ESPA˜
NOLA
DE
PEDIATRÍA
Protocolo
de
estudio
y
tratamiento
de
la
trombocitopenia
inmune
primaria:
PTI-2018
夽
Emilio
Monteagudo
a,∗,
Itziar
Astigarraga
b,
Áurea
Cervera
c,
María
Angeles
Dasí
d,
Ana
Sastre
e,
Rubén
Berrueco
fy
José
Luis
Dapena
g,
en
representación
del
Grupo
de
Trabajo
de
la
PTI
de
la
Sociedad
Espa˜
nola
de
Hematología
y
Oncología
Pediátricas
(SEHOP)
aServiciodePediatríaysusÁreasEspecíficas,HospitalInfantilLaFe,Valencia,Espa˜na
bHospitaldeCruces,Bilbao,Espa˜na
cHospitaldeMóstoles,Madrid,Espa˜na
dHospitalInfantilLaFe,Valencia,Espa˜na
eHospitalInfantilLaPaz,Madrid,Espa˜na
fHospitalSantJoandeDéu,Barcelona,Espa˜na
gHospitalInfantilValledeHebrón,Barcelona,Espa˜na
Recibidoel26defebrerode2019;aceptadoel30deabrilde2019 DisponibleenInternetel6dejuniode2019
PALABRASCLAVE PTI;
Púrpura
trombocitopénica inmune;
Trombocitopenia inmuneprimaria; Infancia
Resumen Latrombocitopeniainmuneprimaria,anteriormenteconocidacomopúrpura trom-bocitopénicainmune,esunaenfermedadcuyomanejodiagnósticoyterapéuticohasidosiempre controvertido.LaSociedadEspa˜noladeHematologíayOncologíaPediátricas,atravésdelgrupo de trabajodela PTI,haactualizadoeldocumento conlasrecomendaciones protocolizadas paraeldiagnósticoytratamientodeestaenfermedad,basándoseenlasguíasclínicas dispo-niblesactualmente,revisionesbibliográficas,ensayosclínicosyelconsensodesusmiembros. Elobjetivoprincipalesdisminuir lavariabilidadclínicaenlosprocedimientosdiagnósticosy terapéuticosconelfindeobtenerlosmejoresresultadosclínicos,losmínimosefectosadversos ypreservarlacalidaddevida.
© 2019 Asociaci´onEspa˜nola de Pediatr´ıa.Publicado porElsevier Espa˜na, S.L.U. Este esun art´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
夽 PresentadoyaprobadoenelXICongresoNacionaldelaSociedadEspa˜noladeHematologíayOncologíaPediátricas,celebradoenAlicante
del31demayoal2dejuniode2018.
∗Autorparacorrespondencia.
Correoelectrónico:emonteagudo@aehh.org(E.Monteagudo).
https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2019.04.014
KEYWORDS ITP;
Immune
thrombocytopenic purpura;
Primaryimmune thrombocytopenia; Children
Protocolforthestudyandtreatmentofprimaryimmunethrombocytopenia:PTI-2018
Abstract Primaryimmunethrombocytopenia,formerlyknownasimmunethrombocytopenic purpura,isadiseaseforwhichtheclinicalandtherapeuticmanagementhasalwaysbeen contro-versial.TheITPworkinggroupoftheSpanishSocietyofPaediatricHaematologyandOncology hasupdated itsguidelines for diagnosis andtreatment ofprimary immune thrombocytope-niainchildren,basedoncurrentguidelines,bibliographicreview,clinicalassays,andmember consensus.Themainobjectiveistoreduceclinicalvariabilityindiagnosticandtherapeutic pro-cedures,inordertoobtainbestclinicalresultswithminimaladverseeventsandgoodquality oflife.
©2019Asociaci´onEspa˜noladePediatr´ıa.PublishedbyElsevierEspa˜na,S.L.U.Thisisanopen accessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/).
Introducción
Latrombocitopeniainmuneprimaria(PTI)esuna enferme-dadcaracterizadaporlapresentaciónhabitualmenteaguda deunatrombocitopeniaesencialmenteperiférica,con valo-resinferioresa100.000plaquetas/L,enni˜nosquecarecen deantecedente u otrapatología que expliquedicha cito-penia, con manifestaciones hemorrágicas exclusivamente (generalmente púrpura) o asintomáticos, que se debe a un mecanismo autoinmune1. La incidencia anual es de 1/10.000ni˜nos,conunpicoentrelos2y4a˜nos;noparece haberdiferenciasdebidasalsexo.Sueleexistirantecedente deinfecciónviralovacunación1-3semanasantes.
ElejecentralenlaetiopatogeniadelaPTIeslapérdida delatoleranciainmunológicahacialosantígenos específi-cosde las plaquetas.Inicialmente sedocumentóy estaba asentadoelpapeldelbrazoefectorhumoral (autoanticuer-posespecíficos)sobrelasplaquetasenlapatogénesisdela enfermedad,peroconelavanceenlosconocimientosdela inmunologíaylasaplicacionesalconocimientodelaPTIse haobservado laimportancia quetienela inmunidad celu-lardeformadirectaeindirectaatravésdelacooperación T-B. Igualmente, siempre seha considerado que la trom-bocitopeniaeraconsecuencia dela destrucciónperiférica exclusivadeplaquetas,peroenlaactualidadsecreeque, porlomenosenunporcentajedecasos,existeafectación enlamegacariocitopoyesis,loqueexplicaríalaausenciade hiperplasiamegacariocíticaqueseobservaenalgunosni˜nos ylarespuestaaltratamientoconanálogosdela trombopo-yetina.
Enmarzode2009sepublicaronlasrecomendacionesde estandarizacióndelaterminología,definicionesycriterios derespuestadelaPTI paraadultosyni˜nos.Seeliminael términodepúrpura porqueelsangradocutáneo omucoso estáausenteoesmínimoenalgunospacientes.Se mantie-nenlosacrónimosITP(ImmuneThrombocytoPenia)yPTIen castellano,porsuampliadifusiónyutilizaciónprevia1.
Enesteconsensotambiénseestableceelniveldecorte de la cifra de plaquetas en 100.000/L para el diagnós-ticode PTI,por losrecuentos frecuentes entre100.000 y 150.000/Lenindividuos sanosyenembarazadas.La cla-sificaciónsemodificaatendiendoalahistorianaturaldela PTIenlainfancia,enlaqueaproximadamentedostercios
serecuperan espontáneamenteenlosprimeros 6mesesy laposibilidadderemisiónesaltaentrelos3y12meses2,e inclusopuedesermástardía.
Posteriormente, en enero de 2010 se publicó el con-sensointernacionalparaeldiagnósticoymanejodelaPTI3. El diagnóstico siguesiendo deexclusión. Elprincipal pro-blemaeselriesgoaumentadodehemorragia.Noexisteuna correlaciónexacta entrelacifrade plaquetasylas mani-festacioneshemorrágicas,aunqueestassonmásfrecuentes pordebajode10.000/L.Lamayoríadelospacientesestán asintomáticoso tienenpetequias,hematomaso equimosis aisladosen pielo mucosas4,5. Sinembargo, algunos casos puedenpresentarhemorragiasmásgravesanivelescutáneo, mucoso,gastrointestinaloinclusointracraneal(0,1-0,5%)6-9. Enestenuevoprotocolohemoscentradoelobjetivodel tratamientoentratarlashemorragiasconrelevanciaclínica, noencorregirlascifrasdeplaquetashastavaloresnormales. Hay que evitar tratamientosinnecesarios,potencialmente tóxicos,enpacientespaucisintomáticosyconseguiruna ade-cuadacalidaddevidaconlamínimatoxicidadasociadaala terapia.EltratamientodelasPTIpersistentesocrónicases complejoyseplanteandiferentesalternativas.
Eneste protocoloseactualiza laversión delprotocolo PTI-201010.
Objetivos
Unificarcriteriosdiagnósticos,protocolosdeseguimientoy tratamientodelaPTI.
Clasificación
diagnóstica,
criterios
de
evaluación
clínica
y
respuesta
al
tratamiento
Clasificacióndiagnóstica1
PTIderecientediagnóstico
Desdeelmomentodeldiagnósticohastalos3mesesde evo-lución.
PTIpersistente
Tabla1 Criteriosdeevaluaciónclínica Asintomático
Clínicacutánea Clínicacutáneo-mucosa Sangradoactivo
Epistaxisqueprecisataponamiento Hematuriamacroscópica
Hemorragiadigestivamacroscópica Menorragia
Gingivorragiaimportante
Cualquierhemorragiaconriesgorazonable deprecisartrasfusióndehematíesoque condicioneunda˜noorgánicograve
Fuente:Monteagudoetal.10.
Tabla2 Factoresderiesgohemorrágico TCE,politraumatismoprevio
Cirugíaprevia(10díasprevios)
Antiagreganteshasta7-10díasantes,anticoagulantes Diátesishemorrágica:coagulopatía,vasculitis
• Pacientesquenoalcanzanlaremisióncompletadeforma espontánea.
• Pacientesquenomantienenlaremisióncompletadespués desuspendereltratamientoinstaurado.
PTIcrónica
Pacientesquecontinúancontrombocitopeniadespuésde12 mesesdesdeeldiagnóstico.
Criteriosdeevaluaciónclínica10
Verlatabla1.
Factoresderiesgohemorrágico Verlatabla2.
Criteriosderespuestaaltratamiento10
Verlatabla3.
Exploraciones
complementarias
al
diagnóstico
En todoslos pacientes con trombocitopeniase debe rea-lizar una historia clínica detallada y una exploración física completa que permitan descartar otras enfermeda-des hematológicas o situaciones que deforma secundaria puedanproducirtrombocitopenia.
Losestudiosdetalladosenlatabla4sonlos recomenda-dosporconsiderarsebásicos3,10-12.
Exploraciones
adicionales
Indicadas en pacientes enlos que no remite espontánea-menteonorespondenaltratamiento.Serecomienda:
• Estudiomorfológicodemédulaóseaporpunción aspira-tivasinosehizopreviamente.Valorarlarealizaciónde biopsia,inmunofenotipoycitogenéticaparacompletarel estudio.
• Poblacioneslinfocitarias.
• Anticuerposantinuclearesyopcionalmenteotrosestudios deautoinmunidad.
Recomendaciones
generales
Verlatabla5.
PTI
de
diagnóstico
reciente
ElpacienteconPTIdediagnósticoreciente1puede presen-tarunasmanifestacioneshemorrágicasdegravedadvariable engeneral enfunción dela cifra de plaquetas, actividad habitual y presenciade otros factores que pueden influir enla hemostasia.Hay quevalorarsiempreel conjuntode datosclínicosybiológicosparaunadecuadoenfoque tera-péutico.Sehadecididoclasificaralospacientesendiversos gruposen funcióndelas manifestaciones clínicasy facto-resderiesgohemorrágico,conlafinalidaddeestablecerla opcióndetratamientomásadecuada3,10,11,14-19.
Clasificacióndepacientesypautadeactuación (fig.1)
Pacientesconsangradoactivoyrecuentoinferior a30.000plaquetas/L
Seproponeadministrarunadosisdeinmunoglobulinas intra-venosas(IGIV)ynuevavaloraciónalas24h:
• Sipersisteelsangradoactivosea˜nadencorticoides (pred-nisonaometilprednisolona)y/ounasegundadosisdeIGIV. • Sidesaparecelaclínicasevuelveavaloraralas72hy,
• sipersistelamejoraclínicaentoncespasaaobservación; • perosiaparecedenuevosangradoactivo,seinicia trata-mientoconcorticoides(prednisonaometilprednisolona) oseadministraunasegundadosisdeIGIV.
Si apesar delo anteriorsiguecon sangradoactivo,se recomiendaconsultarconunidadespecializadade Hemato-logíaPediátricalaadministracióndeIganti-D(encasodeser Rh+)17,bolusdecorticoidesodexametasonaaaltasdosisvía oral20.
Pacientesconsangradocutáneo-mucosoofactores deriesgo
Seproponeadministrardeentradacorticoides(prednisona ometilprednisolona).Sihayevoluciónclínicaahemorragia activaseadministraunadosisdeIGIVysesiguecomoenel supuestodelgrupoanterior.
Pacientesconsangradocutáneoexclusivo
Tabla3 Criteriosderespuestaaltratamiento
Remisióncompleta.Recuentoigualosuperiora100.000/Lmantenidomásde6semanastraslasupresióndeltratamiento Remisiónparcial.Elevaciónsobrelacifrainicialconrecuentoentre30.000y100.000/Lmantenidomásde6semanastrasla
supresióndeltratamiento
Ausenciaderespuesta.Nosemodificaclínicanibiológicamente
Respuestatransitoria.Mejoríainicial(clínicaobiológica)connuevaclínicaorecuentoinferiora30.000/Lantesde6 semanasdehaberfinalizadoeltratamiento
Recaída.Recuentoinferiora30.000/Ldespuésde6semanasdehaberfinalizadoeltratamiento,habiéndoseobtenido previamenteunaremisióncompletaoparcial
Fuente:Monteagudoetal.10.
Tabla4 Estudiosrecomendadosaldiagnóstico
Hemogramayrecuentodereticulocitos,seobservatrombocitopeniaaislada Morfologíaensangreperiféricaconrevisiónporpersonaexperta,normal
Estudiodehemostasia:tiempodeprotrombina,tiempodetromboplastinaparcialactivado,fibrinógeno Grupo,RhyCoombsdirecto
Inmunoglobulinas
Estudiomicrobiológicodecitomegalovirus,virusdeEpsteinBarr,parvovirusB19,herpessimple,herpes6,VIH,hepatitisByC Bioquímicahemática:GOT,GPT,LDH,glucosa,urea,creatinina
Sedimentourinario
Estudiomorfológicodemédulaóseaporpunciónaspirativa.Indicadoentodoslosni˜nosquepresentenalgunadelas siguientescondiciones:clínicaquenosealatípica,sihayotrascitopeniasenelhemograma,aquellosquenorespondenal tratamientodeprimeralíneayenlospacientesnotratadosquenoremitenespontáneamente
Tabla5 Recomendacionesgenerales
Aldiagnóstico,considerarelingresohospitalarioenpacientesconsangradoactivo,factoresderiesgohemorrágicoocon recuentodeplaquetasigualoinferiora20.000/L
Evitarinyectablesintramuscularesypuncionesvascularesenvasosdedifícilcompresión
Contraindicadoelempleodeácidoacetilsalicílicoosusderivados;administrarsolamenteencasodeserestrictamente necesariootrosfármacosquepuedanalterarlaagregaciónplaquetaria(antihistamínicos,antiinflamatoriosnoesteroideos) Deportes:restricciónenfuncióndelaclínicayelriesgotraumático
Antifibrinolíticos:ácidotranexámico13.Especialmenteenpacientesconhemorragiaactivayenhemorragiademucosas. Contraindicadosihayhematuria.Sepuedeadministrarporvíaoraladosisde20mg/kg/8-12hobienporvíaintravenosa 10mg/kg/8-12h
PTI
persistente
y
crónica
Los pacientes afectos de PTI crónica sintomáticos, que requieren el empleo secuencial o permanente de trata-miento, deben ser controlados totalmente o de forma coordinada por centros con unidades especializadas de HematologíaPediátrica.
ElpacienteconPTIpersistenteycrónicapuedepresentar unasmanifestacioneshemorrágicasdegravedadvariableen generalenfuncióndelacifradeplaquetas,actividad habi-tualypresenciadeotrosfactoresquepuedeninfluirenla hemostasia.Hayquevalorar siempreel conjuntodedatos clínicosybiológicosparaunadecuadoenfoqueterapéuticoy procurarqueelpacientedesarrolleunavidalomáscercana ala normalidad con losmínimos efectos adversos deriva-dosdel tratamiento19,21,enespera deque la enfermedad entreenremisión3,10,11,22,23.Estáextendidoenlaliteratura y se ha considerado razonablemente segura para el des-arrollodeunavidacotidiananormal,elmantenimientode
recuentosporencimade30.000plaquetas,porello,seha elegidocomofactordeterminanteenelanálisisdedecisión inicial.Noobstante,elestilodevida,laactividadhabitual, lasmanifestacionesclínicasylosfactoresderiesgo hemorrá-gico son también determinantes, fundamentalmente si se indicaalgúntipodeintervención.
Clasificacióndepacientesypautadeactuación (fig.2)
Pacientesconmásde30.000plaquetas/Lmantenidas
deformaestable
Serecomiendamantenerlossolamenteconobservación,con loscontrolesnecesariosajuiciodelclínico.
Pacientesconmenosde30.000plaquetas/L
PTI DE DIAGNÓSTICO RECIENTE
Sangrado activo y
< 30.000 plaquetas Sangrado cutáneo-mucosoo factores de riesgo Sangrado cutáneoexclusivo
IGIV
control a las 24 h Prednisona
control a las 72 h Observación
Hemorragia activa
Estable o mejoría clínica Sangrado activo
desaparece
Persiste
Observación Observación y control a las 72 h
Reaparece sangrado
activo
Prednisona y/o 2.ª dosis de IGIV
Persiste sangrado
IGIV
Continuar prednisona Sigue sin
sangrado activo
Consultar con centro especializado Ig anti-D, bolus corticoides, dexametasona VO
Figura1 [vs1]TratamientodelaPTIdediagnósticoreciente.
sanitaria.Aquellosquenopresentenepisodiosde hemorra-gia activa o factores de riesgo hemorrágico, se aconseja mantenerlosexclusivamente enobservación. Encaso con-trarioserecomienda:
• En pacientes con PTI persistente: en los episodios de sangrado administrar IGIV3,10,11,14,15,23, Ig anti-D3,15,17, prednisona o dexametasonaoral24-27.Si a pesar deello permanececonepisodiosdesangrado,seaconsejaremitir acentroespecializadopararevisiónyvalorarla adminis-tracióndeotrostratamientos.
• En pacientescon PTI crónicacon clínica mantenida: se recomienda enprimera líneala administración de aná-logosdelatrombopoyetina28-36,reservandocorticoideso IGIV para episodios hemorrágicos puntuales.Solamente ante el fracaso de lo anterior, se pueden considerar tratamientosde segundalíneacomola esplenectomía3, rituximab11,22,33,37-39yotrasopcionesdeinmunosupresores comoelmicofenolato33,40,41.
Tratamiento
de
las
urgencias
con
riesgo
vital
y
situaciones
con
riesgo
especial
Verlatabla6.
Tratamientos
de
la
PTI
Corticoterapia
Loscorticoidesconstituyeneltratamientoinicialclásicode laPTI.
Posología
• Prednisonavía oralometilprednisolonavíaintravenosa, repartidaen3dosistrasdesayuno,comidaycena.Dosis: 4mg/kg/día (dosis máxima 180mg/día) durante 4días, luegopasara2mg/kgdurante3díasysuspender. • Bolus de corticoides: metilprednisolona 30mg/kg/día,
dosismáxima1g,3días,infusiónen2h.Requiereespecial controldepresiónarterialyglucosuria.
• Dexametasonaoral:0,6mg/kg/díaenunadosis,máximo 40mg,durante4días.Sueleemplearseenciclos mensua-les.
Toxicidad
PTI PERSISTENTE Y CRÓNICA
< 30.000 plaquetas > 30.000 plaquetas
Observación
PTI PERSISTENTE
Hemorragia activa o factores de riesgo
SÍ
Remitir a centro especializado En los episodios de sangrado IGIV y si fracasa, prednisona o Ig anti-D o dexametasona oral
NO
Si persisten episodios de sangrado
PTI CRÓNICA
Análogos de la trombopoyetina
No respuesta y persisten los episodios de sangrado
activo
Esplenectomía Rituximab Inmunosupresores
(micofenolato)
Figura2 [vs2]TratamientodelaPTIpersistenteycrónica.
Tabla6 Recomendacionesparaelmanejodelasurgencias conriesgovital,situacionesderiesgoespecialy esplenecto-míaprogramada
Urgenciasconriesgovital
HemorragiasdelSNC
Otrashemorragiasquecomprometanlavidadelpaciente Seadministransucesivamente:
1.ometilprednisolonai.v.10mg/kg
2.ogammaglobulinai.v.400mg/kg
3.oplaquetas1unidad/5-10kg/6-8h
4.ogammaglobulinai.v.400mg/kg
5.oesplenectomíaurgente:valorarsegúncadacaso
Situacionesconriesgoespecial
TCE,politraumatizadosycirugíaurgente
AdministrarIGIV0,8-1g/kgsiplaquetas<50.000/Ly plaquetassirecuento<10.000/L
Cirugíaprogramada(valorarriesgohemorrágicosegún intervención)
IGIV0,8-1g/kgsiplaquetas<50.000/L Esplenectomíaprogramada
IGIV0,8-1g/kgsiplaquetas<20.000/L Pinzamientoprecozdelaarteriaesplénica
osteoporosisyafectacióndelcrecimiento.Como inmunosu-presoresaumentanlasusceptibilidadalasinfecciones.
Inmunoglobulinasintravenosas(IGIV)
Posología
• 0,8-1g/kg/dosisúnicai.v.enperfusióncontinua,tiempo de infusión de 6-8h, al inicio de la infusión la velo-cidad es más lenta; se recomienda seguir la pauta de velocidaddeinfusiónindicadaencadapreparado.
Efectosadversos
• Anafilaxia,enpacientescondéficitdeIgA:serecomienda tenerpreparadoparausoinmediatoeltratamiento espe-cíficoyequipodereanimación(adrenalina).
• Cefalea, náuseas, vómitos (se recomienda disminuir la velocidaddeinfusión).
• Febrícula/fiebre.
Inmunoglobulinaanti-D(pacientesRh+)
Mecanismodeacción
BloqueodereceptoresFcmacrofágicosconhematíes recu-biertosporAcanti-D.
Posología
• 50-75g/kg/día,i.v., dosis única.Perfusióndurante 1h diluida en suero fisiológico. Se recomienda premedicar conparacetamol.
Efectosadversosyriesgosbiológicos
Anemiahemolíticainmuneypuestoqueesunhemoderivado noestánexentasdelriesgodetransmisióndeenfermedades infecciosas.SehacomprobadolatransmisióndehepatitisC. Se recomiendan los siguientes controles: Hb, Coombs directo,recuentoreticulocitarioybilirrubinaindirecta.Se aconseja no repetir dosis (a las 2-4 semanas) si presenta bilirrubinaI.>1,5mg%yreticulocitos>5%consubictericia ocoluria,odescensodeHbsuperiora2g.
Agonistasdelreceptordelatrombopoyetina
Losanálogosdelatrombopoyetina,eltrombopagy romiplos-tim,sondosmoléculasdediversanaturaleza,caracterizadas porsuaccióntrombopoyéticamedianteestímulodel recep-torcorrespondiente.Sehandesarrolladolosúltimos a˜nos, con estudios que muestran evidencia de respuesta man-tenida en un porcentaje alto de casos refractarios o dependientes de otros tratamientos (corticoides, IGIV). Actualmentetienenindicaciónenfichaparatratamientoen PTIcrónicaenni˜nosmayoresdeuna˜noyenadultos.
Suintroducciónhasupuestounamejoríaimportanteen laclínica yenla calidaddevida delospacientes,con un perfildeseguridadaceptable22,28,29,32,36.
Su lugar enlaterapéutica dela PTIcrónica ha pasado aestarubicadopordelantedetratamientosquetienenun perfilderiesgos potencialmentemayor, comola esplenec-tomíayelrituximab,másaúnenni˜nos,enlosquepor la historianatural conocemos casosderemisionestardías de laenfermedad.Sehaobservadoenlosestudiosclínicosque pacientesquesonosehacennorespondedoresaunouotro fármacopuedenmostrarrespuestaconelotro.
Esconvenientequelaindicaciónyelcontroldesumanejo seanrealizadosporunidadespediátricasespecializadasde HematologíaPediátrica.
Mecanismodeacción
• Romiplostimesunaproteínarecombinantecompuestapor dos dominios. Romiplostim estimula el crecimientoy la maduración delosmegacariocitos mediantesuunión al receptorMpldelamismamaneraquelaTPOe,víaJAK2, STAT5,P38MAPKyAKT.
• Eltrombopag es una peque˜na molécula no peptídica, activa porvía oral, quese unea la porción transmem-branadelreceptordelaTPOenunsitiodiferentealde laTPOe.Eltrombopag,alunirsealreceptor,activalavía dese˜nalizaciónJAK2/STATestimulandolaproducciónde plaquetas.
Indicación
Eltrombopagyromiplostimestánindicadosenni˜nosmayores deuna˜nodeedadafectosdePTIcrónicaquesonrefractarios aotrostratamientosdelaPTI.
Posología
Romiplostim.
• Seadministraporvíasubcutáneaunavezporsemana. • Dosisdeinicio:1g/kg/s.
• Ajuste de dosis: incremento de 1g/kg semanal-mente hasta que se alcance un recuento plaquetario >50×109/L,sinexcederladosismáximade10g/kg/s.
• Lamedianadedosissemanalnecesariadelfármacoviene aserde5g/kg.Lamáximarespuestasealcanzaalas2 semanasdelaprimeradosis.
• Si la cifra de plaquetas en 2 semanas consecutivas es >150×109/L,debebajarseladosisen1g/kg.Silacifra deplaquetases>250×109/L,debesuspenderse el tra-tamientotemporalmente,paravolverainiciarloconuna dosisinferioren1g/kgcuandolacifradeplaquetassea <150×109/L.
• Hayqueevaluarlosrecuentosplaquetariossemanalmente hasta alcanzar un recuento estable. Luego mensual-mente.
Eltrombopag.
• Administraciónporvíaoral,unavezaldía.
• Dosisdeinicio:
• Ni˜nosde1-5a˜nos:25mg/d.
• Ni˜nosde6-17a˜nos:50mg/d.
• Enpacientesdeascendenciadelesteasiáticoo aque-llosque presenten unda˜nohepático demoderado a severo:12,5-25mg/d.
• Ajuste de dosis: si a las 2 semanas de iniciado el tra-tamiento el recuento plaquetario es <50×109/L, se aumentaladosisen12,5mg/d(en<6a˜nos)oen25mg/d (en ≥6 a˜nos). Debe esperarse al menos 2 semanas antes de realizar un nuevo ajuste de dosis, de igual manera, hasta conseguir >50×109/L, sinsobrepasar la dosismáximade75mg/d.
• Para facilitar su absorción, eltrombopag debe tomarse con el estómago vacío y como además quela cationes polivalentes, hay que considerar que, 4h previas a su administración y las 2h posteriores, se debe evitar la tomadeantiácidos, calcio (derivadoslácteos.)o suple-mentos que contengan hierro, magnesio, selenio, zinc, aluminio.Lafaltadeestaprecauciónescausafrecuente denorespuestaaltratamiento.
Respuesta
Ambos han demostrado ser eficaces incrementando los recuentosdeplaquetasenalrededor del80% depacientes diagnosticadosdePTIrefractariosaotrostratamientos, aun-quelarespuestasueleserestableconmínimoscambiosde dosisenlamitaddeloscasos.
A pesar de que estos fármacos presentan un inicio rápido del efecto terapéutico (1-2 semanas), el recuento plaquetario suele caera las 2 semanasdela interrupción deltratamiento, de manera que deben ser administrados de forma continuada con la consiguiente elevación del coste,sin olvidar la falta de experiencia ensu seguridad alargoplazo. Sevancomunicando casosenlosque seha podidoretirarelagonistadelreceptordelatrombopoyetina manteniéndoseestableelrecuentodeplaquetas.
Interrupcióndeltratamiento
Debe interrumpirse su administración si tras 4 sema-nas de tratamiento a las dosis máximas (romiplostim: 10g/kg/semana y eltrombopag: 75mg/día), el recuento plaquetarionoaumentahastaunnivelsuficientequeevite hemorragiasclínicamenterelevantes.
Efectosadversos
Losacontecimientos adversosmásfrecuentesdescritos en lospacientestratadossonleves,predominandolacefaleae infecciónrespiratoriasuperior.
Enelcasodeeltrombopagsehaobservadoaumentode transaminasasybilirrubina(reversibletras laretiradadel fármaco),porloquedebemonitorizarsesudeterminación antesdeiniciareltratamiento,cada2semanasduranteel ajustedeladosisymensualmenteenpacientescon recuen-tosestablesdeplaquetas.
Enambosagonistassehandescritoefectosadversospoco frecuentes, como el aumento de reticulina en la médula ósea (reversible tras la retirada del fármaco), complica-cionestrombóticas (más en adultos, aunque tambiénhay algúncasopediátrico),porloquesedebetenerprecaución cuandose administren a pacientescon factores deriesgo conocidosde tromboembolismo, así comola rara posibili-daddeprogresióndeneoplasiashematológicasysíndrome mielodisplásico.
También se han comunicado 2 casos de cataratas que llevabantratamientoconcomitanteconeltrombopagy cor-ticoidesyotros 2casosquedesarrollaronanticuerpos anti romiplostimsinreaccióncruzadaconlaTPOendógena.
Esplenectomía
Indicaciones
• PTIdediagnósticorecienteopersistente:anteurgencia hemorrágica con riesgo vital que no responde a trata-mientoprevio.
• PTIcrónica:
• Anteurgenciahemorrágicaconriesgovital.
• Valorarenmayoresde5a˜nos,sintomáticos,refractarios atratamientosprevios,quepresentainterferenciaconsu vidanormal,conmásde2a˜nosdeevolución.
Profilaxisymanejodelainfecciónenelpaciente esplenectomizado
Profilaxis.
• Vacunaciónantineumocócica,antimeningocócicayfrente ahemofilus.
• Penicilinaoraldiariaoamoxicilina:hastaunmínimode2 a˜nostraslaintervención.
Tratamientodelainfección.
• Antesíndrome febril sin foco iniciarantibioterapia con coberturaparaneumococo,hemofilusymeningococo.
Micofenolatodemofetilo
Suexperiencia enla PTI enPediatríaes limitada,aunque puederesultareficazenpacientesconformasmenosgraves detrombocitopeniainmunecrónicaoencuadrosde citope-niainmune(síndromedeEvansosíndromelinfoproliferativo autoinmune).Ladosisrecomendadaesde20-40mg/kg/día, repartidos en 2 dosis. La tasa de respuesta global puede llegar hastaun50-60%, conuntiempo derespuestaentre 4 y6semanas.Es bientolerado,ylosprincipales efectos secundariossoncefaleaymolestiasgastrointestinales33,40,41.
Rituximab.Anticuerpomonoclonalanti-CD20
Ha sidoempleado enadultos ytambiénenni˜nos, aunque enestosúltimosexistemenosexperiencia33,37,42.Seobtiene unatasaderespuesta entreel 30yel 60%enfuncióndel tiempo de análisis. Su infusión requiere la vigilancia de problemasinmunoalérgicosagudosocasionalmentegraves. Existeriesgoinfecciosopordepleciónprolongadade linfoci-tosByactualmentesiguebajovigilanciaporladescripción de cuadros de leucoencefalopatía multifocal progresiva, comunicadatraslaadministraciónenotrasenfermedades43. Suadministracióndebeindicarseporusocompasivo,alno estarincluidaestaindicaciónenfichatécnica.
Conflicto
de
intereses
EmilioMonteagudo:asistenciaaAdvisoryBoarddeAmgen. ItziarAstigarraga:asistenciaalAdvisoryBoardde Nplate-Amgen.
ÁureaCervera:asistenciaa2AdvisoryBoardsde Nplate-Amgen.HonorariosdeNovartisporponenciaenreuniónde PTI.
M.AngelesDasí:asistenciaaAdvisoryBoarddeRevolade ---Novartis.AsistenciaalAdvisoryBoarddeNplate-Amgen.
Ana Sastre: asistencia a Advisory Board de Revolade ---Novartis. Asistencia al Advisory Board de Nplate-Amgen. Participación en programa de formación online sobre PTI pediátrica patrocinado por Novartis. Participación como ponenteendiversasreunionesformativaspatrocinadaspor Novartis.
RubénBerrueco:asistenciaaAdvisoryBoarddeRevolade ---Novartis.Participaciónenprogramadeformaciónonline sobrePTIpediátricapatrocinadoporNovartis.
Anexo
A.
Material
suplementario
Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en http://dx.doi.org/ 10.1016/j.anpedi.2019.04.014.
Bibliografía
1.Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, ArnoldDM, etal. Standardization ofterminology, definitions andoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraof adultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup. Blood.2009;113:2386---93.
2.Heitink-Polle KMJ, Uiterwaal C, Porcelijn L, Tamminga RYJ, SmiersFJ,vanWoerdenNL,etal.Intravenous immunoglobu-linvsobservation inchildhood immunethrombocytopenia:a randomizedcontrolledtrial.Blood.2018;132:883---91.
3.ProvanD,StasiR,NewlandAC,BlanchetteVS,Bolton-MaggsP, BusselJB,etal.Internationalconsensusreportonthe investi-gationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia. Blood.2010;115:168---86.
4.KühneT,ImbachP,Bolton-MaggsPH,BerchtoldW,Blanchette V,BuchananGR,etal.Newlydiagnosedidiopathic thrombocy-topenicpurpurainchildhood:anobservationalstudy.Lancet. 2001;358:2122---5.
5.KühneT, BuchananGR,ZimmermanS,Michaels LA,KohanR, BerchtoldW, etal. Aprospectivecomparativestudyof2540 infantsand childrenwithnewly diagnosed idiopathic throm-bocytopenicpurpura(ITP)fromtheIntercontinentalChildhood ITPStudyGroup.JPediatr.2003;143:605---8.
6.IyoriH,BesshoF,OokawaH,KonishiS,ShirahataA,MiyazakiS, etal.Intracranialhemorrhageinchildrenwithimmune throm-bocytopenicpurpura.JapaneseStudyGrouponchildhoodITP. AnnHematol.2000;79:691---5.
7.Elalfy M, Elbarbary N, Khaddah N, Abdelwahab M, El Ras-hidyF,HassabH,etal.Intracranialhemorrhageinacuteand chronic childhoodimmune thrombocytopenic purpuraover a ten-yearperiod:anEgyptianmulticenterstudy.ActaHaematol. 2010;123:59---63.
8.Butros LJ, Bussel JB. Intracranial hemorrhage in immune thrombocytopenicpurpura:aretrospectiveanalysis.JPediatr HematolOncol.2003;25:660---4.
9.NeunertCE,BuchananGR,ImbachP,Bolton-MaggsPHB, Ben-nettCM,NeufeldEJ,etal.Severehemorrhageinchildrenwith newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2008;112:4003---8.
10.MonteagudoE,Fernández-DelgadoR,SastreA,TollT,LlortA, MolinaJ,etal.[Protocolforthestudyandtreatmentofimmune thrombocytopenicpurpura(ITP).ITP-2010].AnPediatr(Barc). 2011;74:414e1---8.
11.NeunertC,LimW,CrowtherM,CohenA,SolbergL,Crowther MA,etal.TheAmericanSocietyofHematology2011 evidence-basedpracticeguidelineforimmunethrombocytopenia.Blood. 2011;117:4190---207.
12.AnoopP.Decisiontoperformbonemarrowaspirationinimmune thrombocytopenicpurpuramustbebasedonevidence.Pediatr HematolOncol.2009;25:91---2.
13.Mayer B, Salama A. Successful treatment of bleeding with tranexamicacidinaseriesof12patientswithimmune throm-bocytopenia.VoxSang.2017;112:767---72.
14.BlanchetteVS,LukeB,AndrewM,Sommerville-NielsenS, Bar-nardD,deVeberB,etal.Aprospective,randomizedtrialof high-doseintravenousimmuneglobulinGtherapy, oral pred-nisone therapy, and no therapy in childhood acute immune thrombocytopenicpurpura.JPediatr.1993;123:989---95.
15.BlanchetteV,ImbachP,AndrewM,AdamsM,McMillanJ,Wang E,etal. Randomised trialof intravenousimmunoglobulin G,
intravenous anti-D, and oral prednisone in childhood acute immunethrombocytopenicpurpura.Lancet.1994;344:703---7.
16.TarantinoMD,YoungG,BertoloneSJ,KalinyakKA,ShaferFE, Kulkarni R, et al. Singledose of anti-D immuneglobulin at 75 microg/kg is as effective as intravenous immune globu-lin at rapidly raising the platelet count in newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura in children. J Pediatr. 2006;148:489---94.
17.Despotovic JM, Lambert MP, Herman JH, Gernsheimer TB, McCrae KR, Tarantino MD, et al. RhIG for the treatmentof immunethrombocytopenia:consensusandcontroversy(CME). Transfusion.2012;52:1126---36,quiz5.
18.CarcaoMD,ZipurskyA,ButchartS,LeakerM,BlanchetteVS. Short-course oral prednisone therapy in children presenting withacuteimmunethrombocytopenicpurpura(ITP).Acta Pae-diatrSuppl.1998;424:71---4.
19.BlanchetteV,Bolton-MaggsP.Childhoodimmune thrombocyto-penicpurpura:diagnosisandmanagement.HematolOncolClin NorthAm.2010;24:249---73.
20.Wali YA, Al Lamki Z, Shah W, Zacharia M, Hassan A. Pul-sedhigh-dosedexamethasonetherapyinchildrenwithchronic idiopathicthrombocytopenicpurpura.PediatrHematolOncol. 2002;19:329---35.
21.Bolton-MaggsPHB,KokVSL.Chronicimmunethrombocytopenic purpura-whoneedsmedication?AnnHematol.2010;89Suppl. 1:61---5.
22.Grace RF, Despotovic JM, Bennett CM, Bussel JB, Neier M, Neunert C,et al. Physician decision making in selection of second-line treatments inimmunethrombocytopeniain chil-dren.AmJHematol.2018;93:882---8.
23.GeorgeJN,WoolfSH,RaskobGE,WasserJS,AledortLM,Ballem PJ,etal.Idiopathicthrombocytopenicpurpura:apractice gui-delinedevelopedbyexplicitmethodsfortheAmericanSociety ofHematology.Blood.1996;88:3---40.
24.AdamsDM,KinneyTR,O’Branski-RuppE,WareRE.High-dose oraldexamethasonetherapyfor chronic childhoodidiopathic thrombocytopenicpurpura.JPediatr.1996;128:281---3.
25.Borgna-PignattiC,RugolottoS,NobiliB,AmendolaG,De Ste-fanoP,MaccarioR,etal.Atrialofhigh-dosedexamethasone therapy for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood.JPediatr.1997;130:13---6.
26.Chen JS, Wu JM, Chen YJ, Yeh TF. Pulsed high-dose dexamethasone therapy in children with chronic idiopat-hic thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol. 1997;19:526---9.
27.Hedlund-TreutigerI,HenterJ-I,ElinderG. Randomizedstudy ofIVIgandhigh-dosedexamethasonetherapyforchildrenwith chronicidiopathicthrombocytopenicpurpura.JPediatr Hema-tolOncol.2003;25:139---44.
28.Tarantino MD, Bussel JB, Blanchette VS, Despotovic J, Ben-nett C, Raj A, et al. Romiplostim in children with immune thrombocytopenia: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlledstudy.Lancet.2016;388:45---54.
29.MathiasSD,LiX,EisenM,CarpenterN,CrosbyRD,Blanchette VS. A phase 3,randomized, double-blind placebo-controlled studytodeterminetheeffectofromiplostimonhealth-related qualityoflifeinchildrenwithprimaryimmune thrombocyto-penia and associated burdenin their parents.Pediatr Blood Cancer.2016;63:1232---7.
30.KuterDJ,RummelM,BocciaR,MacikBG,PabingerI,SelleslagD, etal.Romiplostimorstandardofcareinpatientswithimmune thrombocytopenia.NEnglJMed.2010;363:1889---99.
31.KuterDJ, Bussel JB,LyonsRM,Pullarkat V,GernsheimerTB, Senecal FM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronicimmunethrombocytopenicpurpura:adouble-blind ran-domisedcontrolledtrial.Lancet.2008;371:395---403.
children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;386:1649---58.
33.GraceRF,NeunertC.Second-linetherapiesinimmune throm-bocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016:698---706.
34.George JN, Mathias SD, Go RS, Guo M, Henry DH, Lyons R, etal.Improvedqualityoflifeforromiplostim-treatedpatients withchronicimmunethrombocytopenicpurpura:resultsfrom two randomized, placebo-controlled trials. Br J Haematol. 2009;144:409---15.
35.Bussel JB, Provan D,Shamsi T, Cheng G, Psaila B, Kovaleva L, etal. Effect ofeltrombopagonplatelet countsand blee-dingduringtreatmentofchronicidiopathicthrombocytopenic purpura:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial. Lancet.2009;373:641---8.
36.BusselJB,deMiguelPG,DespotovicJM,GraingerJD,SevillaJ, BlanchetteVS,etal.Eltrombopagforthetreatmentofchildren withpersistentandchronicimmunethrombocytopenia(PETIT): a randomised, multicentre, placebo-controlled study.Lancet Haematol.2015;2:e315---25.
37.Garcia-ChavezJ,Majluf-CruzA, Montiel-CervantesL,Esparza MG-R, Vela-Ojeda J, Mexican Hematology Study Group. Rituximabtherapyforchronic andrefractoryimmune throm-bocytopenic purpura: a long-term follow-up analysis. Ann Hematol.2007;86:871---7.
38.Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, Lyons RM, Guo M, Nichol JL. Safety and efficacy of long-term treatment with romi-plostiminthrombocytopenicpatientswithchronicITP.Blood. 2009;113:2161---71.
39.BennettCM,RogersZR,KinnamonDD,BusselJB,MahoneyDH, AbshireTC,etal.Prospectivephase1/2studyofrituximabin childhoodand adolescent chronic immunethrombocytopenic purpura.Blood.2006;107:2639---42.
40.ProvanD,MossAJ,NewlandAC,BusselJB.Efficacyof mycop-henolatemofetilassingle-agenttherapyforrefractoryimmune thrombocytopenicpurpura.AmJHematol.2006;81:19---25.
41.Olovi M, Suvajdzic N, Olovi N, Tomin D, Vidovi A, Pali-brk V. Mycophenolate mophetiltherapy for chronic immune thrombocytopenic purpuraresistant tosteroids, immunosup-pressants, and/orsplenectomy in adults.Platelets.2011;22: 153---6.
42.Parodi E, Rivetti E, Amendola G, Bisogno G, Calabrese R, FarruggiaP,etal.Long-termfollow-upanalysisafterrituximab therapy inchildrenwithrefractory symptomaticITP: identi-fication of factors predictive of a sustained response. Br J Haematol.2009;144:552---8.