Utilidad de una consulta de enfermedades renales hereditarias: un enfoque diferente basado en el árbol genealógico

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w w w . r e v i s t a n e f r o l o g i a . c o m

RevistadelaSociedadEspañoladeNefrología

Editorial

Utilidad

de

una

consulta

de

enfermedades

renales

hereditarias:

un

enfoque

diferente

basado

en

el

árbol

genealógico

Utility

of

a

consultation

on

hereditary

kidney

diseases:

A

different

approach

based

on

the

family

tree

Víctor

Martínez

Jiménez

,

Fernanda

Ramos

Carrasco,

Concepción

Alcázar

Fajardo

y

Juan

B.

Cabezuelo

Romero

ServiciodeNefrología,HospitalReínaSofía,Murcia,Espa ˜na

Las enfermedadesrenales hereditarias(ERH) son ungrupo heterogéneodenefropatíasqueconstituyenentreel 10yel 15%delospacientesqueiniciantratamientorenalsustitutivo (TRS),einclusopodríasermayorenlapoblaciónpediátrica1.

LasERHprecisanunenfoquediagnóstico diferentealresto delasnefropatías,yaquesupatogeniasedebeauna muta-ción.Nosoloestudiamosapacientesaislados,sinoalafamilia comounaentidad,porloqueesnecesariorealizarunárbol genealógicodetallandotodoslosfamiliares,tantoenfermos comosanos.

La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), debidaa mutaciónenlos genesPKD1o PKD22 esla

nefro-patíahereditariamásfrecuenteycausadel6al10%de los pacientesenTRS.Secaracterizaporelcrecimientodequistes renalesqueconduceaundeteriorodelafunciónrenalhasta precisarTRS3.Ademásseasociaconotrasmanifestaciones:

hipertensiónarterial(HTA)4,poliquistosishepática,

aneuris-mascerebralesovalvulopatías5.ElsíndromedeAlport(SA)

seclasificasegúnelpatróndeherencia:85%ligadoal cromo-somaXpormutaciónenCOL4A56y15%autosómicorecesivo

pormutaciónenCOL4A3oCOL4A47.EnSAlaalteracióndela

membranabasalglomerularprovocamicrohematuria, protei-nuriayERCprogresiva,quepuedeasociarseconalteraciones ocularesehipoacusia8.Lamicrohematuriafamiliarbenigna

(MFB),quepuedeafectarhastaal1%delapoblación,tieneuna

Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:victormj80@gmail.com(V.MartínezJiménez).

patogeniacomúnalSArecesivo9.Lastubulopatíassonotro

grupodeERH,enelquelamutacióndeunaproteína impli-cada enla reabsorción tubular favorece que determinados ionesseexcretenporlaorina10.Además,existenotros

síndro-meshereditariosconnefropatíaenuncontextodeimportante afectación multiorgánica como esclerosis tuberosa11 o

sín-dromedeBardet-Bieldt12.

Nuestroobjetivofuecrearunaconsultamonográficapara el seguimientode pacientes con ERH. Estas enfermedades suelen ser poco prevalentes, por lo que se precisa agru-parlas en una consulta seguida por el mismo facultativo para aumentarsuexperiencia clínica.Acontinuación, pre-sentamoslospasos quehemosseguido,lasdificultadesque se han planteando y nuestros resultados tras 3 a ˜nos de seguimiento.

Dise ˜no

del

estudio

y

selección

de

pacientes

En febrerode 2012 secreó unaconsulta monográfica para el seguimiento de pacientes con ERH en nuestro servicio, que abarcaunapoblación decasi300.000 habitantesy con aproximadamente1.500visitasala ˜noenconsultasexternas. Nuestro hospitalesde tercer nivel. Seincluyó a pacientes connefropatíayantecedentesfamiliaresconaltaprobabilidad

http://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2015.10.015

0211-6995/©2015SociedadEspa ˜noladeNefrolog´ıa.PublicadoporElsevierEspa ˜na,S.L.U.Esteesunart´ıculoOpenAccessbajolaCC BY-NC-NDlicencia(http://creativecommons.org/licencias/by-nc-nd/4.0/).

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clínicade ERHo con un estudio genético positivo. Fueron excluidosconunfiltradoglomerularinferiora25ml/min.

Los pacientes se remitieron desde Atención Primaria, Nefropediatría,otrasconsultasdeNefrologíayporotros espe-cialistas a una consulta específica de ERH seguida por el mismonefrólogo.Desdeestaconsultasedieronaltassise des-cartabaERHyseincluyóalosfamiliaresconnefropatíatrasla realizacióndeuncuidadosocribado.Elseguimientoserealizó durante3a ˜nos.Finalizóelestudioenenerode2015(fig.1).

A todos los pacientes se les realizó analítica de san-gre y orina, ecografía renal, medición de tensión arterial y árbol genealógico, en el que se recogió parentesco con casoíndice,familiaressanosocon nefropatía (microhema-turia,proteinuria,quistesrenales,enfermedadrenalcrónica o si precisaron TRS). Con estos datos se establecieron 3 patrones clínicos básicos: tubulointersticial, subdividido enquístico(enfermedadesquísticaspordiagnóstico ecográ-fico) o tubulopatías (alteraciones iónicas por aumento de excreciónurinaria),glomerular(proteinuriao microhematu-ria) osíndromes (nefropatíaenuncontexto deimportante alteraciónmultiorgánica).Lospatronesclínicosjuntoconel patróndeherencia(autosómicadominante[AD],autosómica recesiva[AR]yligadaalcromosomaX[LX]),orientaronhacia undiagnósticoclínicodesospechainicialencadapaciente (fig.1).

Al final del estudio, se recogieron los siguientes datos: edad, sexo,realizaciónde biopsiarenal oestudio genético, servicios que derivaron al paciente a la consulta de ERH, existenciadediagnósticoprevio,seguimientoporotros espe-cialistasacausadesuERH,realizacióndeuncribadofamiliar completo, HTA, tratamiento con inhibidores del sistema reninaangiotensina,diabetesmellitus,dislipidemiaysiera fumador.

EnlaPQRAD,nohuboningúnradiólogoasignado especí-ficamente paraanalizarlosdatosecográficos:tama ˜norenal medidoencentímetros,descripciónde ri ˜nonesnormales o grandesypresenciadequisteshepáticos.Lamicrohematuria familiar(MF)sedefiniócomomicrohematuriaenelpaciente yen,almenos,otrofamiliar,habiendodescartadootras cau-sascon estudioinmunológico,serológico ylitiásico.Dentro delaMFseincluyeron:SApordiagnósticogenéticoo histoló-gicocompatibleynefropatíaIgAfamiliarporbiopsiarenalcon antecedentes familiarespositivos.Enestegrupo, las audio-metrías realizadas fueron valoradas por el otorrino como normalesoconhipoacusia.

Delos177pacientesseguidosenlaconsultadeERH,73eran hombres(41,2%)y104mujeres(58,8%).Laedadmediafue: 43,13±15,20(14-84)a ˜nos.Serealizóárbolgenealógicoatodos lospacientes;elcribadofamiliarfuecompletoen81 pacien-tes(45,8%)eincompletoen96(54,2%)debidoafallecimientoo

Nefrología pediátrica Atención primaria Cribado familiar Consulta de nefropatías hereditarias Especialistas

(Uro, MI, otros) Consultas denefrología

Consulta prediálisis Consulta de nefropatías hereditarias Tubulo-Interst: - Quísticas - Tubulopatías Glomerular Cribado familiar Definir caso índice Analítica y Orina + Eco R Árbol genealógico Si FG < 25 ml/min Tras 3 años de seguimiento

Tipo herencia: (AD, AR, LX, otros) Síndromes Tipo de afectación renal ALTAS: si se descarta ERH

Figura1–PlanificacióndelaConsultadeEnfermedadesRenalesHereditarias.

AD:autosómicadominante;AR:autosómicorecesivo;EcoR:ecografíarenal;ERH:enfermedadesrenaleshereditarias;FG: filtradoglomerular;LX:ligadoalcromosomaX;ME:MedicinaInterna;Tubulo-Interst:tubulointersticial;Uro:urología.

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Prevalencia de las nefropatías hereditarias Micohematuria familiar: 59 (33%) –6 SALX –2 SAAR –3 NIgAF –48 MHF –3 Cis –3 ET –2 BB No filiadas: 8 (5%) Poliquistosis renal autosómica dominante: 90 (55%) –1 SB –1 SG –1 HmAD –1 RHLX Síndromes: 5 (3%) –2 SD –2 HAD Tubulopatías: 15 (8%)

Figura2–Prevalenciadelasnefropatíashereditariasalfinaldelestudio(númerodepacientesyporcentaje).

BB:síndromedeBardel-Bieldt;Cis:cistinuria;ET:esclerosistuberosa;HAD:hipocalcemiaautosómicadominante;HmAD: hipomagnesemiaautosómicadominante;MHF:microhematuriafamiliar;NIgAF:nefropatíaIgAfamiliar;RHLX:raquitismo hipofosfatémicoligadoaX;SAAR:síndromedeAlportautosómicorecesivo;SALX:síndromedeAlportligadoaX;

SB:síndromedeBartter;SD:síndromedeDent;SG:síndromedeGitelman.

negativadelosfamiliares.Untotalde117pacientes(66,1%) tenían algún familiar en TRS. Respecto a los patrones de herencia:ADen143(80,1%),ARen16(9%),LXen11(6,2%)yno filiadoen7(4%).Elestudiogenéticosesolicitóen34casos;fue positivoen21(61,8%).Delas8biopsiasrenalesrealizadas,solo 3fuerondiagnósticaspornefropatíaIgAyenelresto,

norma-les.Enlafigura2serecogelaprevalenciadeERHdenuestra

consulta.

Laprocedenciadelospacientesseguidosenconsultasde ERHfue:61(34,5%)deAtenciónPrimaria,14(7,9%)de Nefrope-diatría,51(28,8%)deotrasconsultasdeNefrología,17(9,6%) porotrosespecialistas,principalmenteUrología yMedicina Interna,y34(19,2%)porelcribadofamiliarrealizadodesdela consultadeERH.Solo73pacientes(41,2%)estaban diagnosti-cadosantesdeserderivadosanuestraconsulta.

Untotalde49pacientes (27,7%)eran seguidosporotros especialistasdebidoaalteraciones derivadasdesuERH:19 porUrología,debidoalitiasis,infeccionesurinariasde repeti-ciónoquistescomplicados;11pacientesporOtorrinodebido ahipoacusia;5porCardiologíaporcardiopatíaisquémica e insuficienciamitral;4pacientesporDigestivopor poliquisto-sishepáticamasivaodiverticulosis.

Alanalizarlosfactoresderiesgocardiovascular,94 pacien-tes(53,1%)eranhipertensos,15(8,5%)diabéticos,58(32,8%) dislipémicosy42(23,7%)fumadores.Además,104pacientes (58,8%)estabantratadosconinhibidoresdelsistemarenina angiotensina.

Losdatosecográficosenelgrupo conPQRADfueron:49 pacientes(54,44%)teníanquisteshepáticosysoloen45(50%) semidióeltama ˜norenal,aunqueentodossedefiniósilos ri ˜noneserannormalesograndes.Lasaudiometríasse realiza-ronenelgrupoconMFen45pacientes(75%),deellostuvieron hipoacusia26ysolo13fueroninformadasporelotorrino.

Lamayoríade lospacientes fueron derivadosa nuestra consultaporsospechadeERH,alpresentarnefropatíaytener algúnfamiliarenTRS,aunquecasiel60%noteníanun diag-nósticoinicialhecho.Paraestablecerundiagnósticoclínico,

nuestraprincipalherramientanofueelestudiogenético,sino elárbolgenealógico.Ademásdeestudiaralpaciente,es funda-mentalrealizarunexhaustivocribadofamiliar,conanalítica yecografíarenal,diferenciandoentresanosocon nefropa-tía para identificar el tipo de herencia yel patrón clínico. Sin embargo, enla mitad de los casos el cribadofamiliar fueincompletodebidoanegativaofallecimientodealgunos miembrosdelafamilia.

Esimportanteuncorrectodiagnósticode ERHpara con-trolarlosfactoresdeprogresión,establecerunenfoque multi-disciplinar,registraradecuadamente,ofrecerconsejogenético y, enalgunos casos, iniciarel tratamientocorrespondiente, como elreemplazamientoenzimático enlaenfermedad de Fabry13oeverolimusenlaesclerosistuberosa14.Sinembargo,

hay nefropatías familiares no filiadas o con presentación clínica muy atípica, objeto de proyectos de investigación, dondesenecesitalacolaboracióninterhospitalariaparacrear unarednacionalqueaumenteelnúmero depacientescon estasenfermedadespocoprevalentes.Lasnuevastécnicasde genómicadesecuenciaciónmasiva(nextgenerationsequencing)

estáncontribuyendoalaevoluciónylaoptimizacióndel diag-nósticodeERH15.

Coincidiendocon nuestrosdatos, PQRAD esla nefropa-tía hereditariamásfrecuente. Laecografía eslatécnica de elección paraeldiagnóstico, seguimientoyeldespistaje de PQRADenlosfamiliaresdeprimergrado16.Elvolumenrenal

eselmejorpredictordeprogresióndelaenfermedad17,sin

embargo,ennuestroestudioradiológico,enlamitaddelos casos,nosevaloróeltama ˜norenaldeformaprecisa.Además, la ecografía esnecesaria para diagnosticar quistes hepáti-cos,lamanifestaciónextrarrenalmásfrecuentedePQRAD2.

Esfundamental laconcienciaciónyrealizar laspruebasde imagenporunmismofacultativoentrenadoenestas enfer-medades.

Clínicamente esdíficildiferenciarentreMFB,portadoras del SAeIgA familiar, yaquepueden cursarcon el mismo patrónglomerular18.Aunqueennuestroestudioseagruparon

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conjuntamente como MF, debemos realizar un diagnóstico definitivo.Elprimerpaso parael diagnóstico diferenciales elpatrónde herencia:ADenlaMFB, ARoLXenSAyuna herenciapoligénicaenIgAfamiliar(aunqueestán investigán-doselosgenesimplicados)19.EldiagnósticodefinitivodelSA

serealizaporelhallazgodeunamembranabasal glomeru-lardesestructuradaenlamicroscopia electrónicaode una mutaciónpatogénicaenCOL4A5enAlportLX,o2 mutacio-nespatogénicasenCOL4A3oCOL4A4enAlportAR;mientras queenMFBsoloexistiríaunamutaciónenCOL4A3/COL4A49.

Existenalteracionesmultiorgánicascaracterísticas asocia-dasadeterminadasERHquepuedenayudaraidentificarlas, siendo fundamental un enfoque multidisciplinar. El nefró-logo,muchasveces,seconvierteenelcoordinadordelresto delasespecialidades.Lospacientesdebenserseguidospor unmismofacultativoconexperiencia,paraqueestas enfer-medadespocoprevalentesnopasendesapercibidas.Antela sospechadeSA,esnecesariorealizarunaaudiometríapara descartarhipoacusiabilateral paraaltasfrecuencias (2.000-8.000Hz)8. Al revisar las audiometrías, observamosque la

hipoacusiasolosediagnosticóenlamitaddeloscasos,al con-siderarsenormalcuandoeldefectoeraleve:esteesunfactor deconfusión.Otroproblemaa ˜nadidoeslatransicióndesde PediatríaaNefrologíadeadultos,enunaetapatanconflictiva comolaadolescencia,cuandoelpacientepuedellegaranegar suenfermedadyrechazareltratamientocrónico20.

Existen una serie de factores que aceleran el dete-rioro de la función renal y debemos controlarlos para frenarsuprogresión21.LosfactoresdeprogresióndePQRAD

son: genéticos(la mutación PKD1tieneunpeor pronóstico que la PKD2), volumen renal, HTA5, proteinuria,

incapa-cidad de concentración urinaria o hiperuricemia22. Los

factoresdeprogresióndelSAson:tipodemutación(sonmás graveslasdetipotruncante),proteinuria,hipoacusiay epi-sodiosdemacrohematuria23.Losinhibidoresdelsistemade

reninaangiotensinasonuntratamientodeprimeraelecciónal controlarHTAydisminuirlaproteinuria,yretrasareldeterioro delafunciónrenaltantoenPQRAD24comoenSA25.

Enconclusión,esnecesaria lacreacióndeunaconsulta deERHenlaqueestetipodenefropatíasseanseguidaspor unmismofacultativoparaunadecuadoenfoquediagnóstico y multidisciplinar,el control de los factores de progresión ylacolaboracióninterhospitalariaquecontribuyaalavance diagnóstico y terapéutico de este campo encontinua evo-lución. Hay que destacar la importancia de elaborar un completoárbolgenealógicoparaclasificarelpatrónde heren-cia(AD,ARoLX)yeltipodelesiónrenal(quística,tubular, glomerularosindrómica), que,a diferenciadeldiagnóstico genético,estádisponibleentodosloshospitales.

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1. HarambatJ,vanStralenKJ,KimJJ,TizardEJ.Epidemiologyof

chronickidneydiseaseinchildren.PediatrNephrol.

2012;27(3):363–73.

2. ArsE,BernisC,FragaG,MartínezV,MartinsJ,OrtizA,etal.

SpanishWorkingGroupofInheritedKidneyDisease.Spanish

guidelinesforthemanagementofautosomaldominant

polycystickidneydisease.NephrolDialTransplant.

2014;29Suppl4:95–105.

3.HarrisPC.2008HomerW.SmithAward:Insightsintothe

pathogenesisofpolycystickidneydiseasefromgene

discovery.JAmSocNephrol.2009;20:1188–98.

4.MartínezV,ComasJ,ArcosE,DíazJM,MurayS,CabezueloJ,

etal.RenalreplacementtherapyinADPKDpatients:A

25-yearsurveybasedontheCatalanregistry.BMCNephrol.

2013;14:186.

5.PirsonY.Extrarenalmanifestationsofautosomaldominant

polycystickidneydisease.AdvChornicKidneyDis.

2010;17:173–80.

6.WangY,SivakumarV,MohammadM,ColvilleD,StoreyH,

FlinterF,etal.Clinicalandgeneticfeaturesinautosomal

recessiveandX-linkedAlportsyndrome.PediatrNephrol.

2014;29(3):391–6.

7.StoreyH,SavigeJ,SivakumarV,AbbsS,FlinterFA.

COL4A3/COL4A4mutationsandfeaturesinindividualswith

autosomalrecessiveAlportsyndrome.JAmSocNephrol.

2013;24(12):1945–54.

8.SavigeJ,GregoryG,GrossO,KashtanC,DingJ,FlinterF.

ExpertguidelinesforthemanagementofAlportsyndrome

andthinbasementmembranenephropathy.JAmSoc

Nephrol.2013;24:364–75.

9.LongoI,PorceddaP,MariF,GiachinoD,MeloniI,DeplanoF,

etal.COL4A3/COL4A4mutations:Fromfamilialhematuriato

autosomal-dominantorrecessiveAlportsyndrome.Kidney

Int.2002;61:1947–56.

10.EdvardssonVO,GoldfarbDS,LieskeJC,Beara-LasicL,Anglani

F,MillinerDS,etal.Hereditarycausesofkidneystonesand

chronickidneydisease.PediatrNephrol.2013;28(10):

1923–42.

11.KruegerDA,NorthrupH,InternationalTuberousSclerosis

ComplexConsensusGroup.Tuberoussclerosiscomplex

surveillanceandmanagement:Recommendationsofthe2012

InternationalTuberousSclerosisComplexConsensus

Conference.PediatrNeurol.2013;49:255–65.

12.BealesPL,ElciogluN,WoolfAS,ParkerD,FlinterFA.New

criteriaforimproveddiagnosisofBardet-Biedlsyndrome:

Resultsofapopulationsurvery.JMedGenet.

1999;36(6):437–46.

13.EngCM,GuffonN,WilcoxWR,GermainDP,LeeP,WaldekS,

etal.Safetyandefficacyofrecombinanthuman

alpha-galactosidaseA-replacementtherapyinFabry’s

disease.NEnglJMed.2001:345–9.

14.KingswoodJC,JozwiakS,BelousovaED,FrostMD,Kuperman

RA,BebinEM,etal.Theeffectofeverolimusonrenal

angiomyolipomainpatientswithtuberoussclerosiscomplex

beingtreatedforsubependymalgiantcellastrocytoma:

Subgroupresultsfromtherandomized,placebo-controlled,

Phase3trialEXIST-1.NephrolDialTransplant.

2014;29(6):1203–10.

15.LiapisH.RenalPathology:SC23-1Roleofnextgeneration

sequencing(NGS)inthediagnosisofhereditaryrenaldisease.

Pathology.2014;46Suppl2:S39–40.

16.O ´NeillWC,RobbinML,BaeKT,GranthamJJ,ChapmanAB,

Guay-WoodfordLM,etal.Sonographicassessmentofthe

severityandprogressionofautosomaldominantpolycystic

kidneydisease:TheConsortiumoftheRenalImagingStudies

inPolycysticKidneyDisease(CRISP).AmJKidneyDis.

2005;46(6):1058–64.

17.Fick-BrosnahanGM,BelzMM,McFannKK,JohnsonAM,

SchrierRW.Relationshipbetweenrenalvolumegrowthand

renalfunctioninautosomaldominantplycystickidney

disease:Alongitudinalstudy.AmJKidneyDis.

(5)

18.GaleDP.Howbeningishematuria?Usinggeneticstopredict

prognosis.PediatrNephrol.2013;28(8):1183–93.

19.BertinettoFE,CalafellF,RoggeroS,ChidichimoR,GarinoE,

MarcuccioC,etal.SearchforgeneticassociationbetweenIgA

nephropathyandcandidategenesselectedbyfunctionorby

genemappingatlociIGAN2andIGAN3.NephrolDial

Transplant.2012;27:2328–37.

20.RosenkranzK,BonzelK,BullaM,MichalkD,OffnerG,

Reichwald-KluggerE,etal.Psychosocialadaptationof

childrenandadolescentswithchronicrenalfailure.Pediatr

Nephrol.1993;6:459–63.

21.HelalI,ReedB,SchrierRW.Emergentearlymarkersofrenal

progressioninautosomaldominantpolycystickidneydisease

patients:Implicationsforpreventionandtreatment.AmJ

Nephrol.2012;36:162–7.

22.TorresVE,GranthamJJ,ChapmanAB,MrugM,BaeKT,

KingBF,etal.Potentiallymodificablefactorsaffecting

theprogressionofautosomaldominantpolycystic

kidneydisease.ClinJAmSocNephrol.2011;6:

640–7.

23.GublerMC.Inheriteddiseasesoftheglomerularbasement

membrane.NatClinPractNephrol.2008;4:24–37.

24.SchrierRW,AbebeKZ,PerroneMD,TorresVE,BraunWE,

SteinmanTI,etal.HALT-PKDTrialInvestigators.Blood

pressureinearlyautosomaldominatpolycystickidney

disease.NEnglJMed.2014;371(24):2255–66.

25.GrossO,LichtC,AndersHJ,HoppeB,BeckB,TonshoffB,etal.

Earlyangiotensin-convertingenzymeinhibitioninAlport

syndromedelaysrenalfailureandimproveslifeexpectancy.

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