ENFERMEDADES
HEREDITARIAS DEL TEJIDO
CONECTIVO
EPIDEMIOLOGIA Y MANEJO PRACTICO
Dra. Rosario Sánchez
Coordinadora médica Unidad de Enfermedades de Baja Prevalencia
Servicio Medicina Interna Hospital General Universitario Alicante
Clasificación de las enfermedades hereditarias
del tejido conectivo
A) ENFERMEDAD DE MARFAN
• Diagnóstico
• Tratamiento y seguimiento
• Diagnóstico diferencial
B) SINDROME DE EHLERS-DANLOS.
C) OSTEOGENESIS IMPERFECTA.
D) PSEUDO XANTOMA ELASTICO.
E) CUTIS LAXA.
ENFERMEDAD DE MARFAN Y
ENFERMEDADES
ENFERMEDAD DE MARFAN (EM)
Mutación heterocigota en
al gen que codifica la
fibrilina-1( 15q21.1).
Incidencia de 2-3 casos
por 10.000 personas.
MARFAN Y OTRAS ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO
- Los hallazgos clínicos son edad-dependientes.
- Algunos de ellas son frecuentes en la población
general no afecta.
- La EM tiene una alta penetrancia con una
variabilidad fenotípica sustancial.
- Existe un sobrelapamiento importante estre las
enfermedades del colágeno.
DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE MARFAN
- No se puede realizar con el análisis genético molecular
de forma exclusiva.
- CRITERIOS DE GHENT:En 1995, un grupo de expertos
en la enfermedad, propusieron los criterios actuales de
diagnóstico (1)
- El diagnóstico clínico en adultos debe realizarse
basandose en los criterios de Ghent, los cuales no
son útiles en niños.
(1) De Paepe A et al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet
1996,62:417-26).
Sistema afecto Requisito clasificatorio de sistema afecto cumpliendo criterio mayor de afectación
Requisito clasificatorio para considerar el sistema
afecto
Sistema esquelético
Al menos 4 de los siguientes: 1. Pectus carinatum
2. Pectus excavatum quirúrgico
3. Asimetria segmentos corporales y brazos ( brazada >1.05)
4. Signos de Wrist y Thumb + 5. Escoliosis >20º
6. Extension reducida codos( <170º) 7. Desplazamiento maleolo medial 8. Protusion acetabular
Al menos 2 criterios mayores o uno mayor y dos menores de los siguientes:
1. Pectus excavatum moderado 2. Hipermobilidad articular
3. Paladar arqueado con dientes apiñados 4. Características faciales típicas ( dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia, fisura palpebral inclinada hacia abajo)
Sistema Ocular
Luxación cristalino Al menos dos de las siguientes:
1. Anormalidades en los compartimentos corneales 2. Aumento de la longitud axial del globo ocular 3. Iris hipoplasico o hipoplasia de los músculos ciliares causando disminución de la miosis.
Sistema
Cardiovascular
Al menos uno de los siguientes: 1. Dilatacion de la aórta ascendente Con afectación de los senos de Vansalva 2. Disección de la aorta ascendente
Al menos uno de los siguientes criterios menores: 1. Prolapso de válvula mitral con o sin regurgitación 2. Dilatación de las arterias pulmonares <40 años en ausencia de causa valvular conocida
3. Calcificación del anillo mitral en menores de 40 años
4. Dilatación o disección de la aorta desecendente o abdominal en menores de 50 años
Sistema Pulmonar
Ninguno Al menos uno de los criterios menores:
1. Neumotorax espontáneo 2. Bullas apicales
Piel y tegumentos Ninguno Al menos uno de los criterios menores: 1. Estrias marcadas sin causa aparente 2. Hernias recurrentes o eventraciones
Criterios de Ghent:
- Familiar de primer grado ( padre, hijo, o descendiente) que
cumple los criterios diagnósticos, se precisa para el diagnóstico:
- Afectación mayor de un organo o sistema y afectación de un
segundo.
-
Si no hay antecedentes familiares previos o la historia familiar
genética (*)no lo apoya:
- Precisa al menos un criterio mayor en dos sistemas y
afectación de un tercer sistema.
(*) Presencia de una mutación en el FBN1 conocida asociada
en EM.
Herencia de un haplotipo FBN1 con conocida o inequivoca
asociación al diagnóstico de Marfan en una familia.
CRITERIOS DEL SISTEMA ESQUELÉTICO :
CRITERIOS MAYORES: ( al menos 4 )
- Pectum excavatum que requiere cirugía
- Pectum carinatum
- Reduccion del ratio segmento superio/inferior corporal (0.85 vs 0.93)
o indice brazo/palma mayor de 1.05.
- Aracnodactilia
.
Signos de Wrist y Thumb positivos
- Escoliosis mayor de 20
°:afecta al 60%de los pacientes.
- Reducción de la extensión de los codos (<170
°)
- Desplazamiento medial del maleolo medial, resultando en pies
planos.
- Protusión acetabular de cualquier grado.
CRITERIOS MENORES:
-
Pectus excavatum de severidad moderada
-
Hipermobilidad articular
-
Paladar gravemente arqueado con dientes apiñados
-
Facies típica (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos,
Criterio diagnóstico de la
afectacion esquelética:
4 de los criterios mayores
Para considerar afectado el
sistema esqueletico:
2 criterios mayores o uno
mayor y dos menores.
Hallazgos Oculares
Criterios mayores ectopia lentis.
Afecta hasta el 50% de los pacientes, suele ser superior y temporal y
aparecer en cualquier momento de la evolución de la enfermedad.
Criterios menores incluyen ( al menos2):
- Anormalidades en los compartimentos corneales( queratometria)
- Aumento axial de la longitud del globo ocular (eco)
- Iris hipoplasico o ms, ciliar hipoplasico con disminucion de la
miosis.
Otras afectaciones que se observan son:
Miopia(por elongacion globo ocular y ambliopia).
Cataratas (nucleares escleroticas) en <50 años
Glaucoma <50 años
Despredimiento de retina
Hallazgos cardiovasculares
Causa principal de morbilidad y mortalidad en MS.
Criterios mayores
- Dilatación de la RAO afectando los senos de Valsalva: Prevalencia
del 70-80%. SE manifiesta en edad temprana y tiende a ser mayor
en hombres.
- Disección aórtica afectando la aorta ascendente.
Criterios menores ( al menos 1):
- Prolapso de valvula mitral (55-69% MS /2% población general)
- Dilatación de la arteria proximal pulmonar principal en ausencia de
estenosis pulmonar periférica u otra causa.
- Calcificación del anillo mitral (pacientes <40 a)
- Dilatación de la aorta abdominal o descendente torácica (<50 a)
1. Circulation 2005;111:e150-e157 2. Nature reviews 2010 ( dol:10.1038/ncardio-2010-30)
Ectasia dural
-
Criterio mayor: TAC o MRI.(dural sac ratio a L3>0.47
o S1>0.57)
-
Ensanchamiento de saco dural y el canal espinal a
veces con afectación de la raices nerviosas.
-
Prevalencia en SM 65-92%. Tambien asociada a
Ehler-Danlos, NF tipo I, Espondilitis A, trauma,
escoliosis, o tumores.
-
Los síntomas más comunes son:
-
lumbalgia, cefalea, debilidad, y disminucion de
la sensibilidad, ocasionalmente dolor rectal y
púbico.
-
Se agrava con el supino y mejora al acostarse.
- Su severidad aumenta con la edad.
- En menos del 20% de los pacientes es severa.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE MARFAN
A. Enfermedades hereditarias del tejido conectivo: 1. Fibrilinopatias:
Fenotipo MASS (valvula mitral, aorta, sistema esqueletico, piel). Ectopia lentis familiar.
Prolapso valvula mitral Familiar . Aracnodactilia Familiar.
Sindrome de Shprintzen-Golberg
2. No fibrilinopatias:
Síndrome de Ehlers-Danlos. Síndrome de Loeys-Dietz.
Síndrome de tortuosidad Arterial.
B. Aneurisma familiar aortic no sindrómico:
Valvula aórtica Bicuspide.
Aneurisma familiar aórtica y disección (locus genetico TAAD1, TAAD2 (TGFBR2), TAAD3, TAAD4 (ACTA2), TAAD5 (TGFBR1), TAAD-ductus arteriouso patente (MYH11) i FAA1).
13/02/11
Ausencia de hª familiar
Presencia de hª
familiar
Ao ( Z>=2) y LC= SM*
LC y FBN1*= SM
Ao ( Z>=2) y FBN1= SM
Score sistémico(>=7) y
FBN1*= SM
Ao ( Z>=2) y Score
sistemico(>=7)= SM*
Ao ( Z>=2) 20 años o Ao
( Z>=3) en menores 20
años + FBN1*= SM*
LC y FBN1 con Ao=SM
LC con o sin afectación sistémica y con FBN1 no conocida con Ao o ausencia FBN1= LUXACION CRISTALINO FAMILIAR Ao ( Z<2) y Score sistémico( >=5 con al menos un hallazgo esquelético) sin LC= MASS PVM y Ao ( z<2) y Score sistémico ( <5) sin LC= SINDROME DE PROLAPSO VÄLVULA MITRAL SM* diagnostico en ausencia de datos de SLD, ED tipo IV, y SGS, realizando si procede TGFBR1 y 2, COl3a o estudio del colágeno FBN1*: ‐mutación descrita en las base de datos ‐Mutación no conocida con Ao ‐Mutación no asociada previamente a afectación aortica o disección ‐Mutación conocida con Ao ‐Mutación identificada en paciente con aneurisma aórticoCRITERIOS DE GHENT REVISADOS
Loeys B, Dietz H, Braverman A et all. The
revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010;47:476-485
SCORE DE PUNTUACION SISTÉMICA
HALLAZGOS SISTÉMICOS SCORE
Signo de Wrist y Thumb 3 Signo de Wrist o thumb -1
Pectus carinatum 2 Pectus excavatum o asimetria torácica- 1 Deformidad retropie (Hindfoot deformity) 2 Pies planos -1
Neumotorax 2
Ectasia dural 2 Protusión acetabular 2 Reducción del semento superior/inferior y aumento de la
brazada sin escoliosis severa.
1
Escoliosis Cifosisr Toracolumbar 1
Hallazgos faciales ( 3/5) 1 Dolichocephaly, enophtalmos, dowslanting parpebral fissures, malar hypoplasia, retrognathia
Estrias en la piel 1 Miopia >3 dioptrias 1 Prolapso valvula mitral 1
75% pacientes con formas clásicas tienen antecedentes familiares
25% tiene mutaciones de novo (Circulation 2008;117:2802-2813)
Loeys B, Dietz H, Braverman A et all.
The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010;47:476-485
Robinson et al. The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders. J Med Genet 2006;43:769-787.
RESULTADOS
22 pacientes remitidos por sospecha,
despistaje o control
(54% varones, 46% mujeres)
1
9
-
Diseccion aguda Tipo A: cirugía urgente.
- Consideración de cirugía profiláctica:
-
Diametro Ao en los senos de
vansalva de 5 cm.
-
Otros factores que influyen:
- Hª familiar de diseccion precoz.
- Velocidad crecimiento aórtico.
- Severidad de la regurgitación
aórtica.
- Asociación de afectación mitral.
- Disfunción ventricular.
- Planificación de embarazo.
- Deseo de operación sin valvula.
Tecnica de Bono- Bentall: supervivencia del
93%, 91%, 84%,75% a 1,2,5,10 y 20 años.
Causa principal de muerte ruptura o
disección de otro segmento de la aorta.
Nat. Rev. Cardiol. 2010;7:266-276.
GUIAS DE SEGUIMIENTO MS:
-
Ecocardiogramas anuales:
-
Tratamiento farmacológico: betabloquentes
-
Disección aguda tipo A: cirugía urgente o profiláctica.
-
Disección tipo B(10%): Cirugia si dolor intratable, isquemia organos o MMII ,
diametro de la aorta >5.5 cm o rápido aumento.
- P. de iamgen de forma regular / TAC o RNM) en adultos y en pacientes con cirugia de la raiz aórtica.
-
Reparación quirurgica o recambio de la válvula mitral si existe mi severa con
síntomas o dilatación progresiva o disfunción ventricular. Profilaxis de endocarditis .
-
Restricción del ejecicio (
http://www
. marfan.org)
-
Embarazo: Consejo genético( diagnostico preimplantational) y recomendaciones (
evitar embarazo en RAo >40 mm).
-
Evaluación oftalmológica anual
-
Manifestaciones esqueléticas tratadas deacuerdo con la práctica habitual
Jmed genet 2010: 47: 476-485 Am J Obstrect Gynecol 1995; 173: 1599-606.
Evaluación primera consulta y Recomendaciones iniciales:
- Protocolo de Enfermedad de Marfan ( criterios de Ghent y criterios modificados). - Información escrita personalizada de síndrome de Marfan y recomendaciones - Consejo genético , Arbol genealógico y recomendación de estudio familiar
Ajustes en el estilo de vida (reducir el riesgo de daño a la aorta, como evitar deportes de contacto o ejercicio
muy esforzado).
Inicio de tratamiento con betabloqueantes:
- propanolol para conseguir FC 110 lpm en ejercicio. Se pude mejorar cumplimentación con atenolol. - Si contraindicación o precisa LOSARTAN.
- Control estricto factores de riesgo cardiovascular.
Profilaxis de endocarditis
Exploraciones complementarias iniciales:
- Analítica sanguínea, Electrocardiograma , ecocardiografía .
- Examen ocular completo - examen del interior del ojo, llevado a cabo por un oftalmólogo, utilizando Lámpara de hendidura.
- RNM /TAC columna lumbar para descartar ectasia dural. - Radiografía torax , columna, caderas.
Exploraciones complementarias evolutivas y recomendaciones:
-
Un ecocardiograma anual si diametro raiz aorta <45 mm y cada 6 meses
si >45 mm:
-
Examen de aorta completa con TAC/RNM cada 2 años y si estable cada 5
( con ecografia abdominal) .
- Un examen ocular periódico anual/bianual/según sintomatología
- Controles con cirugía cardiaca o cardiovascular si disección.
- Controles semestrales/anuales en CCEE EERR para vigilancia factores
riesgo CV, recopilación exploraciones, consejo…
Revisión de la historia previa y entrega de informe clínico completo con
resumen de su historia anterior y actual, tratamiento y recomendaciones.
ENFERMEDADES RELACIONADAS
CON MARFAN
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE MARFAN
A. Enfermedades hereditarias del tejido conectivo: 1. Fibrilinopatias:
Fenotipo MASS (valvula mitral, aorta, sistema esqueletico, piel). Ectopia lentis familiar.
Prolapso valvula mitral Familiar . Aracnodactilia Familiar.
Sindrome de Shprintzen-Golberg
2. No fibrilinopatias:
Síndrome de Ehlers-Danlos. Síndrome de Loeys-Dietz.
Síndrome de tortuosidad Arterial.
B. Aneurisma familiar aortic no sindrómico:
Valvula aórtica Bicuspide.
Aneurisma familiar aórtica y disección (locus genetico TAAD1, TAAD2 (TGFBR2), TAAD3, TAAD4 (ACTA2), TAAD5 (TGFBR1), TAAD-ductus arteriouso patente (MYH11) i FAA1).
ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL MARFAN
Condicion Sintomas superpuestos con Marfan
Mutation in fibrillin-1 gene Síndrome Loeys_Dietz dilatación aórtica y disección. Manifestaciones esqueléticas
variables
mutación TGFBR 1/2
Aneurisma Aórtico Familiar dilatacion aórtica y disección. Manifestaciones esqueléticas
variables Generalmente no
Válvula Bicúspide Aortica con
Dilatación Aórtica dilatacion aórtica y disección.
Desconocido
Ectopia Lentis Familiar Luxación cristalino Manifestaciones esqueleticas comunes
Si
MASS fenotipo Dilatación aórtica borderline Manifestaciones esqueleticas y cutáneas comunes
A veces
Habito Marfanoide Manifestaciones esqueléticas comunes
A veces
Prolapso válvula mitral
sindrómico Prolapso válvula mitral
Manifestaciones esqueleticas variables
A veces
Síndrome de Beals Prolapso válvula mitral Manifestaciones esqueléticas variables
No (mutación FBN-2)
Síndrome de Stickler Miopía , desprendimiento de retina, Hipermobilidad articular o contracturas Escoliosis , Prolapso válvula mitral
No (mutación en genes del Colágeno)
Shprintzen-Goldberg Ehlers-Danlos Syndrome
Homocystinuria
Dilatacion aórtica
dilatacion aórtica y disección. Solo en tipos selecciondos
Luxación de cristalino
Cutáneas y esqueléticas Prolápso de valvula mitral
Cutáneas y esqueléticas
Raro
No (mutaciones en genes del colágeno)
MARFAN Y ENFERMEDADES RELACIONADAS:
‐
AFECTACION CARDIOVASCULAR
‐ CONDICIONES CON LUXACION CRISTALINO
‐ SUPERPOSICION DE RASGOS SISTÉMICOS
‐ SINDROMES CON RETRASO MENTAL Y HABITO MAFANOIDE
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL POR EL MOTIVO DE CONSULTA ENTRE
AFECTACIÓN CARDIOVASCULAR:
-
Fenotipo MASS: Rao z<2, al menos un hallazgo esqulético y score sistémico>=5. Si FBN1
positivo podria ser un MS potencial.
-
Síndrome Prolápso de válvula mitral: afecta 1% de la población con limitados hallazgos
sistémicos (score<5), incluido pectum excavatum, escoliosis y aracnodactilia mediana.La dilatacin
aórtica y la luxacion del cristalino excluye el diagnóstico.
-
Válvula bicuspide aórtica: prevalencia del 1%. Un subconjunto de individuos puede presentar
aneurisma aortico ascendente, observandose afectacion esquelética como escoliosis en estas
familias.
-
Síndrome Loeys-Dietz: No son inapropiadamente altos, ni presentan EEII
desproporcionadamente largas (salvo aracnodactilia).
-
Síndrome de aneurisma torácico y disección familiar.
-
Ehler Danlos tipo IV:No tiene especial predisposicion a la afectacion del arco aórtico, afecta a
las arterias de mediano calibre.
-
Ehler Danlos tipo Cifoescoliosis: dilatación y disección aórtica y ruptura de arterias de
mediano calibre.
-
Ehler Danlos subtipo valvular: ED clasico + afectacion severa valvular.
-
Síndrome de tortuosidad arterial : tortuosidad severa, estenosis y aneurismas de la aorta y
FENOTIPO MASS
Mitral valve prolapse (MVP)
Aortic root diameter. Límite superior de la normalidad, pero sin
progresión a aneurisma o predisposición a la disección.
Skin estria s no relacionadas con la ganancia de peso.
Skeletal . Manifestaciones comunes con MS(incluyendo escoliosis,
malformaciones torácicas, a hipermobilidad articular).
El fenotipo MASS presenta herencia AD detectándose a veces
mutaciones en el FBN1.
13/02/11
LOEYS-DIETZ
-AD causada por afectacion del
TGFBR1 y TGFBR2.
- Alto riesgo de diseccion aórtica y
rotura a edades tempranas sin
parametros previos que prevean la
situación.
- Dos subgrupos:
Tipo I (afectación
craneo-facial
y curso más
agresivo)
Tipo II (úvula bífida).
-Más agresivo que Marfan con
mayor complicaciones en el
embarazo.
Drera et al. OJRD 2009, 4:24
SÍNDROME DE LOEYS-DIETZ
Hallazgos comunes con Marfan
Dilatación aórtica y aneurismas, Prolapso de valvula mitral , pectus excavatum o carinatum, escoliosis, cifosis, articulaciones flexibles, pies planos y ectasia dural.
. Hallazgos exclusivos del LDS:
- Triad: Tortuosidad arterial y aneurismas y disecciones en arterias diferentes de la aorta, hipertelorismo y úvula ancha o bifida/ paladar hendido.
- Club foot
- Esclerótica azul o gris
- Defectos del corazón al nacimiento como defectos atriales septales, ductus arterioso patente, válvula bicuspide aortica
- Hematómas espontáneos, amplias cicatrices, textura suave de la piel, y piel translúcida. - Problemas Gastrointestinales : diarrea, dolor abdominal, y/o sangrado intetinal o perforación. - Alergias alimentarias y medioambientales
- Ruptura del bazo o el intestino
- Ruptura del útero durante el embarazo
- Inestabilidad o malformaciones de la columna y el cuello. - Osteoporosis
EHLERS-DANLOS , TIPO IV:
-
Dismorfia Facial. Acrogeria ( existe una forma no)
-
Síntomas cutáneos.
-
Equimosis y hematomas
-
Complicaciones: Afecta 25% antes de los 20 años y 80% a la edad de 40.
- Vascular( arterias de mediano y gran calibre):
- Rupturas arteriales y disección(dificultad para la reparación qx), fistulas
carotido-cavernosas.
- Accidente isquémico en jóvenes( disección carótida..)
- Hemorragias intracraneales.
- Digestivo:
- Perforación espontanea del colon sigmoide
- Ruptura del bazo e higado
- Riesgo de dehiscencia de suturas.
- Obstetricas: Ruptura uterina o vascular durante el embarazo (mortalidad
materna 12%)
EVITAR PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS O TERAPEÚTICOS
INVASIVOS INCLUIDO RADIOLOGIA VASCULAR Y CIRUGIA
13/02/11
Ehlers-Danlos Vascular Afectación
Facial típica:
- Cara triangular
- Ojos hundidos
- Labio superior fino
- Perdidad de grasa facial.
ANEURISMAS AÓRTICOS FAMILIARES (FAA)
FAA hace referencia a la predisposición genética a veces con herencia AD (con baja penetrancia y
expresión variable) a aneurismas de la aórta torácica o disecciones en ausencia de otros síntomas
de Marfan o Loeys-Dietz.
Edad de presentación más temprana que los aneurismas esporádicos(56.8/64.3 a)
Se asocia a los siguientes loci: TAAD1, TAAD2 (TGFBR2), TAAD3, TAAD4 (ACTA2), TAAD5
(TGFBR1), TAAD-patent ductus arteriousus (MYH11) i FAA1
SE DEBE REALIZAR ESTUDIO A LOS FAMILIARES DE PRIMER GRADO EN CUALQUIER PACIENTE CON DISECCION AÓRTICA (padres, hermanos e hijos) DE FAA O CUALQUIER OTRA CONDICION QUE CAUSE DISECCION AÓRTICA
