Dra. Sonia Sánchez Campos
[email protected]
Instituto de Biomedicina (IBIOMED)
Universidad de León
CIBERehd
21 de febrero 2018
MICROBIOTA INTESTINAL EN EL DESARROLLO DE
HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Y SU
ESTEATOSIS
Esteatohepatitis
NASH
FIBROSIS
CIRROSIS
Hepatocelular
Carcinoma
ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO
NO ALCOHÓLICO (NAFLD)
Curso de Hepatología Básica AEEH
MICROBIOTA INTESTINAL Y NAFLD
PATOGÉNESIS
Hipótesis “Multi-hit”
Síndrome metabólico
RI
Metabolismo
lipídico
FIBROSIS CIRROSIS
Regeneración hepática
Alteración de la reparación hepatocitaria
Muerte hepatocitaria
Actividad Stellate cell /TGF-
β
NASH
Daño oxidativo
Glutatión
LIPOPEROXIDACIÓN
ESTRÉS OXIDATIVO
TGF-
β
TNF-
α
Adiponectina
INFLAMACIÓN
ESTEATOSIS
FFA
FFA
FFA
FFA
VAT
ESTRÉS OXIDATIVO
INFLAMACIÓN
ESTEATOSIS
NAFLD
EJE INTESTINO-HÍGADO
MICROBIOTA INTESTINAL
OBESIDAD
SÍNDROME METABÓLICO
Hipótesis “Multi-hit”
(
Multiple parallel hit theory
)
Curso de Hepatología Básica AEEH
MICROBIOTA INTESTINAL Y NAFLD
Tilg and Moschen.
Hepatology.
2010
Tiniakos
et al. Annu Rev Pathol.
2010
Farrell
et al. Gut Liver.
2012
Neuschwander-Tetri.
Curr Gastroenterol Rep.
2012
Takaki
et al. Int J Mol Sci.
2013
Pisonero-Vaquero et al.
Mol Nutr Food Res
. 2015
Buzzetti
et al. Metabolism.
2016
MICROBIOTA/BARRERA
INTESTINAL
PROTECCIÓN
RESPUESTA INMUNE
DIGESTIÓN/ASIMILACIÓN DE
NUTRIENTES
INTRÍNSECOS
Genéticos,
EDAD
EXTRÍNSECOS
DIETA
, condiciones
ambientales/individuales
MICROBIOTA
INTESTINAL
PERMEABILIDAD
CRECIMIENTO
DISBIOSIS
(FAO/WHO2001)
Ley
et al. Nature.
2006
Zoetendal
et al. Gut.
2008
Aron-Wisnewsky
et al. Clin Microbiol Infect.
2013
Villanueva-Millán
et al. J Physiol Biochem
. 2015
INFLAMASOMA
CITOQUINAS
TNF
α
OPN
EROs
ERNs
Estrés de RE
INFLAMACIÓN
EJE INTESTINO/MICROBIOTA-HÍGADO
Permeabilidad intestinal
Crecimiento bacteriano
DISBIOSIS
ENDOTOXEMIA
Antígenos bacterianos
Translocación bacteriana
DAMPS/PAMPS
LPS
, ETANOL
TLR/NLR
RESPUESTA INMUNE
MICROBIOTA
INTESTINAL
Gluconeogénesis
LIPOGÉNESIS
RI
FFA
VLDL
ESTEATOSIS
NAFLD
ALTERACIONES
METABÓLICAS
AGCC
Energía
Fiaf
Colina
Curso de Hepatología Básica AEEH
MICROBIOTA INTESTINAL Y NAFLD
MODELOS ANIMALES O
IN VIVO
PACIENTES
MODELOS
IN VITRO
(CULTIVOS CELULARES)
PAPEL DE LA
MICROBIOTA
INTESTINAL
EN EL
DESARROLLO DE
HÍGADO GRASO NO
ALCOHÓLICO
EFECTO DEL
TRASPLANTE
DE
MICROBIOTA
INTESTINAL,
PREBIÓTICOS
Y
EJERCICIO FÍSICO
IDENTIFICACIÓN DE
MOLÉCULAS DIANA
Financiación
PROYECTO I+D+I. PROGRAMA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN, DESARROLLO E INNOVACIÓN ORIENTADA A LOS RETOS DE LA SOCIEDAD.
IP: Dr. González Gallego/Dra. Sánchez Campos
CONSEJERÍA DE SANIDAD, JUNTA DE CASTILLA Y LEÓN. IP: Sonia Sánchez Campos
ESTUDIO DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO DE
QUERCETINA
Y DEL
TRASPLANTE DE
MICROBIOTA INTESTINAL
EN
MODELOS
EXPERIMENTALES
DE
HÍGADO
GRASO
NO
ALCOHÓLICO
ESTUDIO COMPARATIVO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN INDIVIDUOS CONTROL FRENTE A
PACIENTES
OBESOS CON O SIN ENFERMEDAD DEL HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO
(NAFLD)
EN LA PROVINCIA DE LEÓN
CONSEJERÍA DE SANIDAD, GERENCIA GENERAL DE SALUD, JUNTA DE CASTILLA Y LEÓN. IP: Francisco Jorquera Plaza
ESTUDIO DEL EFECTO DE LA MODULACIÓN DE LA
MICROBIOTA INTESTINAL
MEDIANTE EL
TRATAMIENTO CON QUERCETINA EN EL DESARROLLO DE ESTEATOSIS ASOCIADA A
OBESIDAD Y SÍNDROME METABÓLICO EN UN MODELO DE
NAFLD
ESTUDIO DEL EFECTO MODULADOR DEL
EJERCICIO FÍSICO
SOBRE LA
MICROBIOTA
INTESTINAL
Y SU REPERCUSIÓN EN EL DESARROLLO DE OBESIDAD Y SÍNDROME
METABÓLICO EN NIÑOS
CONSEJERÍA DE EDUCACIÓN, JUNTA DE CASTILLA Y LEÓN Y FONDO EUROPEO DE DESARROLLO REGIONAL (FEDER). IP: Javier González
Gallego. LE063U16
PACIENTES
Caracterización de la
microbiota intestinal
Trasplante de microbiota intestinal
Cirugía bariátrica
ObesosSM/NAFLD
Delgados SM/NAFLD
Obesos
Delgados
Peso corporal
SM/NAFLD
Nistal
et al. J. Hepatol.
2017
Nistal
et al. Gastroenterología y Hepatología. 2017
Firmicutes
como factor determinante
asociado al desarrollo de NAFLD:
Marcador predictivo?
Obesidad
vs
control
Alkaliphilus
Blautia
Flavobacterium
Akkermansia
NAFLD
vs
control
Streptococcus
<
vs
NAFLD
Table 1.
Human studies of microbiota involvement in the development of NAFLD and NASH
Study Disease Population Samples Technique Main findings
Spencer et al.,2011
NAFLD 15 adults Faecal sample
16s rRNA V1-V2 region sequence analysis
Potential effect of microbiota composition on choline metabolism affecting risk for NAFLD
Mouzaki et al., 2013 NAFLD and NASH 50 adults 11 Simple steatosis 22 NASH 17 Controls Liver biopsy Quantitative Polymerase chain reaction
↓Bacteroidetesin patients with NASH
↑Lachnospiraceae species compared with steatosis group
Raman et al.,
2015
NAFLD 60 adults
30 obese with NAFLD 30 controls Faecal sample 16s rRNA V1-V2 region sequence analysis
Obese NAFLD vs controls ↑Lactobacillus ↓Oscilobacter Wong et al., 2013 NASH 38 adults 16 NASH 22 Controls Liver biopsy and faecal sample 16s rRNA V1-V2 region sequence analysis ↓Firmicutesin NASH
↑Parabacteroidesand Allisonellain NASH vsControls ↓Faecalibacteriumand Anaerosporobacter in NASH vs controls
Zhu et al.,2013 NASH 63 children 22 NASH 25 Obese 16 Controls Faecal sample 16s rRNA V4-V5 region sequence analysis
↓Firmicutes↑Bacteroidetes↑Prevotellain patients with NASH and obese vs
Controls.
↑Proteobacteria, Escherichiaand etanol levels and in NASH vsobese and controls
Jiang et al.,2015 NAFLD 85 adults 53 NAFLD 32 Controls Faecal sample 16s rRNA V3 region sequence analysis NAFLD vs Controls ↓Alistipes, Prevotella
↑Escherichia, Anaerobacter, Lactobacillusand Streptococcus
Michai et al.,
2015
NAFLD 50 children
13 obese with NAFLD 11 obese without NAFLD 26 Controls Faecal sample 16s rRNA Microarray microbial community profiling
Obese children with NAFLD ↑Gammaproteobacteria ↑Epsilonproteobacteria ↑Prevotella Boursier et al., 2016 NAFLD and NASH 58 adults 22 NAFLD 36 NASH Faecal sample 16s rRNA V4 region sequence analysis NASHvsNAFLD ↑Bacteroides
↑Ruminococcusand risk of liver fibrosis Nistal et al.,
2017
NAFLD 73 adults 20 controls
36 obese with NAFLD 17 obese without NAFLD
Faecal sample 16s rRNA V3-V4 region sequence analysis NAFLD vs Controls
↓ Akkermansia, Blautia, Alkaliphilusand Flavobacterium
Obese with NAFLD vsObese without NAFLD ↑Streptococcus