121.114
Las náuseas y los vómitos continúan siendo uno de los efectos adver-sos más temidos por los pacientes en tratamiento con quimioterapia. Un control adecuado de la emesis inducida por la quimioterapia me-jora la calidad de vida. La frecuencia de náuseas y vómitos depende principalmente del agente quimioterapéutico empleado. Con el trata-miento antiemético actual (antagonistas de la serotonina y dexameta-sona) aproximadamente el 13% de los pacientes presenta vómitos en la fase aguda y casi un 50%, en la tardía. Los antagonistas del recep-tor de la neurocinina-1, asociados al tratamiento antiemético están-dar, mejoran significativamente el control de la emesis aguda y de la emesis tardía, aunque no son tan eficaces en la prevención de las náuseas. Actualmente, se debería conseguir el control completo de las náuseas y los vómitos en los pacientes con cáncer en tratamiento quimiotera-péutico.
Palabras clave: Quimioterapia. Náuseas. Vómitos. Emesis.
Prevention and control of chemotherapy-induced nausea and vomiting
Nausea and vomiting are considered one of the most distressing side-effects of chemotherapy. Complete control of acute and delayed eme-sis improves quality of life and increases adherence to treatment. The frequency of nausea and vomiting depends primarily on the emetoge-nic potential of the chemotherapeutic agents used. With the standard antiemetic therapy (5HT-3 receptor antagonists in combination with dexamethasone) approximately 13% of patients receiving chemothe-rapy have vomiting in the acute phase and almost 50% in the delayed phase. A new group of antiemetic drugs, the neurokinin-1 receptor antagonists, in combination with standard therapy significantly impro-ves emesis protection in the acute and in the delayed phase, although control of nausea is not so effective. Nowadays chemotherapy-indu-ced emesis still occurs. Recent developments in antiemetic therapy and responsibility to achieve the best control of nausea and vomiting in patients receiving chemotherapy justified a review of this problem, which is frequently underestimated by physicians and nurses.
Key words: Chemotherapy. Nausea. Vomiting. Emesis.
Introducción
Pocos efectos secundarios de la quimioterapia causan al pa-ciente oncológico más miedo que las náuseas y los vómitos. Como ejemplo, en un estudio realizado en pacientes con cán-cer en 1983, se encontró que la emesis inducida por quimio-terapia (EIQT) era el efecto adverso más importante y signifi-cativo que habían experimentado durante el tratamiento1.
Estos pacientes, además, presentan en mayor proporción anorexia, insomnio y astenia que los pacientes que no los ex-perimentan2, y, en los casos más graves, la EIQT puede llevar
a abandonar un tratamiento potencialmente curativo.
En este campo se han producido avances importantes con el desarrollo de tratamientos antieméticos eficaces y bien to-lerados, especialmente con los antagonistas del receptor de la 5-hidroxitriptamina (5-HT3). Los vómitos han dejado de ser considerados el efecto adverso más preocupante, pero continúan siendo uno de los grandes temores de los pacien-tes que reciben quimioterapia. En otro estudio realizado en 1993, las náuseas y los vómitos se valoraban, respectiva-mente, como el segundo y el quinto efecto adverso más fre-cuente del tratamiento con quimioterapia3, y con razón, ya
que, de entre los pacientes que reciben quimioterapia con un tratamiento antiemético considerado eficaz, el 13% ex-perimentan vómitos y más del 35%, náuseas en la fase agu-da, mientras que en la fase retardada la incidencia oscila entre el 50-60% para las náuseas y entre el 28-50% para los vómitos4. Como se demuestra, particularmente las
náu-seas y los vómitos retardados continúan siendo un proble-ma significativo en los pacientes que reciben quimioterapia. Esto se debe, en parte, a que los antagonistas del receptor de la 5-HT3 han mejorado la prevención y el control de la emesis aguda, pero su eficacia deja mucho que desear en el control de la emesis retardada y de las náuseas.
La situación adquiere mayor relevancia cuando se descubre que el personal médico y de enfermería infravalora la inci-dencia de las náuseas y los vómitos que sus pacientes ex-perimentan4,5.
Sin embargo, este problema no se limita a la práctica diaria del oncólogo clínico, sino que también afecta a los médicos de atención primaria, que con frecuencia son quienes van a tratar al paciente con náuseas o vómitos tras quimioterapia, en especial en la fase tardía.
Clasificación de la EIQT
Se definen tres tipos de EIQT: aguda, retardada y anticipada6. 1. EIQT aguda: aparece en las primeras 24 h siguientes a la
administración de la quimioterapia. En ausencia de una profilaxis antiemética eficaz, suele aparecer en las primeras 2 h, siendo máxima a las 4-6 h.
2. EIQT retardada: se presenta después de las primeras 24
h de administrar la quimioterapia. Sin profilaxis antiemética, la emesis suele aparecer a las 48-72 h después del trata-miento, resolviéndose en los 2-3 días siguientes7. En la fase
retardada, la frecuencia y el número de episodios de vómi-tos son menores que en la fase aguda, aunque ésvómi-tos se controlan peor con el tratamiento disponible actualmente8.
Este tipo de emesis es característica del tratamiento con cispla-tino a altas dosis7, pero también está descrita con
carbopla-tino, ciclofosfamida y antraciclinas8.
3. EIQT anticipada: se trata de una respuesta condicionada
en pacientes que han presentado náuseas y vómitos de ma-nera significativa en los ciclos previos de quimioterapia, y, de forma particular, en el primero. Después del tercer o cuarto ciclo, un 20-40% de los pacientes presentan este síndrome9.
Prevención y control de las náuseas y los vómitos
inducidos por quimioterapia
César Gómez-Raposo
a, Jaime Feliú-Batle
ay Manuel González-Barón
a,baOncología Médica. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
bCátedra de Medicina Paliativa. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.
Correspondencia: Dr. C. Gómez-Raposo. Oncología Médica. Hospital Universitario La Paz. Paseo de la Castellana, 281. 28046 Madrid. España. Correo electrónico: c_gomezraposo@hotmail.com
Fisiopatología
Se desconoce la fisiopatología exacta de la EIQT. El reflejo del vómito está regulado por dos áreas localizadas en el tronco encefálico: el centro del vómito y la zona de activa-ción de quimiorreceptores10.
1. El centro del vómito, situado en el núcleo del tracto
solita-rio, desencadena la actividad eferente respiratoria, gastroin-testinal y vegetativa asociada a las náuseas y los vómitos11. 2. La zona de activación de los quimiorreceptores,
localiza-da en el área postrema en el suelo del IV ventrículo es acce-sible a estímulos eméticos presentes en la sangre o en el lí-quido cefalorraquídeo que serán transmitidos al centro del vómito. En esta zona se encuentran receptores muscaríni-cos (M1) y para la dopamina (D2), la serotonina (5-HT3), la neurocinina 1 (NK-1) y la histamina12.
Otras fuentes de estimulación del centro del vómito serían el sistema vestibular, el tracto gastrointestinal, por medio del nervio vago y esplácnico, y estructuras corticales y del tron-co encefálitron-co.
Aunque se ha asociado más de 30 neurotransmisores a la EIQT, tan sólo 3 parecen tener una clara relevancia clínica; la D2, la 5-HT3 y la sustancia P. Los agentes farmacológicos que antagonizan su acción han demostrado beneficio clínico como antieméticos. Los antagonistas dopaminérgicos fueron durante años el tratamiento estándar de la EIQT. Sin embar-go, las dosis altas de estos fármacos producen una inhibi-ción del receptor de la 5-HT3, más que del de la D2, lo que llevó al desarrollo de antagonistas del receptor de la 5-HT3, que sustentan la base del tratamiento antiemético actual. En los últimos años, la sustancia P ha atraído el interés de diversos estudios preclínicos. La sustancia P realiza su acción emética a través de la unión con el receptor de la NK-1. Los antagonistas de este receptor han demostrado ser potentes antieméticos13, y recientemente el aprepitant, el primer
miembro de esta familia de antieméticos, ha sido aprobado para su uso en pacientes que reciben quimioterapia alta-mente emetógena.
El mecanismo de activación principal de la EIQT se produci-ría en el área del abdomen mediado por la activación de los receptores de la 5-HT314. Los agentes quimioterapéuticos
li-berarían 5-HT3 a partir de las células enterocromafinas del tracto gastrointestinal, que estimularía a los receptores de la 5-HT3 de las aferencias vagales y esplácnicas cercanas, con lo que el estímulo llegaría al centro del vómito. Algunos agentes quimioterapéuticos o sus metabolitos pueden inte-ractuar, directa o indirectamente, con receptores del área postrema de la zona de activación de los quimiorreceptores. La fisiopatología de la EIQT retardada ha sido menos estu-diada, pero parece que la 5-HT3 no tendría un papel rele-vante dado que los antagonistas de la 5-HT3 son poco efec-tivos para su manejo. Los resultados prometedores de los inhibidores del receptor de la NK-1 sugieren que la sustan-cia P tendría un papel relevante en la respuesta emética aguda y tardía, aunque no parece desempeñar un papel im-portante en la patogenia de las náuseas15,16. En la EIQT
anti-cipada intervendrían estructuras corticales y subcorticales que generarían una respuesta condicionada a determinados estímulos (sabor, olor, vista, pensamientos, ansiedad) aso-ciados a la quimioterapia administrada previamente.
Factores de riesgo
Para lograr un mejor control de la EIQT, el clínico debe co-nocer una serie de factores de riesgo relacionados con el paciente o con el tratamiento.
1. Factores relacionados con el paciente: incluyen la emesis
en quimioterapias previas, el sexo (mujer), la edad (jóve-nes), el bajo consumo de alcohol, estado general, hidra-tación, antecedentes de mareos (motion sickness) y ante-cedentes de hiperemesis gravídica17-22. Recientemente, se
ha descrito ciertos polimorfismos en enzimas metabolizado-ras de los antagonistas del receptor de la 5-HT3 y del propio receptor de la 5-HT3 que se asociarían a un mayor riesgo de EIQT23,24.
2. Factores relacionados con la quimioterapia: incluyen la vía
de administración, el esquema de dosificación y, el factor más importante, el agente quimioterapéutico empleado25,26.
El factor de riesgo más importante de la EIQT tardía es el mal control de la EIQT aguda27,28. En consecuencia, los
fac-tores que predisponen a la EIQT aguda pueden considerar-se también factores de riesgo de la EIQT retardada. No obs-tante, la EIQT retardada puede aparecer en ausencia de náuseas o EIQT aguda4. Por otra parte, los pacientes que
presentan náuseas y vómitos tardíos durante el primer ciclo de quimioterapia tienen un mayor riesgo de presentarlos en los ciclos siguientes.
La EIQT anticipada tiene lugar en pacientes que han pre-sentado un control deficiente, tanto de la EIQT aguda, como de la retardada, particularmente durante el primer ciclo de quimioterapia28,29.
Clasificación del riesgo emético de la quimioterapia Con el objeto de crear guías clínicas que permitieran aplicar un tratamiento específico en el riesgo emético, en repetidas ocasiones se ha intentado establecer una clasificación de la emetogenia de los agentes quimioterapéuticos30-32, pero
ninguna de las clasificaciones propuestas se ha aceptado ampliamente.
Actualmente, el sistema de clasificación más aceptado es el presentado por Hesketh et al33,34en 1997. Los agentes
qui-mioterapéuticos se clasifican en cinco grupos de riesgo emético en ausencia de una profilaxis antiemética efectiva (tabla 1). Para simplificar, generalmente las recomendacio-nes se establecen para alto riesgo de emesis (nivel 5), ries-go moderado (niveles 4 y 3) y bajo riesries-go (niveles 1 y 2). El objeto de esta clasificación es predecir el riesgo de eme-sis aguda, por lo que no debe aplicarse para valorar el ries-go de emesis retardada.
La American Society of Clinical Oncology presentó en 1999 un nuevo esquema de clasificación en tres categorías para establecer una guía práctica de recomendaciones, pero la graduación dentro de cada categoría resulta difícil a causa de la ausencia de datos suficientes35.
En los regímenes de poliquimioterapia se sugiere administrar el tratamiento antiemético apropiado para el agente quimio-terapéutico de mayor riesgo emético, aunque se reconoce que la emetogenicidad de las combinaciones de quimiotera-péuticos es mayor que la de cada agente por separado35.
Agentes antieméticos
Antes de la década de los años noventa del siglo xx, los principales agentes farmacológicos para la prevención y el control de la EIQT eran los antagonistas dopaminérgicos, junto con los antihistamínicos, los glucocorticoides y las benzodiazepinas. Con la aparición de los antagonistas del receptor de la 5-HT3 se dispone de agentes más eficaces y con un perfil de efectos adversos más favorable. Actual-mente, las pautas antieméticas combinadas han pasado a ser el método de asistencia para el control de la EIQT.
Antagonistas del receptor de la 5-HT3
Los antagonistas del receptor de la 5-HT3 son los agentes antieméticos más eficaces en la profilaxis de las náuseas y los vómitos agudos inducidos por quimioterapia. En la ac-tualidad, se comercializan los cinco antagonistas del recep-tor de la 5-HT3 siguientes: dolasetrón, granisetrón, ondan-setrón, tropisetrón y palonosetrón.
A las dosis apropiadas, estudios comparativos entre ellos no han demostrado diferencias clínicamente significativas en la prevención de la EIQT aguda moderada o altamente emeti-zante36-42. Para cada fármaco hay un umbral de dosis que
bloquea los receptores de la 5-HT3, por debajo de la cual no son efectivos, y por encima de la cual un incremento no me-jora el control de la emesis43. La administración de una dosis
única es tan efectiva como las dosis múltiples en la preven-ción de la EIQT aguda44-46. La administración por vía oral es
igual de eficaz que la intravenosa43,47, por lo que es la vía de
elección, debido a su menor coste y mayor facilidad de uso. Los efectos adversos de los antagonistas del receptor de la 5-HT3 son generalmente leves: cefalea, estreñimiento, som-nolencia y elevación ligera y asintomática de las transamina-sas. Los efectos adversos entre estos fármacos son compa-rables. Hay efectos adversos específicos de cada fármaco. El ondansetrón se asocia a las alteraciones del sistema
ner-vioso central (visión borrosa, mareo)47, mientras que el
dola-setrón puede producir prolongación del intervalo PR y del QT, por lo que se debe emplear con precaución en pacien-tes con trastornos hidroelectrolíticos, o en tratamiento con antiarrítmicos, antidepresivos tricíclicos y otros fármacos que incrementen este intervalo39,40.
El palonosetrón se diferencia del resto de los antagonistas del receptor de la 5-HT3 por su mayor afinidad por el recep-tor y una vida media (40 h) casi 4 veces mayor que la del resto de los fármacos de su clase48. Dos estudios
demues-tran su mayor eficacia como agente único (sin glucocorticoi-des) en el control tanto de la EIQT aguda, como retardada, en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena49,50, y es el único antagonista del receptor de la
5-HT3 que ha demostrado eficacia en la emesis tardía. Su uso está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para prevenir la EIQT aguda y retardada moderada-mente emetógena. Sin embargo, en pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia altamente emetógena, el palo-nosetrón combinado con glucocorticoides no ha demostrado ser superior a otros agentes antiserotoninérgicos51.
Glucocorticoides
Se desconoce el mecanismo antiemético exacto de los glu-cocorticoides. Una hipótesis se basa en la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas; otra sugiere que los gluco-corticoides actuarían estabilizando las membranas, con lo que disminuirían la permeabilidad de la barrera hematoen-cefálica, reduciendo así la sensibilidad de la vía neuronal que lleva a la activación del vómito52.
Los glucocorticoides son antieméticos eficaces y seguros, y en combinación con otros antieméticos parecen ejercer un efecto de refuerzo que eleva el umbral emético. No hay evi-dencia que indique la existencia de una diferencia entre los distintos glucocorticoides, pero la dexametasona parece ser el de elección53. Los efectos secundarios, que dependen de
la dosis y la duración del tratamiento, consisten en insomnio e hiperglucemia.
Antagonistas del receptor de la dopamina
Los antagonistas de los receptores de la D2 fueron durante muchos años la base del tratamiento antiemético. Pueden dividirse en fenotiazinas (prometazina y metopimazina), bu-tirofenonas (haloperidol, droperidol) y benzamidas (metoclo-pramida, alizaprida).
La metoclopramida ha sido el fármaco más empleado de este grupo. A dosis convencionales posee una actividad antieméti-ca en pacientes tratados con quimioterapia leve o moderada-mente emetógena; sin embargo, en pacientes tratados con quimioterapia basada en cisplatino, a estas dosis el efecto de la metoclopramida no difiere significativamente del placebo54.
Los efectos adversos comprenden desde ansiedad leve, de-presión, nerviosismo, insomnio y fatiga, hasta reacciones ex-trapiramidales del tipo de temblor, acatisia o discinesia tardía.
Antagonistas del receptor de la neurocinina-1
El aprepitant es un antagonista oral de los receptores de la NK-1, autorizado recientemente por la FDA y por las autori-dades reguladoras de la Unión Europea para el uso en la emesis aguda y tardía debida a una quimioterapia altamen-te emetógena53.
En general, este nuevo tratamiento se tolera bien15. El efecto
adverso más frecuente es la astenia. Otros efectos secunda-rios descritos son anorexia, estreñimiento, diarrea, náuseas e hipo.
TABLA 1
Clasificación de los agentes quimioterapéuticos según su potencial emetógeno
Nivel Probabilidad
de emesis (%) Fármaco y dosis 5 > 90 Carmustina > 250 mg/m2 Cisplatino ≥ 50 mg/m2 Ciclofosfamida > 1.500 mg/m2 Dacarbazina Mecloretamina Hexametilmelamina 4 60-90 Carboplatino Carmustina ≤ 250 mg/m2 Cisplatino < 50 mg/m2 Ciclofosfamida > 750 mg/m2a ≤ 1.500 mg/m2 Citarabina > 1 g/m2 Doxorrubicina > 60 mg/m2 Metotrexato > 1.000 mg/m2 Procarbazina 3 30-60 Ciclofosfamida ≤ 750 mg/m2 Ciclofosfamida oral Doxorrubicina 20-60 mg/m2 Epirrubicina ≤ 90 mg/m2 Hexametilmelanina (oral) Idarubicina Ifosfamida Irinotecan Metotrexato 250-1.000 mg/m2 Mitoxantrono < 15 mg/m2 2 10-30 Capecitabina Docetaxel Etopósido 5-fluorouracilo < 1.000 mg/m2 Gemcitabina Metotrexato > 50 mg/m2a > 250 mg/m2 Mitomicina Paclitaxel Topotecán 1 < 10 Bleomicina Busulfán Clorambucil (oral) 2-clorodeoxiadenosina Fludarabina Hidroxiurea Metotrexato ≤ 50 mg/m2 Vinblastina Vincristina Vinorrelbina
El aprepitant se elimina, fundamentalmente, mediante el metabolismo de la isoenzima CYP3A4, por lo que se debe manejar con precaución en pacientes que reciben trata-miento con fármacos metabolizados a través de esa misma vía (taxanos, etopósido, irinotecán, ciclofosfamida y alcaloi-des de la vinca). La dexametasona es un sustrato sensible de la isoenzima CYP3A4, por lo que su dosis debe reducirse un 50% cuando los dos fármacos se emplean conjunta-mente53. Las mujeres que reciben aprepitant junto con
anti-conceptivos orales deben utilizar métodos antianti-conceptivos alternativos, y los pacientes en tratamiento con anticoagu-lantes orales deben realizar controles más exhaustivos de la razón normalizada internacional15.
Benzodiazepinas
El uso de benzodiazepinas (lorazepam, diazepam) puede ser útil como tratamiento adyuvante del tratamiento de la EIQT an-ticipada53. Su potencia antiemética es baja, pero su actividad
ansiolítica y sedativa es beneficiosa para combatir la ansiedad que se genera en los momentos previos a la quimioterapia.
Cannabinoides
El mecanismo antiemético exacto de los cannabinoides se desconoce, aunque podrían estar mediados por los recepto-res CB1 del tracto solitario y del tracto digestivo55.
Los principales cannabinoides de administración oral son el dronabinol, un derivado sintético del delta-9-tetrahidrocan-nabinol (THC), y la nabilona, un derivado sintético análogo al THC. La nabilona y el dronabinol están autorizados en di-versos países para la prevención de las náuseas y los vómi-tos asociados a la quimioterapia de los pacientes que no han respondido al tratamiento de referencia. La nabilona está disponible en España como medicación extranjera a través de los servicios hospitalarios de farmacia.
En un metaanálisis sobre la eficacia del cannabis y sus deri-vados en el tratamiento de las náuseas y los vómitos secun-darios a quimioterapia, se observó un mejor control durante las primeras 24 h con cannabinoides orales que con los
an-tieméticos convencionales, como proclorperazina o metoclo-pramida56. Los pacientes recibieron diferentes tipos de
tra-tamientos citostáticos con potenciales emetógenos varia-bles, la mayoría moderada o altamente emetógenos. En los subgrupos de pacientes tratados con quimioterapia alta-mente o poco emetógena, los cannabinoides no mostraron ser eficaces. Sin embargo, su utilidad se veía limitada por la elevada incidencia de efectos tóxicos significativamente más frecuentes. Si bien alguno de ellos podría considerarse be-neficioso en el contexto del paciente con cáncer, como la euforia, la somnolencia o la sedación, otros resultan peligro-sos, como las alucinaciones (6%) o la disforia y la depresión (13%). En los ensayos clínicos cruzados, los pacientes ma-nifestaron preferencia por los cannabinoides en ciclos pos-teriores de quimioterapia, aunque el número de abandonos del tratamiento, consecuencia de los efectos adversos, fue significativamente superior.
Los cannabinoides podrían ser una alternativa terapéutica como tratamiento adyuvante en los pacientes con vómitos refractarios y, en particular, para el alivio de las náuseas, a pesar del tratamiento antiemético adecuado. En la actuali-dad no se dispone de estudios que comparen la eficacia de los cannabinoides y de los antagonistas del receptor de la 5-HT3, ni de la asociación de ambos tratamientos.
Hay pocos estudios sobre el uso del cannabis inhalado. En un ensayo con 20 pacientes y un doble ciego poco fiable, la marihuana fumada producía una mejoría subjetiva superior a la de placebo y similar al THC por vía oral57. Actualmente,
no se dispone de estudios rigurosos que evalúen la eficacia del cannabis inhalado o de su uso por otras vías.
Recomendaciones: prevención y control de la EIQT El objetivo del tratamiento antiemético debe ser la preven-ción completa de las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia, y actualmente debe alcanzarse en la mayoría de los pacientes que reciben tratamiento quimioterapéutico. En la tabla 2 se presentan las dosis empleadas habitual-mente para la prevención y el control de la EIQT.
TABLA 2
Dosis y esquemas recomendados de administración de agentes antieméticos Fármaco Vía de administración
Dosis diaria recomendada
Emesis aguda Emesis retardada
(30 min antes de quimioterapia) (24 h después del inicio de la quimioterapia) Antagonistas receptores de la 5-HT3 Ondansetrón v.o. 12-24 mg i.v. 8 mg (0,15 mg/kg) Granisetrón v.o. 1-2 mg i.v. 1 mg (0,01 mg/kg) Dolasetrón v.o. 100 mg i.v. 100 mg (1,8 mg/kg) Tropisetrón v.o. 5 mg i.v. 5 mg Palonosetrón i.v. 0,25 mga Glucocorticodes Dexametasona v.o. 4-8 mgb i.v. 8-20 mg Metilprednisolona i.v. 40-125 mg Antagonistas dopaminérgicos
Metoclopramida v.o. 20 mg (0,5 mg/kg)/2-4 veces al día cada 3-4 días
i.v. 2-3 mg/kg (prequimioterapia y 2 h después)
Proclorperazina v.o. 10-20 mg cada 3-4 h
i.v. 10-30 mg cada 3-4 h Antagonistas NK-1
Aprepitant v.o. 125 mg 80 mg/día cada 2 días
5-HT3: serotonina; v.o.: vía oral; i.v.: intravenosa; NK-1: neurocinina 1.
aNo se deben repetir dosis de palonosetrón hasta por lo menos transcurridos 7 días. bVéase la tabla 3: recomendaciones para la prevención de la emesis tardía.
Emesis aguda
Quimioterapia moderada o altamente emetógena. En
regí-menes de quimioterapia con un riesgo alto-moderado, los antagonistas de la 5-HT3 en monoterapia han demostrado ser más efectivos que la metoclopramida a dosis altas, y tan efectivos como la asociación de metoclopramida a altas do-sis y dexametasona58-64.
La eficacia antiemética de los antagonistas del receptor de la 5-HT3 se incrementa significativamente si se administran en combinación con glucocorticoides58,65-69. La asociación
de dexametasona y antagonista del 5-HT3 es más eficaz que la combinación del glucocorticoide con la metoclopra-mida70. Un beneficio adicional de esta asociación es el
mantenimiento de su eficacia a lo largo del tratamiento, mientras que con la combinación de metoclopramida y de-xametasona se ha observado una disminución de la eficacia en los ciclos sucesivos de quimioterapia71. En tratamientos
con quimioterapia altamente emetógena, la dosis recomen-dada de dexametasona es de 20 mg por vía intravenosa (i.v.)72, mientras que en regímenes con quimioterapia
mo-deradamente emetógena la dosis de elección es de 8 mg por vía i.v.73.
El aprepitant en combinación con ondansetrón y dexameta-sona ha demostrado mejor control de la emesis aguda y re-tardada, aunque no de las náuseas, en pacientes que reci-ben quimioterapia altamente emetógena74,75. El efecto
antiemético del aprepitant se mantiene durante 6 ciclos de quimioterapia15. En un estudio preliminar en pacientes con
cáncer de mama que recibe tratamiento con ciclofosfamida y doxorrubicina o epirrubicina, se obtuvo un mejor control de los vómitos con el triple tratamiento, sin que surgieran diferencias significativas respecto a la prevención comple-ta76. Un estudio reciente realizado en mujeres con cáncer
de mama que reciben quimioterapia moderadamente eme-tógena obtuvo una reducción importante y significativa de los episodios de vómitos en las pacientes que recibieron el aprepitant, sobre todo en la fase aguda, pero sin diferencias en la aparición de náuseas o en el uso de tratamiento de rescate16.
En los pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia con alto riesgo de emesis se recomienda prevenir las náuseas y los vómitos agudos con la combinación de un antagonista del receptor de la 5-HT3, dexametasona y aprepitant en las primeras 24 h.
En pacientes con un riesgo moderado de emesis, el antago-nista del receptor del 5-HT3 de elección es el palonosetrón y actualmente no está indicada la prevención de la EIQT con la triple combinación, salvo en los pacientes que reci-ben tratamiento con ciclofosfamida y antraciclinas, en quie-nes se debe considerar añadir aprepitant al tratamiento con
dexametasona y antagonistas del receptor de la 5-HT3. Los últimos estudios realizados en un contexto emetógeno mo-derado muestran un mejor control de los vómitos agudos con el aprepitant en combinación, por lo que probablemen-te en un futuro se modifiquen las recomendaciones finales de tratamiento antiemético en este grupo de pacientes.
Quimioterapia de bajo (nivel 2) o muy bajo (nivel 1) poten-cial emético. Aunque no se disponen de estudios
aleatoriza-dos, generalmente no se precisa del uso de antagonistas de la 5-HT3 en ninguno de los dos casos. En pacientes que reciben quimioterapia del nivel 2 de emetogenia (topotecán, gemcitabina), la administración de 20 mg dexametasona i.v. o metoclopramida puede alcanzar un control completo de la emesis inducida hasta en un 90% de los casos35. En las
quimioterapias de muy bajo potencial emético (alcaloides de la vinca) no está indicado el tratamiento preventivo de rutina, y en el caso improbable de aparición de náuseas o vómitos, se recomienda de nuevo el uso de la dexametaso-na o la metoclopramida.
En la tabla 3 se resumen las recomendaciones de la profila-xis de la emesis aguda según el potencial emetógeno de la quimioterapia empleada.
Emesis retardada
El control de la emesis retardada es más difícil que el de la emesis aguda. Dado que el riesgo de emesis en los siguien-tes ciclos va a depender del control de las náuseas y los vó-mitos en el primero, se deben emplear todas las posibilida-des para optimizar el control y educar al paciente para un correcto uso de los agentes antieméticos en su domicilio. Los pacientes que reciben quimioterapia con un potencial emético moderado o alto deben recibir dexametasona para prevenir la emesis retardada77-79. Los antagonistas del
re-ceptor de la 5-HT3 ofrecen resultados contradictorios en los distintos estudios realizados en pacientes que reciben trata-miento con quimioterapia moderada o altamente emetóge-na79-83. El palonosetrón ha demostrado ser el único
antago-nista del receptor de la 5-HT3 eficaz en la prevención de la emesis tardía inducida por quimioterapia moderadamente emetógena49,50. Ningún estudio demuestra mejores
resulta-dos con la asociación de dexametasona y antagonistas de la 5-HT3 frente a dexametasona sola82,84. En dos metaanálisis
recientes no se demuestra beneficio con la asociación dexa-metasona y los antagonistas del receptor de la 5-HT3, mien-tras que con ondansetrón en monoterapia se obtiene una reducción estadísticamente significativa, pero pequeña y no suficientemente relevante como para justificar su uso, dado el alto gasto para el pequeño beneficio que aportan en el control de la emesis retardada inducida por quimioterapia TABLA 3
Recomendaciones para la profilaxis de la EIQT
Riesgo de emesis Aguda (día 1) Retardada (días 2-5)
Riesgo alto (nivel 5) 1) Antagonista 5-HT3 v.o. + dexametasona 1) Antagonistas de la 5-HT3 v.o. + dexametasona 8 mg/día 12 mg i.v. + aprepitant 125 mg i.v. cada 3 días + aprepitant 80 mg/día cada 2 días 2) Antagonista 5-HT3 v.o. + dexametasona 20 mg i.v. 2) Dexametasona 8 mg/2 veces al día cada 3-4 días
+ metoclopramida 30-40 mg/2-4 veces al día cada 2-4 días Riesgo moderado (nivel 3, 4) Antagonista 5-HT3 v.o. + dexametasona 8 mg i.v. Dexametasona 4-8 mg/2 veces al día cada 2 días
± metoclopramida Si tratamiento CF + antraciclinas: valorar aprepitant
Riesgo bajo (nivel 2) 1) Dexametasona 20 mg i.v. Ninguna 2) Metoclopramida 2-3 mg/kg i.v.
Riesgo muy bajo (nivel 1) Ninguna Ninguna
moderada o altamente emetógena85,86. La evidencia actual
demuestra un control eficaz de la emesis retardada con de-xametasona, y no justifica el uso de antagonistas de la 5-HT3. Además, diversos estudios han demostrado que la asociación de dexametasona y metoclopramida es superior a dexametasona aislada83,87,88.
Actualmente, el empleo de aprepitant está aprobado para prevenir la emesis retardada en pacientes que han recibido agentes quimioterapéuticos del nivel 5. Dos estudios han de-mostrado que los pacientes que recibieron quimioterapia al-tamente emetógena tratados con aprepitant, ondansetrón y dexametasona presentaron mejor control de la EIQT aguda y retardada, que los tratados con placebo, ondansetrón y de-xametasona74,75. La adicción del aprepitant al tratamiento
an-tiemético estándar produce un descenso de la EIQT retarda-da de similares proporciones en los pacientes que presentan vómitos en la fase aguda como en los que no, por lo que se presupone que el aprepitant debe tener una acción farmaco-lógica sobre la emesis retardada, y no deberse simplemente a la continuación del efecto protector de la fase aguda15.
No se recomienda ningún tratamiento antiemético de forma regular para prevenir la emesis tardía inducida por quimio-terapia con un riesgo bajo o mínimo de emesis.
En la tabla 3 se resumen las indicaciones de la profilaxis de la EIQT retardada, según el potencial emetógeno de la qui-mioterapia empleada.
EIQT anticipada
La EIQT anticipada es una respuesta condicionada que apa-rece en pacientes que han experimentado náuseas y vómi-tos importantes en anteriores ciclos de quimioterapia. El método más eficaz para prevenir la EIQT anticipada es ase-gurar un buen control de la EIQT aguda y retardada. Las náuseas y los vómitos de anticipación deben tratarse con técnicas psicológicas (p. ej., tratamiento conductual con hipnosis o desensibilización)89,90. Otras alternativas pueden
ser la utilización de benzodiazepinas91.
Tratamiento de rescate
Las náuseas y los vómitos que aparecen, a pesar de utilizar un tratamiento óptimo, difícilmente se controlan con la ad-ministración de los mismos fármacos, por lo que podría ser útil la adición de un antagonista de los receptores de la D253. En la bibliografía se recoge casos aislados en los que
las intervenciones que causan la sedación del paciente con benzodiazepinas o neurolépticos resultaron eficaces para tratar la emesis irruptiva35,53.
Náuseas y vómitos refractarios
Se entiende por náuseas y vómitos refractarios la reapari-ción de náuseas y/o vómitos en ciclos posteriores del trata-miento cuando han fracasado los tratatrata-mientos preventivos y de rescate53.
Antes de considerar modificar la pauta antiemética, se deben excluir otras causas médicas o farmacológicas que pudieran justificar este problema: por ejemplo, el uso de opiáceos o de algunos antibióticos, la presencia de metástasis cerebrales, obstrucción intestinal o hipercalcemia, entre otras. Una vez descartadas y confirmado el uso correcto de los antieméticos, es posible ajustar la pauta antiemética a un régimen apropia-do para un tratamiento quimioterapéutico con un riesgo eme-tógeno mayor. Así, por ejemplo, si el paciente recibió una qui-mioterapia correspondiente a un grado emetogénico bajo, debe emplearse un tratamiento antiemético recomendado para tratamientos quimioterapéuticos de mayor riesgo.
Hay la posibilidad de cambiar de antagonista de la 5HT-3, dado que determinados estudios parecen mostrar resisten-cia cruzada incompleta entre los distintos agentes91,92.
Otra opción podría ser añadir al tratamiento preventivo ini-cial antagonistas dopaminérgicos, benzodiazepinas o gaba-pentina93. En estos pacientes, con los agentes antieméticos
más efectivos y a las dosis adecuadas, es poco probable el control de la EIQT en los ciclos siguientes, por lo que el uso de benzodiazepinas puede ayudar a controlar la ansiedad del paciente y el riesgo de la EIQT anticipada.
En determinadas situaciones se puede modificar el esque-ma de tratamiento. Estas modificaciones abarcan la sustitu-ción de un agente quimioterapéutico por otro con menor potencial emético e igualmente efectivo (por ejemplo, en al-gunos casos cisplatino por carboplatino), alargar el tiempo de infusión o administrar la quimioterapia en días consecu-tivos en lugar de en un único día.
Quimioterapia secuencial
Cuando se administran durante varios días consecutivos agentes quimioterapéuticos de alto potencial emético, por ejemplo el cisplatino de 5 días, el control de la emesis es más difícil, ya que se genera a la vez un estímulo agudo y tardío. En estos casos, se debe repetir la dosis diaria del an-tagonista del receptor de la 5HT-3 combinado con dexame-tasona para las náuseas y los vómitos agudos, y el uso de dexametasona sola para las náuseas y los vómitos tardíos94,95.
Actualmente, no se dispone de resultados obtenidos en esta situación con el aprepitant.
Conclusiones
Las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia son efectos adversos que hoy día deberían controlarse com-pletamente en la mayoría de los pacientes con cáncer. El objetivo debe ser prevenir su aparición, más que tratar, con el fin de mejorar la calidad de vida, evitar complicaciones y facilitar el cumplimiento del tratamiento quimioterapéutico. El riesgo de la emesis aguda inducida por quimioterapia de-pende principalmente del potencial emetógeno del plan qui-mioterapéutico empleado, mientras que el mal control de la emesis aguda es el principal factor de riesgo para la emesis retardada. Es fundamental, por tanto, determinar el poten-cial emetizante del tratamiento quimioterapéutico de forma precisa para planificar el tratamiento antiemético óptimo. La introducción del antagonista del receptor NK-1 ha su-puesto un paso más en la prevención de la EIQT. La combi-nación de un antagonista del receptor de la 5HT-3 con de-xametasona y aprepitant es actualmente el tratamiento antiemético recomendado para controlar la emesis aguda y retardada inducida por quimioterapia altamente emetógena, y se puede prevenir la aparición de vómitos hasta en un 70-80% de los pacientes. Hoy día, la mayoría de los pacien-tes recibe tratamientos quimioterapéuticos de una capaci-dad emetógena moderada (ciclofosfamida, doxorrubicina, epirrubicina, carboplatino), y aunque la incidencia e intensi-dad de la emesis es menor, representa el mayor grupo de pacientes que experimentan náuseas y vómitos5.
Actual-mente, en el control de la EIQT moderadamente emetóge-na, la indicación del aprepitant no goza del mismo nivel de evidencia, aunque la tendencia de los últimos estudios su-giere su pronta inclusión dentro de las principales guías clí-nicas para el tratamiento de esta complicación. En los casos de regímenes quimioterapéuticos con bajo potencial eméti-co, se debe considerar el tratamiento profiláctico exclusiva-mente con dexametasona.
El tratamiento de la EIQT retardada es más complejo y con frecuencia su incidencia se infravalora por el profesional sa-nitario. El tratamiento de elección para el control de la EIQT retardada altamente emetógena es la combinación de dexa-metasona y aprepitant. La dexadexa-metasona, asociada o no a metoclopramida, es el tratamiento recomendado actual-mente para prevenir la EIQT retardada en pacientes que re-ciben quimioterapia moderadamente emetógena. Estudios recientes demuestran que el uso de antagonistas del recep-tor de la 5HT-3 no está justificado para controlar la emesis retardada. Algunos autores sugieren una posible sobrevalo-ración del efecto de los antagonistas del receptor de la 5HT-3, dado que los estudios que respaldan su uso se centran en el control de los vómitos, pero no de las náuseas, efecto mucho más frecuente. De hecho, diversos estudios de-muestran un peor control de las náuseas con los antagonis-tas del receptor de la 5HT-386,96, situación similar a la que
ocurre con el aprepitant, ya que los estudios que avalan su uso demuestran un control mejor de los vómitos inducidos por quimioterapia, pero no de las náuseas.
Desgraciadamente, las indicaciones recomendadas para lo-grar un óptimo control de la EIQT no se respetan en la prác-tica clínica diaria, lo que conduce a un control insuficiente de las náuseas y los vómitos, probablemente en relación con una infravaloración de estas complicaciones por parte del personal médico y de enfermería. A pesar de los impor-tantes avances realizados en el control de la EIQT, los trata-mientos antieméticos actuales no protegen a todos los pa-cientes de uno de los efectos adversos tradicionalmente más temido por el paciente con cáncer, y es necesario opti-mizar al máximo los recursos disponibles para conseguir que ningún paciente en tratamiento quimioterapéutico pre-sente náuseas ni vómitos.
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