TESIS DOCTORAL
DETECCIÓN DE EXPERIENCIAS PSICÓTICAS EN POBLACIÓN CON ENFERMEDAD REUMÁTICA Y
POBLACIÓN GENERAL
DETECTION OF PSYCHOTIC EXPERIENCES IN A POPULATION WITH RHEUMATIC DISEASE AND
THE GENERAL POPULATION
Tesis doctoral presentada por Juan Luis Prados Ojeda, Licenciado en Medicina y Cirugía, por la que opta al grado de Doctor en Medicina.
Directores:
Prof. Dr. Rogelio Luque Luque
Prof. Dr. Alejandro Escudero Contreras Prof.
aDra. Clementina López Medina Programa de Doctorado BIOMEDICINA
Diciembre 2021
TITULO: DETECCIÓN DE EXPERIENCIAS PSICÓTICAS EN POBLACIÓN CON ENFERMEDAD REUMÁTICA Y POBLACIÓN GENERAL
AUTOR: Juan Luis Prados Ojeda
© Edita: UCOPress. 2022 Campus de Rabanales Ctra. Nacional IV, Km. 396 A 14071 Córdoba
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Para Isabel.
Para Juan.
Para Álvaro.
Con, y por vosotros, lo alcanzo todo.
AGRADECIMIENTOS
No puedo comenzar la presentación de esta tesis doctoral sin mostrar mi profundo agradecimiento a todos los que la han hecho posible.
Al Dr. Collantes, por aceptar ser mi tutor, por abrirme las puertas del Servicio de Reumatología y del Departamento de Medicina. Por facilitarme el camino durante estos años y ser un aliento y estímulo constante en el desarrollo de esta tesis.
Al Dr. Luque, por acompañarme todos estos años, primero como profesor y después como compañero. Por ser un ejemplo constante en mi formación y en mi vida profesional. Por permitirme mantener el contacto con la universidad y no dejar de creer en mi y en este trabajo.
Al Dr. Escudero, por implicarse conmigo desde el primer momento y guiarme durante todo el camino hasta hoy. Por animarme cunado lo necesitaba. Por orientarme y enseñarme a entender las enfermedades reumáticas objeto del estudio, facilitándome siempre el trabajo.
A la Dra. López, responsable última de que la tesis llegue a buen fin. Por sus conocimientos, su estímulo y su empeño. Siempre con disposición a enseñar y ayudar. Por ser siempre optimista y mantenerme ilusionado con el trabajo. Sin su capacidad de trabajo y consejo en cada momento de duda, no hubiese sido posible.
A los pacientes y asociaciones que han colaborado en este estudio.
A mis padres, en el recuerdo permanente, y a mi hermana, a quienes debo quien soy.
A Nacho y a Eduardo, por estar siempre ahí.
A Isabel y a mis hijos, Álvaro y Juan, por acompañarme y sostenerme en cada paso que doy. Porque son mi ilusión y mi motivo en todo lo que hago. Porque con ellos todo es posible, porque son mi presente, y, sobre todo, mi futuro.
ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS
ANOVA Análisis de Varianza
AR Artritis Reumatoide
BDI Inventario de Depresión de Beck
BPRS Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica
CAPE Escala de Evaluación Comunitaria de Experiencias Psíquicas CESD Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos CIDI Entrevista Diagnóstica Internacional
CIE Clasificación Internacional de Enfermedades CFA Análisis Factorial Confirmatorio
DSM Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales EDSP Estudio de Primeras Etapas del Desarrollo de Psicopatología en
Alemania EspA Espondiloartritis
FR Factor Reumatoide
HADS Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión HLA Antígeno Leucocitario Humano
IL Interleuquina
LCR Líquido Cefalorraquídeo
MIS Escala de Pensamiento Mágico
NEMESIS Estudio de Incidencia de los Servicios de Salud Mental de Holanda NMDAR Receptor N-metil-D-aspartato
O-LIFE Inventario de sentimientos y experiencias de Oxford-Liverpool PET Tomografía por Emisión de Positrones
PDI-21 Inventario de Ideas Delirantes de Peters-21 PHQ-9 Cuestionario sobre Salud del Paciente-9 PLEs Psychotic Like experiences
RMSEA Root Mean Square Error of Approximation
SANS Escala para la Evaluación de los Síntomas Negativos
SD Desviación Estándar
SENS Escala para la Evaluación Subjetiva de los Síntomas Negativos SF-12 Cuestionario de Salud SF-12
SIS-R Entrevista Estructurada para Esquizotipia Revisada TNF Factor de Necrosis Tumoral
VGKCC Anticuerpos contra los Canales del Potasio Dependientes de Voltaje
FIGURAS Y TABLAS
FIGURAS
Figura 1. Prevalencias de psicosis en población general.
Figura 2. Distribución de puntuaciones CAPE en población sana y pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo.
Figura 3. Estructura dimensional de la CAPE-42.
Figura 4. Vías de interacción entre autoinmunidad, inflamación y psicosis.
TABLAS
Tabla 1. Tasas de trastorno psicótico con relación a la propensión de psicosis de la población sana.
Tabla 2. Factores de riesgo asociados a experiencias psicóticas.
Tabla 3. Variables sociodemográficas y comparación post hoc entre grupos.
Tabla 4. Análisis factorial confirmatorio para escalas de frecuencia.
Tabla 5. Puntuaciones medias CAPE-42 y análisis post hoc entre grupos.
Tabla 6. Puntuaciones medias SF-12.
Tabla 7. Prevalencias de síntomas positivos.
Tabla 8. Análisis post hoc de prevalencias de síntomas positivos.
Tabla 9. Prevalencias de síntomas negativos.
Tabla 10. Análisis post hoc de prevalencias de síntomas negativos.
Tabla 11. Prevalencias de síntomas depresivos.
Tabla 12. Análisis post hoc de prevalencias de síntomas depresivos.
Tabla 13. Análisis multivariante CAPE-42.
Tabla 14. Análisis multivariante cuestionario SF-12.
ÍNDICE
ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS……...………...………...9
FIGURAS Y TABLAS……….11
1. INTRODUCCIÓN………15
A. CATEGORIALIDAD Y DIMENSIONALIDAD EN PSIQUIATRÍA……...19
B. EL MODELO DEL CONTINUUM EN LA PSICOSIS………21
B.1. Síntomas psicóticos………...21
B.2. Modelos explicativos del continuum psicótico………23
B.3. Esquizofrenia……… 24
B.4. Síntomas psicóticos atenuados……… 26
B.4.1. Estudios en población general……… 26
B.4.2. Concepto de experiencias psicóticas………...30
B.4.3. Persistencia de los síntomas psicóticos atenuados………...31
C. ESCALA PARA LA EVALUACIÓN COMUNITARIA DE LAS EXPERIENCIA PSÍQUICAS……….33
D. INFLAMACIÓN, AUTOINMUNIDAD Y PSICOSIS………..39
E. ARTRITIS REUMATOIDE………43
E.1. Comorbilidad psiquiátrica en Artritis Reumatoide………...44
E.1.1. Artritis Reumatoide y Psicosis………45
F. ESPONDILITIS ANQUILOSANTE……….. 47
F.1. Espondiloartritis y comorbilidad psiquiátrica……….. 48
G. CUESTIONARIO DE SALUD SF-12……… 49
2. JUSTIFICACION……… 51
3. HIPÓTESIS……….. 55
4. OBJETIVOS……….59
5. MATERIAL Y MÉTODOS……….63
A. DISEÑO DEL ESTUDIO……….65
B. POBLACIÓN DEL ESTUDIO..………..65
B.1. Criterios de inclusión y exclusión………66
C. VARIABLES Y FUENTES DE DATOS……….66
D. METODOLOGÍA ESTADÍSTICA……….67
E. ASPECTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN………69
6. RESULTADOS……….71
A. CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA………73
B. ANÁLISIS DE FACTORES CONFIRMATORIOS Y ESTIMACIONES DE CONSISTENCIA INTERNA………. 75
C. PUNTUACIONES MEDIAS CAPE-42……….. 76
C.1. Diferencias entre AR y Sanos………. 77
C.2. Diferencias entre EspA y Sanos………..77
C.3. Diferencias entre AR y EspA………..79
D. PUNTUACIONES MEDIAS SF-12……….79
E. PREVALENCIAS CAPE-42………80
E.1. Síntomas positivos……… 80
E.2. Síntomas negativos………...85
E.2.1. Factor abulia………... 85
E.2.2. Factor aplanamiento afectivo………..90
E.2.3. Factor retraimiento social………...91
E.3. Síntomas depresivos…...………..91
F. ANÁLISIS MULTIVARIANTE CAPE-42………...95
G. ANÁLISIS MULTIVARIANTE SF-12...………95
7. DISCUSIÓN………..99
8. CONCLUSIONES………..111
9. RESUMEN………..115
10. BIBLIOGRAFÍA………121
11. ANEXOS………. 141
12. PUBLICACIÓN Y COMUNICACIONES DERIVADAS DEL DESARROLLO DE LA TESIS……...159
INTRODUCCIÓN
1. INTRODUCCIÓN
Antes de introducirnos en el contenido del presente trabajo, es conveniente conocer alguna de las controversias a las que se ha visto sometida la psiquiatría y la ambigüedad a la que aún hoy podemos asistir en alguno de sus postulados. Para ello se hace necesario un breve recorrido por la historia de la psiquiatría centrándonos en las propuestas de distintos modelos y orientaciones a la hora de clasificar las enfermedades mentales.
También pensamos que se hace necesaria una revisión de la relación entre inmunidad, inflamación y trastornos psiquiátricos, así como de la comorbilidad psiquiátrica que aparece en Artritis Reumatoide (AR) y Espondiloartritis (EspA).
A. CATEGORIALIDAD Y DIMENSIONALIDAD EN PSIQUIATRÍA.
Ha sido un debate clásico en psiquiatría la existencia de una o diversas enfermedades mentales. Así, durante el siglo XIX se desarrolló en Europa el concepto de psicosis única que defendía la sucesión de diferentes estados psíquicos en el curso de la misma enfermedad y sería el ejemplo de modelo dimensional.
La existencia de la psicosis única se basa, según Berrios1, en que:
a) Las diferencias clínicas que observamos entre las diferentes psicosis se deben a la personalidad subyacente, a la presencia de acontecimientos vitales, o bien a los sesgos propios del observador.
b) La psicosis única es la expresión clínica de un elemento subyacente orgánico.
Este modelo unitario sufrió su mayor cuestionamiento por parte de Kraepelin que, con su trabajo mediante el registro de las historias clínicas, estableció una visión dicotómica y concluyó que existían dos enfermedades, por un lado la demencia precoz y por otra la locura maníacodepresiva. Sería el primer modelo categorial.
Actualmente persiste un modelo categorial que se refleja en las clasificaciones internacionales, entre otras razones, porque es el modelo que permite la toma de decisiones clínicas en el paciente con psicosis, fundamentalmente a la hora de establecer un diagnóstico y pautar un tratamiento2.
Otra razón no menos importante es que el enfoque categorial permite a los investigadores unificar criterios sobre los diagnósticos en base a la presencia o ausencia de determinados criterios, facilitando así la investigación en general y sobre la eficacia de los tratamientos psicofarmacológicos y las intervenciones psicoterapéuticas en particular.
De esta manera, el sistema de diagnóstico categorial ha permitido la consistencia y estabilidad de los diagnósticos establecidos3,4, facilitando a la vez las intervenciones clínicas e investigadoras de las que se carecía anteriormente , mejorando considerablemente el intercambio de información, la coherencia entre clínicos e investigadores y la posibilidad de la divulgación del conocimiento.
Pero la realidad es que hay aspectos que ponen en cuestión el modelo categorial actual:
• Se incrementa cada vez más el número de diagnósticos posibles, aunque escasamente validados, por lo que existen numerosas áreas que muestran solapamiento entre categorías.
• La adscripción a categorías se establece en general por una suma aséptica de síntomas.
• El sistema multiaxial no ofrece estrategias de relación entre los distintos ejes.
• No se establece un criterio de temporalidad que sitúe adecuadamente la aparición de diversas patologías.
• Existen diferencias entre distintos modelos diagnósticos.
Por si esto no fuese suficiente para cuestionar el modelo categorial, estudios recientes tanto a nivel biológico, genético y de neuroimagen, han objetado la dicotomía, en particular entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar, pero también entre otros trastornos mentales incluidos en el espectro esquizofrénico, resaltando el solapamiento en la clínica entre los diferentes diagnósticos y cuestionando el modelo categorial5,6. Atribuyen a este modelo la implementación de una clasificación arbitraria, que antepone la confiabilidad y la utilidad clínica e investigadora de los diagnósticos a la validez de los mismos.
No debe extrañarnos por tanto que en la psiquiatría actual encontremos una renovada adhesión a los modelos dimensionales en los que la sintomatología se valora en función de un gradiente de gravedad. Los defensores de la vuelta a un sistema diagnóstico dimensional argumentan que permitiría considerar la validez del continuum de la psicosis en la población, desde la mera presencia de los síntomas psicóticos atenuados hasta el cuadro clínico establecido de esquizofrenia. De esta manera, el diagnóstico dimensional integraría los diversos y heterogéneos cuadros psicóticos observables en la clínica7, difíciles de encajar en el actual sistema categorial, y que da lugar a la profusión de uso de la etiqueta diagnóstica “no especificado”. Pero, además, el modelo de continuum, en lugar de limitar la investigación, permitiría el estudio y la investigación de la clínica psicótica desde los meros síntomas atenuados hasta los cuadros clínicos que no encuentran acomodo en el actual sistema categorial8, permitiendo de este modo obtener datos y conocimientos que escapan a ese modelo.
B. EL MODELO DEL CONTINUUM EN LA PSICOSIS.
Como ha quedado expuesto, el modelo dimensional en psiquiatría ha estado en un segundo plano desde Kraepelin, pero ha recobrado fuerza en las últimas décadas9,10 ante la evidencia de que el actual modelo categorial, aunque facilita la actuación clínica y la investigación, no da respuesta a las necesidades que se plantean en psiquiatría.
El modelo dimensional valora la sintomatología atendiendo a su gradiente de gravedad y permitiendo reemplazar los centenares de categorías existentes por muchas menos dimensiones básicas11. Esta propuesta de clasificar los síntomas atendiendo a su gravedad e interferencia en la vida del individuo es la que ha dado lugar al concepto de espectro, muy empleado actualmente en psiquiatría. Aún así y a pesar de las diferencias entre el modelo dimensional y el categorial, hay autores que defienden su coexistencia6,12 y no los consideran incompatibles ya que, la dimensionalidad, no impide una posterior clasificación categorial de los trastornos psicóticos.
Es, en el marco de este modelo dimensional, donde la propuesta del continuum de la psicosis encuentra justificación y acomodo13,14, no sin recibir críticas argumentando que la asunción del continuum cuestionaría y debilitaría las categorías diagnósticas actuales15.
B.1. Síntomas psicóticos.
Antes de desarrollar los modelos teóricos del continuum de la psicosis y la presencia de síntomas psicóticos en población sin trastorno psicótico, debemos detenernos en los diferentes síntomas de la psicosis.
En 1980 Crow propuso clasificar los pacientes con esquizofrenia en tipo I y tipo II según la presencia de síntomas positivos en el tipo I y negativos en el tipo II. Retomaba en esta clasificación la terminología teorizada en el siglo XIX por Jackson y definida por Reynolds de la manera que ha llegado hasta hoy día16.
De la clasificación utilizada en su trabajo por Andreasen17 podemos resumir los diferentes síntomas de la siguiente manera:
• Síntomas positivos: alucinaciones, ideas delirantes, comportamiento extraño (indumentaria, agitación, estereotipias…) y trastorno positivo de la forma del pensamiento (incoherencia, tangencialidad, circunstancialidad …).
• Síntomas negativos: aplanamiento afectivo, alogia (pobreza del lenguaje y su contenido, latencia de respuesta, bloqueo), abulia y apatía (afectación de la voluntad, falta de persistencia en trabajo o estudios, falta de acicalamiento e higiene...), anhedonia y alteración del funcionamiento social, insociabilidad y afectación de la atención.
Conviene, para la mejor comprensión del presente trabajo, detenernos en algunos de los síntomas más importantes:
• Alucinaciones: definidas como la percepción sin objeto en cualquier modalidad sensorial. Constituye uno de los síntomas psicopatológicos fundamentales y más importantes en la clínica.
• Delirios: también suponen un síntoma fundamental y forman parte de los trastornos del contenido del pensamiento. Según Vallejo y partiendo de la definición clásica de Jasper, el delirio primario se puede definir como una creencia falsa o equivocada que presenta, entre otras características, ser incorregible e irreductible a la argumentación lógica, aparecer sin un estímulo externo apropiado y no ser influenciable por la experiencia, es decir, hay plena convicción18.
• Anhedonia: pertenece a la psicopatología de la afectividad y se define por la disminución o abolición de la capacidad para experimentar placer ante situaciones que anteriormente sí lo generaban.
• Abulia: pertenece al grupo de los síntomas negativos y, aunque actualmente se han convertido en sinónimos los conceptos de abulia y apatía, clásicamente no es así y en su repaso histórico del concepto, Berrios relaciona claramente la abulia dentro de la psicopatología de la voluntad19 y la describe como pérdida, falta o deterioro del poder de la voluntad, mientras que la apatía se correspondería con la psicopatología de la motivación y la persistencia en el esfuerzo.
• Embotamiento afectivo: consecuencia de la pérdida o alteración del componente afectivo de la interacción social, derivado de la reducción de la intensidad y el rango de la expresión emocional20.
B.2. Modelos explicativos del continuum psicótico.
Las propuestas actuales a favor del continuum de la psicosis derivan de dos modelos primarios que difieren notablemente en sus explicaciones de la presencia de los síntomas psicóticos atenuados o subclínicos en la población.
• Por un lado, un modelo cuasi-dimensional, que deriva del trabajo de Meelh, que defiende la existencia de “esquizogenes” de carácter autosómico dominante, responsables de alteraciones en la transmisión de la señal sináptica que tiene como consecuencia la alteración de los procesos neurointegrativos, dando lugar a lo que llamó Esquizotaxia21. En un principio, identificó la esquizotipia como la manifestación clínica de la esquizotaxia, aunque posteriormente afirmaría que no toda esquizotaxia deriva en esquizotipia o en esquizofrenia, aunque sería de la presencia de esquizotaxia de donde se derivaría la esquizotipia que, a su vez, sería necesaria pero no condición suficiente para el desarrollo de la esquizofrenia.
En esta propuesta el continuum de la psicosis partiría de la existencia de unos rasgos aberrantes de personalidad hasta, en el extremo más grave, el desarrollo de un trastorno psicótico. Según Meelh, sólo un 10% de la población portaría esa predisposición genética y de esos, muy pocos evolucionarían gravemente a lo largo del continuum. Aunque en los últimos años los estudios en contra de esta propuesta demuestran que hay multitud de genes relacionados con los trastornos psicóticos, también hay estudios22 que sustentan, aunque solo sea parcialmente, los postulados de Meelh.
Algunos autores han identificado posteriormente la esquizotaxia, no como únicamente una predisposición genética, sino que amplían el modelo a una vulnerabilidad biológica que se traduce en un conjunto de déficits neuropsicológicos, junto con la presencia de síntomas negativos donde destacarían el aplanamiento afectivo y la alteración del funcionamiento social con déficit para las relaciones interpersonales23.
La esquizotipia, descrita por Kendler24 en base a los trabajos de Rado25, es un término utilizado para describir un rango de experiencias relacionadas con la
psicosis que representan una parte del espectro de la esquizofrenia y que abarca, desde una alteración de los rasgos de carácter a, en función de la severidad, un trastorno de personalidad diagnosticable, el Trastorno de Personalidad Esquizotípico. De este modo, la esquizotipia abarca un continuum desde la presencia de síntomas psicóticos atenuados hasta el trastorno de personalidad establecido.
Dentro de la esquizotipia, podemos encontrar una con predominio de síntomas positivos con alteraciones cognitivas y perceptuales, y otra en la que predominan los síntomas negativos. Los rasgos de carácter incluyen dificultades para experimentar placer y marcadas dificultades en el funcionamiento social y para la relación interpersonal. Para autores como Tsuang o Leal, la exquizotaxia se correspondería con la esquizotipia negativa23,26.
• El segundo enfoque es el de un modelo completamente dimensional, que se deriva principalmente de los trabajos de Claridge, que defiende que los síntomas psicóticos existen en toda la población sin necesidad de que constituyan un trastorno y por tanto, no deben ser consideradas patológicos, sino que dependerán de su gravedad o consecuencias para que precisen atención clínica27. Que aparezca el trastorno patológico dependerá a su vez de otras características, también dimensionales, como pueda ser la inteligencia, así como de factores culturales o sociales.
Ejemplifica esta propuesta en el caso de individuos con una alta creatividad que presentan síntomas característicos de esquizofrenia como excentricidad, dificultades para las relaciones interpersonales o inestabilidad emocional, que predispondrían a la esquizofrenia, pero su nivel intelectual actuaría como mecanismo de protección, proporcionando mecanismos de adaptación y evitando la psicosis.
B.3. Esquizofrenia.
Una vez revisados los dos modelos en que se basa el continuum psicótico y vistos los conceptos de esquizotaxia y esquizotipia, es obligado hacer una breve referencia a la
esquizofrenia, extremo opuesto a la normalidad en el continuum, comenzando por una mirada histórica del concepto de esquizofrenia28.
Las primeras referencias a la demencia precoz describen un cuadro demencial en sujetos jóvenes y la encontramos en autores como Morel (1852) o también Sante De Sanctis (1906) con su descripción de la dementia praecocissima29. Posteriormente Hecker (1871) describe la hebefrenia30, destacando la presencia de conductas regresivas y poco después es Kalhbaum (1874) el que describe la catatonía31, poniendo especial atención a las conductas motoras.
Pero fue Kraepelin (1893) el que, atendiendo a la observación de esos cuadros y a que presentaban una la misma evolución y primando la presencia de deterioro en los cuadros, los agrupó junto con la demencia paranoide en el concepto de demencia precoz en su manual de psiquiatría32, diferenciándolos de la psicosis maníacodepresiva y de la parafrenia.
Sin embargo, fue Bleuler quien propuso la palabra esquizofrenia33 al considerar engañoso el de demencia precoz . Centró su investigación y observaciones en la desconexión entre las funciones psíquicas del paciente, especialmente el pensamiento, más que en la evolución y el deterioro. Para Bleuler, los síntomas fundamentales del trastorno eran la pérdida de asociación de ideas, el embotamiento afectivo y la ambivalencia, más que el delirio o las alucinaciones. Es el término acuñado por Bleuler el que ha llegado hasta nuestros días, aunque no su formulación de los criterios en cuanto a los síntomas cardinales de la enfermedad.
Para terminar con este repaso de la historia de la esquizofrenia, fue Kurt Schneider el que habló de síntomas de primer y segundo rango en esquizofrenia34, siendo los de primer rango aquellos causados directamente por la enfermedad y los de segundo rango los que son consecuencia de las reacciones al proceso patológico.
Hoy en día, los criterios para el diagnóstico de la esquizofrenia de los sistemas de clasificación internacionales, la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) y el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM) son un intento de aunar las propuestas de estos tres autores.
En este sentido actualmente la clínica de la esquizofrenia se compone de:
• Síntomas positivos, donde destacan las alucinaciones, delirios y las alteraciones de la conducta entre otros.
• Síntomas negativos, como la apatía, abulia, o el afecto embotado.
• Síntomas cognitivos, donde encontramos las alteraciones de la memoria, atención, y la capacidad de planificación entre otros.
B.4. Síntomas psicóticos atenuados.
El modelo del continuum en la psicosis defiende la existencia de una continuidad desde la mera presencia de síntomas psicóticos atenuados o subclínicos, similares a los que se observamos en los cuadros psicóticos establecidos hasta, en el otro extremo, la presencia de una clínica psicótica que permite el diagnóstico de psicosis.
Los síntomas psicóticos atenuados35, conocidos en inglés como psychotic-like experiences (PLEs), hacen referencia a un amplio rango de síntomas psicóticos subclínicos (creencias inusuales, alteraciones perceptivas, embotamiento afectivo, alogia) que pueden distinguirse de los síntomas que aparecen en la psicosis con entidad clínica por la frecuencia, gravedad y convicción que acompaña al síntoma36, pero que en otros casos pueden ser indistinguibles de los síntomas presentes en la psicosis37.
B.4.1. Estudios en población general.
El nuevo impulso desde finales del siglo XX al modelo de continuum se sustenta tanto en estudios de laboratorio como de neuroimagen38. Pero, para la compresión del presente trabajo, interesan fundamentalmente los estudios epidemiológicos y en la población general realizados para sustentar la existencia del modelo.
Ya en 2001, tanto Verdoux y van Os como Johns y van Os, revisaban las investigaciones publicadas sobre la presencia de síntomas psicóticos en población general36,39, pero es en 2009 cuando van Os et al. publican una revisión sistemática y meta-análisis sobre el
continuum psicótico40 sobre la base de un fenotipo psicótico que aparece por debajo de los umbrales clínicos y que había recibido diversos nombres, pródromos psicóticos, estados de alto riesgo, experiencias psicóticas o esquizotipia. En su argumentación de la existencia del continuum, estos autores hacen referencia a una validez psicopatológica y así, describen que la mayoría de las psicosis no afectivas presentan criterios para otro trastorno incluido en el DSM, y que la presencia de PLEs muestra esa misma comorbilidad, lo que abunda en la existencia de una continuidad. Además, las dimensiones presentes en los trastornos psicóticos, síntomas positivos, negativos y afectivos, aparecen también en el caso de las experiencias psicóticas.
Para añadir argumentos al modelo de continuum, realizan una revisión de las evidencias epidemiológicas con la hipótesis de que, si la psicosis respondiese a un modelo categorial, los síntomas psicóticos no aparecerían con mayor frecuencia en la población de lo que aparecen en los trastornos psicóticos y, por el contrario, de responder a un modelo de continuum, sí se observaría en la población general una alta prevalencia de experiencia psicóticas. Para su estudio, recopilan en la búsqueda 17.363 publicaciones hasta agosto de 2007. Entre sus resultados destaca que la prevalencia media de experiencias psicóticas era del 8,4% y, basado en dos estudios con cohortes extensas donde distinguían claramente entre síntomas psicóticos subclínicos y clínicos, las prevalencias respectivas eran del 4,2%
y 3,8%. Con estos resultados realizan una distinción entre experiencias psicóticas, síntomas subclínicos asociados a cierto distress que genera búsqueda de ayuda, aunque no precisan atención clínica, y la presencia de trastorno psicótico. Figura 1.
Otro de los resultados importantes del estudio fue la fuerte asociación entre algunas variables sociodemográficas y la presencia de síntomas psicóticos atenuados como son:
sexo masculino, solteros, desempleados, migrantes, minorías étnicas y bajo nivel educativo. Otras variables especialmente asociadas a las PLEs fueron el consumo de alcohol, cannabis y otras drogas, así como el medio urbano y los antecedentes acontecimientos vitales estresantes. Estos factores de riesgo asociados a la presencia de PLEs también lo están con los trastornos psicóticos y por tanto, para los autores, refuerzan el modelo de un continuum de la psicosis.
Fig. 1. Prevalencias de psicosis en población general. Tomado de van Os, J., Linscott, R. J., Myin-Germeys, I., Delespaul, P., & Krabbendam, L. (2009).
De igual modo, como un argumento más, los autores concluyen de su análisis que las tasas de trastornos psicóticos en la población están directamente relacionadas con la propensión a la psicosis en población sana, de manera similar a la relación entre las medias de tensión arterial en la población y las tasas de hipertensión. Tabla 1.
Tabla 1. Tasas de trastorno psicótico con relación a la propensión de psicosis de la población sana.
Tomado de van Os, J., Linscott, R. J., Myin-Germeys, I., Delespaul, P., & Krabbendam, L. (2009).
En 2013 Linscott y van Os, aprovechando la gran cantidad de estudios sobre PLEs realizados en población general desde los incluidos en el anterior meta-análisis, publican un trabajo donde hacen una actualización del primer meta-análisis41 de van Os (2009). En este trabajo se proponen ser más conservadores, asumiendo que quizás las prevalencias del estudio de 2009 están sobreestimadas.
Para el estudio se seleccionaron más de 1900 publicaciones atendiendo a criterios de búsqueda con hasta 27 palabras clave que por supuesto incluían los términos alucinaciones, paranoia, psicosis, esquizofrenia, o esquizotipia, y se aplicaron criterios de inclusión y exclusión más estrictos que en el meta-análisis de 2009 seleccionando únicamente 95 publicaciones. De su estudio se desprende una prevalencia media de experiencias psicóticas de 7,2% y por tanto, mucho mayor que la de los trastornos psicóticos.
Analizan también los factores de riesgo y en esta ocasión, hallan diferencias con el estudio de 2009, por ejemplo, en función de la edad, que no aparecían en aquel. Así, los factores de riesgo relacionados con la presencia de experiencias psicóticas encontrados fueron:
jóvenes, con bajo nivel de ingresos y solteros, presencia de acontecimiento vitales traumáticos y el consumo de alcohol y otras drogas, si bien, el factor de riesgo más importante era la presencia de antecedentes familiares de enfermedad mental. Tabla 2.
En 2015 McGrath et al. realizan un estudio42 poniendo en cuestión las altas prevalencias descritas por los Liscott y van Os. Lo hacen sobre la base de una cohorte de más de 30.000 individuos de 18 países que, en este caso, eran entrevistados personalmente por personal entrenado, a diferencia de los estudios recogidos en los meta-análisis anteriormente mencionados donde se incluían trabajos realizados mediante cuestionarios autoadministrados. Para evaluar todos los casos se utilizó la misma herramienta, la Entrevista Diagnóstica Internacional (CIDI). Aún así y con estos criterios tan estrictos, sobre todo teniendo en cuenta la exclusión de escalas o cuestionarios autoadministrados, los autores concluyen que la prevalencia a lo largo de la vida de las experiencias psicóticas es del 5,8%.
Tabla 2. Factores de riesgo asociados a experiencias psicóticas.
Modificado de Linscott, R. J., & van Os, J. (2013).
Dentro delos estudios realizados sobre población general no se puede dejar de mencionar el realizado por Nuevo et al. sobre una muestra de más de 250.000 individuos de 52 países43. Como en el estudio de McGrath se utilizo como herramienta de evaluación la Entrevista Diagnóstica Internacional (CIDI) y las entrevistas fueron realizadas por personal específicamente formado. Encuentran una prevalencia de al menos un síntoma psicótico de entre un 0,8% hasta el 31,4% con grandes diferencias entre países. En este caso y en contra de lo publicado en estudios previos, las mayores prevalencias se dieron en países subdesarrollados.
B.4.2. Concepto de experiencias psicóticas.
Conviene detenerse un momento a aclarar que, en la literatura, son muchos los términos utilizados para referirse a los síntomas psicóticos atenuados. Quizás sea esta una de las causas de las diferencias o incluso resultados contradictorios que encontramos entre diferentes estudios.
Sobre esta cuestión resulta muy interesante el trabajo publicado por Lee et al. en 2016 en el que hace una revisión sistemática de las diferentes definiciones de las experiencias psíquicas y los instrumentos de medida utilizados33. Para su revisión, en la búsqueda emplean los términos más relevantes utilizados para referirse a las experiencias psicóticas como son: rasgos esquizotípicos, pensamiento mágico, experiencias delirantes, experiencias anómalas o inusuales, experiencias alucinatorias, experiencias de tipo psicótico o síntomas psicóticos atenuados. La revisión inicial arrojó un total de 452 publicaciones y tras aplicar los criterios de selección y exclusión solo seleccionaron 179 trabajos.
La mayoría de los estudios (67%) utilizaron herramientas de evaluación cualitativas que no definen un umbral cuantitativo. Las más utilizadas fueron la escala de Evaluación Comunitaria de Experiencias Psíquicas (CAPE-42) que fue utilizada en 13 estudios (25,49%) junto con la Escala de Pensamiento Mágico (MIS) y el Inventario de Sentimientos y Experiencias de Oxford-Liverpool (O-LIFE).
Los autores confirman la dificultad para un consenso sobre el concepto que aúne la variedad de términos utilizados, señalando además las dificultades conceptuales como p. ej. la implicación clínica que supone utilizar el término síntoma, o la controversia entre normalidad-anormalidad al hablar de experiencias.
B.4.3. Persistencia de los síntomas psicóticos atenuados.
Una vez revisados los datos sobre prevalencia de las experiencias psicóticas de algunos de los principales estudios, conviene detenerse en la cuestión de si son permanentes en el tiempo.
Hanssen en su trabajo de 2005 afirma que sólo en el 8% de los individuos que presentan experiencias psicóticas éstas se mantienen en el tiempo, mientras que en el 84%
desaparecen y en otro 8% transitan a aun trastorno psicótico44.
En el estudio de Cougnard et al. de 2007, se utilizaron datos de dos muestras poblacionales de Holanda y Alemania, extraídas del Estudio de Incidencia de los Servicios de Salud Mental de Holanda (NEMESIS) y del Estudio de Primeras Etapas del desarrollo de Psicopatología en Alemania (EDSP) y realizaron un seguimiento de tres años de la muestra45. En sus resultados encontraron una persistencia de las experiencias psíquicas del 26% en el caso de la muestra del estudio NEMESIS y del 31% en la del estudio ESDP, encontrando además una relación entre la persistencia de las experiencias y la exposición de los individuos al consumo de cannabis y a situaciones vitales traumáticas.
Por su parte DeVylder et al. publicaron en 2015 un estudio sobre una muestra de 921 individuos que presentaban experiencias psicóticas evaluados con la CIDI para evaluar los factores de riesgo asociados a la persistencia de experiencias psicóticas46. De sus resultados se extrae que sólo en el 28,1% persistían después de un año. En cuanto a los factores asociados a la persistencia eran: estar soltero o separado, presentar experiencia psicótica de tipo alucinatorio o múltiples experiencias psicóticas. Por el contrario, los individuos casados y con mayor nivel de estudios tenían menos riesgo de persistencia de los síntomas.
No se encontró relación con ningún diagnóstico del Eje I según criterios DSM-IV.
A pesar de que los trabajos publicados coinciden en que la mayoría de las experiencias psicóticas son transitorias, los mismos estudios en población general ponen de manifiesto la importancia de la presencia de PLEs ya que, aún sin tener una gravedad que permita establecer un cuadro psicótico, su presencia y sobre todo su persistencia, se ha relacionado con otras alteraciones que incluyen trastornos de ansiedad y del ánimo47-50 y con una peor calidad de vida51. Por ultimo, la presencia de PLEs se ha relacionado también con un mayor consumo de alcohol y otras drogas52,53.
C. ESCALA PARA LA EVALUACIÓN COMUNITARIA DE LAS EXPERIENCIA PSÍQUICAS.
La Community Assessment of Psychic Experiences-42 (CAPE-42)54 fue desarrollada por Stefanis et al. (2002) y se trata de un cuestionario autoaplicado desarrollado a partir del Inventario de Ideas Delirantes de Peters et al. -21 (PDI-21)55.
El Inventario de ideas Delirantes PDI-21 se trata de una versión reducida del cuestionario original56 de 40 ítems de 1999. Su objetivo es la detección de ideas delirantes mediante un cuestionario de 21 ítems, con respuesta Sí/No, cuya máxima puntuación es 21, y que no presenta punto de corte, a mayor puntuación, mayor presencia de ideas delirantes. Además, cada uno de los ítems consta de tres subescalas, convicción, preocupación y estrés, que se puntúan de 1 a 5 en una escala Likert. En su estructura interna se han detectado ocho factores: vivencias de influencia, ideas de culpa, paranoide, grandiosidad, referencia, pensamiento mágico, religiosidad y depresivo.
Por su parte Stefanis et al. se basaron en los ítems del PDI-21, pero eliminaron tanto aquellos que hacían referencia a ideas religiosas como aquellos que habían sido cuestionados como confusos o ambiguos en revisiones publicadas. También añadieron dos ítems con preguntas acerca de la presencia de alucinaciones auditivas.
En cuanto a las dimensiones evaluadas, en lugar de las tres dimensiones presentes del PDI (convicción, preocupación y estrés) las redujeron a dos dimensiones, frecuencia de presentación y grado de distress, basándose en los resultados de los trabajos publicados57 que empleaban el PDI-40. Cada una de estas dimensiones tenía respuesta en una escala tipo Likert de 1 a 4 y así, la dimensión frecuencia de presentación podía ser respondida como
“nunca”, “a veces”, “a menudo” o “casi siempre”. Por su parte las respuestas a la escala de distress son: “no angustiado”, “un poco angustiado”, “bastante angustiado” y “muy angustiado”. Si la respuesta a la pregunta en la escala de frecuencia es distinta de “nunca”
se debe responder cuánta angustia genera la experiencia en la escala de distress.
Para evaluar los síntomas negativos, añadieron catorce ítems extraídos de la Escala para la Evaluación de los Síntomas Negativos (SANS) y la Escala para la Evaluación Subjetiva de los Síntomas Negativos (SENS).
Por ultimo, y atendiendo a la posible confusión entre algunos de los síntomas negativos con síntomas depresivos, se incluyeron ocho ítems para síntomas depresivos. Se escogieron síntomas cognitivos de depresión, al ser los que mejor discriminaban entre síntomas depresivos y negativos.
De esta manera la escala CAPE-42 quedó compuesta por 18 síntomas positivos, 14 negativos y 8 depresivos con dos subescalas para cada ítem, frecuencia de presentación y distress percibido.
El trabajo de Stefanis et al. encontró que el modelo de tres dimensiones era el que mejor aplicaba en cuanto a la dimensión de frecuencia. Así, las variaciones entre una dimensión y las otras mostraban una estrecha relación de manera que las variaciones en una dimisión explicaban el 50% de las variaciones en las otras dimensiones. También defienden la existencia de una adecuada correlación entre la dimensión frecuencia de presentación y la de distress, con la excepción de los ítems referidos a síntomas positivos de ideas de grandiosidad.
Los autores concluyen que su escala discrimina adecuadamente síntomas psicóticos positivos y negativos, con independencia de los síntomas depresivos, a la vez que sugieren que los síntomas de depresión acompañan a los síntomas positivos y negativos en la población general y lo atribuyen al distress generado por los síntomas negativos y positivos, aunque especulan que también puede deberse a que los factores de riesgo que generan comorbilidad entre la depresión y los trastornos psicóticos no afectivos sean también factores de riesgo en el caso de la coexistencia de depresión en las PLEs. Al mismo tiempo, recuerdan que hay estudios de población y en gemelos que defienden que, la depresión, existe como una distribución de síntomas más que como una enfermedad dicotómica definida.
En un trabajo publicado en 2015, DeRosse y Karlsgodt argumentan la validez de la escala al mostrar entre los resultados de su estudio el paralelismo en las puntuaciones para síntomas positivos y negativos de la aplicación de la escala CAPE-42 a una muestra de pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo estables, sin hospitalizaciones en los 6 meses previos, con los resultados en población sana13. Figura 2.
La escala CAPE-42 ha sido uno de los instrumentos más utilizados para la evaluación de la presencia de PLEs en población general35 y es considerada una herramienta de medida basada en el modelo dimensional de psicosis.
En 2016 se publicó una revisión y meta-análisis de las propiedades psicométricas de la escala CAPE-42 con la intención de comprobar si la escala medía aquello para lo que esta diseñada58. Con esa intención, se realiza una revisión y un meta-análisis destinado a detectar la consistencia y confiabilidad de las puntuaciones de las diferentes subescalas de la CAPE-42 y cuál es la estructura factorial de la escala. Para este propósito se revisaron 111 estudios realizados en muestras de 15 países entre 2002 y 2014. Según los autores la CAPE-42 presenta una buena consistencia en las tres escalas, síntomas positivos, negativos y depresivos.
Fig. 2. Distribución de puntuaciones CAPE en población sana y pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo.
Tomado de DeRosse & Karlsgodt. (2015).
En cuanto a los factores, concluyen que las dimensiones de síntomas positivos y negativos pueden subdividirse en tres cada una. Experiencias extrañas, ideas delirantes y anomalías perceptivas, en el caso de los síntomas positivos. Aplanamiento afectivo, aislamiento social
y abulia, en el caso de los síntomas negativos. La dimensión de síntomas depresivos es considerada unifactorial. Figura 3.
Entre los escasos análisis factoriales de los síntomas negativos encontramos el mencionado meta-analisis58 de Mark, W. y Toulopoulou, T. y los trabajos de Barragán59 y de Ziermans60. Este último realiza un análisis factorial dividiendo los ítems que evalúan síntomas negativos en 7 ítems para el factor abulia, 3 ítems para el factor aplanamiento afectivo y 4 para el aislamiento social. Mostrando más congruencia este modelo de tres factores que el modelo de un solo factor.
Fig. 3. Estructura dimensional de la CAPE-42.
Modificado de Mark & Toulopoulou. (2016).
La adaptación al español de la escala CAPE-42 fue realizada por Ros-Morente et al.
preservando la equivalencia conceptual y semántica de los ítems61.
Por su parte, Fonseca-Pedrero et al. validaron la versión española de la CAPE-42 en un estudio sobre una muestra compuesta por 660 estudiantes universitarios y 97 pacientes con psicosis62. Hay que mencionar que en su trabajo, realizan también un análisis de la estructura interna del que deducen que la mejor representación sería la de 4 dimensiones, pero al estar una de las dimensiones compuesta únicamente por dos ítems, creen mejor mantener la estructura defendida por Stefanis de tres dimensiones. Destacan por tanto sus resultados como un argumento más a favor la validez de la CAPE-42.
La escala CAPE-42 ha sido traducida y validada en varios idiomas y utilizada en estudios sobre población de numerosos países. Pignon et al. evaluaron la aplicación de la escala en seis países, Brasil, Italia, Francia, Holanda, Reino Unido y España sin encontrar variación en las puntuaciones63. La importancia de sus resultados estriba en conferir equivalencia y validez en la comparación entre los resultados de la escala en su aplicación en muestras de población de diferentes países. Además, es un argumento para validar la posibilidad de investigaciones colaborativas entre diferentes países utilizando la escala.
La CAPE-42 ha sido definida también en otras investigaciones como un instrumento válido en la comparación con la Entrevista Estructurada para Esquizotipia Revisada (SIS-R) y la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS)64.
Cabe mencionar, por último, que la CAPE-42 no sólo se ha aplicado ampliamente como se ha visto para la investigación de la presencia de PLEs en población general sana, sino que se ha propuesto como instrumento de screening65 de individuos en alto riesgo de desarrollar una transición a la psicosis, dada su una alta sensibilidad y baja tasa de falsos negativos, junto con una alta especificidad y poder predictivo positivo, con un bajo número de falsos positivos.
D. INFLAMACIÓN, AUTOINMUNIDAD Y PSICOSIS.
Para entender el objeto del presente trabajo es necesario hacer un repaso de algunas las evidencias que se han publicado de la relación entre autoinmunidad e inflamación con los trastornos psicóticos, particularmente con las psicosis no afectivas.
Desde mediados del siglo XX y hasta la fecha, cada vez se aportan más evidencias de la asociación de los trastornos psicóticos con procesos inflamatorios y autoinmunes. Ya existían trabajos que relacionaban la psicosis con procesos infecciosos, pero en los últimos años se han publicado estudios que revisan esta vinculación66.
Pero no solamente las infecciones se han relacionado con la aparición de psicosis. Es conocida la presencia de cuadros psicóticos en enfermedades como el Lupus Eritematoso Sistémico o la Esclerosis Múltiple, patologías que presentan afectación cerebral y en las que el papel de autoinmunidad y mecanismos inflamatorios es fundamental.
En sus estudios, Benros et al. recogen en una revisión las evidencias de la estrecha relación entre psicosis y enfermedades autoinmunes67. En un trabajo sobre una muestra de más de 39.000 pacientes con psicosis no afectiva68, de ellos más de 20.000 con esquizofrenia, los resultados del estudio revelaron que estos pacientes presentaban una probabilidad a lo largo de la vida casi del 50% mayor respecto de la población general de presentar una enfermedad autoinmune. En los pacientes con esquizofrenia, el 6% presentaban una enfermedad autoinmune que aparecía en el 2,4% de los casos antes del diagnóstico de esquizofrenia y posteriormente al diagnóstico en el 3,6%. Entre las enfermedades autoinmunes en la que se ha descrito una asociación positiva con la esquizofrenia se encuentran la Enfermedad de Graves, la celiaquía, la psoriasis, la diabetes tipo I, iridociclitis y el Síndrome de Sjögren.
Un reciente meta-análisis revisa las evidencias entre psicosis y enfermedades autoinmunes no neurológicas, excepto la AR, contemplando la temporalidad y si la enfermedad autoinmune aparece antes o después del diagnóstico de psicosis, y encuentran resultados diferentes a los estudios antes mencionados69. Del análisis se desprende una asociación positiva con pénfigo, anemia perniciosa, psoriasis, Enfermedad de Graves y enfermedad celiaca. Por el contrario, en este estudio no se encontró asociación significativa entre
psicosis y alopecia areata, Enfermedad de Crohn, polimialgia reumática, diabetes tipo I, colitis ulcerosa o Lupus eritematoso sistémico. Además del estudio se desprende, no solo el aumento de comorbilidad entre las enfermedades autoinmunes no neurológica y la psicosis, sino que, atendiendo a la temporalidad, padecer una enfermedad autoinmune no neurológica incrementa el riesgo de presentar psicosis y viceversa.
No sólo encontramos datos de enfermedades autoinmunes asociadas a la psicosis. Si se presta atención a las células y productos implicados en la inflamación e inmunidad, encontramos datos sobre la importancia del papel de la microglía70, considerados como los macrófagos residentes en el cerebro, e implicada en la modulación de la inmunidad mediante la producción de citoquinas, radicales libres y otros productos inflamatorios71. En este sentido, estudios en vivo en pacientes con esquizofrenia en sus etapas iniciales mediante PET, han evidenciado la activación de la microglía, objetivando la alta unión de PK11195 en el cerebro de estos pacientes72,73.
También se ha reportado un incremento del recuento de monocitos en pacientes con esquizofrenia libres de tratamiento74 junto con una alta expresión de genes para citoquinas inflamatorias en los monocitos en circulación general75. También se ha evidenciado esta expresión de genes en leucocitos de pacientes con un primer episodio psicótico76.
Otros trabajos han involucrado a las células T con la esquizofrenia, así, algunos autores han encontrado una disminución del recuento de estas células durante un episodio agudo de esquizofrenia que se normalizaban tras recibir tratamiento77. También se ha reportado una disminución de la Interleuquina-2 (IL-2) producida por estas células en pacientes con esquizofrenia no tratados78. Además de en los niveles de IL-2, se han descrito otras anomalías79 como altos niveles de Interleuquina-1 beta, Interleuquina 6 y el Factor de Crecimiento Transformador beta (TGF-beta) en la fase aguda de la esquizofrenia y de Interleuquina-12, interferón-gamma, Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF ) y el Receptor Soluble de IL-2, tanto en fase aguda como durante la remisión. García-Bueno et al. por su parte, describen la evidencia de un aumento significativo en componentes intracelulares de la vía proinflamatoria80.
Mención especial merece el papel de los anticuerpos contra receptores neuronales. En el desarrollo de la esquizofrenia, se ha involucrado la existencia de disfunción de
neuroreceptores de dopamina y de recetores de la vía del glutamato como el receptor N- metil-D-aspartato (NMDAR). Dalmau fue el primero en describir un cuadro clínico de encefalitis asociado a la presencia de teratoma ovárico que cursaba entre sus síntomas con una importante clínica psiquiátrica que incluía delirios y agitación, y en el que se descubrió la presencia en suero y LCR de anticuerpos contra la unidad NR1 del receptor de NMDAR81. En los últimos años, la investigación en relación con las encefalitis que cursan con clínica psicótica ha sido extensa. A día de hoy, los autoanticuerpos con más evidencia son el anticuerpo anti-NMDAR y los anticuerpos contra los canales del potasio dependientes de voltaje (VGKCC)82.
Bergink et al. en su revisión de la relación entre autoinmunidad, inflamación y psicosis, lanzan una hipótesis sobre tres posibles vías de interacción70. Figura 4.
• Una estaría mediada directamente por mecanismos autoinmunes, como podrían ser los autoanticuerpos contra neuroreceptores.
• Una segunda vía sería a través de procesos infecciosos.
• La tercera y más compleja, incluye dos etapas que interactuarían favoreciendo la aparición de la psicosis:
o El primer paso se produciría en un individuo con predisposición genética sobre el que actuarían factores ambientales, como una infección intrauterina o en los primeros meses de vida, responsable de una excesiva respuesta inflamatoria de monocitos y microglía junto con cambios en el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, que tendrían como consecuencia un desarrollo cerebral anormal.
o En una segunda etapa, factores endógenos o ambientales como la pubertad, estrés, infecciones o el postparto, incidirían en ese cerebro previamente deficitario, provocando una excesiva activación de la microglía que daría lugar a circuitos cerebrales alterados y a la psicosis.
Fig. 4. Vías de interacción entre autoinmunidad, inflamación y psicosis.
Tomado de Bergink, Gibney, & Drexhage. (2014).
Como se puede apreciar, la implicación de la inmunidad y la inflamación en el desarrollo de las psicosis no afectivas cada vez genera más investigación y más evidencias, aunque queda un largo camino por recorrer.
E. ARTRITIS REUMATOIDE.
La Artritis Reumatoide es una patología autoinmune con afectación sistémica, pero en la que la afectación fundamental es la de las articulaciones sinoviales diartroidales, aunque también afecta a vainas tendinosas y bursas con una distribución simétrica, en las que aparece inflamación de carácter crónico, y cuyas manifestaciones clínicas principales son:
dolor, eritema, aumento de volumen y rigidez matutina. Como resultado de la inflamación sinovial hay destrucción del cartílago, erosiones óseas, y luxaciones y subluxaciones por la afectación de los elementos de sujeción de las articulaciones, con presencia de deformidad articular83.
Las articulaciones afectadas con más frecuencia son las de las manos, respetando generalmente a las interfalángicas distales. Pero también podemos encontrar afectación de articulaciones en codos, hombros, tobillos, metatarsofalángicas, rodillas y caderas, entre otras menos frecuentes.
En cuanto a la epidemiología, la AR es una de las dos enfermedades reumáticas inflamatorias más comunes, con una prevalencia cercana al 1% en población española84.
En la etiopatogenia se implican factores genéticos y ambientales. Entre los factores genéticos se han relacionado multitud de genes con la aparición de AR como p.ej. los subtipos del Sistema de Antígeno Leucocitario Humano (HLA) HLA-DR4, DR1, DRW10 y DR6.
Probablemente, el inicio de la enfermedad es debido a la activación de la inmunidad innata y presentación de antígenos por parte de las células presentadoras de antígenos a las células T, que activan a las células B que actúan de manera conjunta. Las células T CD4 se activan en respuesta a un antígeno y estimulan a monocitos, macrófagos y fibroblastos sinoviales y como consecuencia, se liberan citoquinas como IL-1, IL-6 y el TNF entre otras.
Por su parte, las células B activadas producen inmunoglobulinas entre las que se encuentran anticuerpos contra proteínas y péptidos citrulinados, junto con el factor reumatoide (FR).
Esta activación de células T y B, junto con la producción de inmunoglobulinas y la cascada
de citoquinas proinflamatorias, son las responsables del inicio y mantenimiento de la enfermedad mediante la transformación del tejido sinovial.
E.1. Comorbilidad psiquiátrica en Artritis Reumatoide.
Está descrita una importante comorbilidad psiquiátrica en pacientes con AR, fundamentalmente ansiedad y depresión. La comorbilidad de trastornos psicóticos se tratará específicamente en el siguiente apartado.
Se ha reportado un aumento importante del malestar psicológico en pacientes con AR desde los primeros momentos del diagnóstico, llegando a aparecer hasta en el 46,9% de los casos en el año siguiente al diagnóstico, y que ese malestar, es un predictor de la aparición posterior de ansiedad y depresión en estos pacientes85.
La prevalencia de depresión en AR es mayor que en la población general86 y en la literatura encontramos prevalencias superiores al 20%, con estudios que hablan de prevalencias de hasta el 55%. En un estudio transversal realizado en Alemania y publicado en 2019, sobre una muestra de 1.015 pacientes en el que se emplearon el Inventario de Depresión de Beck II (BDI-II) y el Cuestionario sobre Salud del Paciente-9 (PHQ-9) aparecen también prevalencias elevadas87. Según las respuestas al cuestionario PHQ-9, el 55,1% de los entrevistados presentaban síntomas depresivos, con la siguiente distribución: el 34,2%
síntomas leves, el 15,5% síntomas moderados, el 3,6% síntomas moderados-severos y el 1,8% síntomas graves. En base a las respuestas al cuestionario BDI-II el 27,7% de la muestra presentaba síntomas depresivos al menos leves, siendo moderados en el 7,8% y severos en el 4,2% de la población estudiada. En general, las prevalencias detectadas en el estudio oscilaron entre el 55,4% para los síntomas leves-moderados y el 22,8% para los síntomas moderados-graves.
En su meta-análisis, Matcham et al. revisan 72 trabajos publicados hasta octubre de 2012 con una muestra total de más de 13.000 pacientes88. En este estudio destaca la variedad de herramientas y escalas empleadas para la detección de clínica depresiva en pacientes con AR en los trabajos analizados, siendo las más empleadas la Escala Hospitalaria de Ansiedad
y Depresión (HADS), la Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CESD), y el Inventario de Depresión de Beck (BDI). Los diagnósticos que aparecen incluyen depresión mayor, depresión menor y distimia, así como cuadros mixtos ansioso- depresivos. Los autores encuentran una gran variabilidad en las cifras de prevalencia que van desde el 14,8% al 48% en función de la escala empleada, pero en su análisis agrupado y atendiendo a criterios del DSM, encuentran una prevalencia del 16,8% para depresión mayor y del 18,7% para la distimia. En cualquier caso, prevalencias mayores a las de la población general española89.
En cuanto a las diferentes escalas empleadas y su importancia a la hora de determinar la prevalencia de depresión en pacientes con AR, hay autores que consideran que los síntomas físicos presentes en la AR, como las alteraciones del sueño o el cansancio, pueden confundirse con síntomas depresivos a la hora de la respuesta a estos cuestionarios90.
Por lo que respecta a la clínica de ansiedad en pacientes con AR, se ha publicado recientemente un meta-análisis que reporta el aumento significativo del riesgo de presentar trastornos de ansiedad en pacientes con AR frente a población general91.
La presencia de esta comorbilidad, fundamentalmente la de depresión, se ha relacionado con los sentimientos de desesperanza y pobre percepción de la propia salud en los pacientes AR, junto con una peor adherencia a los tratamientos92.
Del mismo modo, los pacientes con AR que presentan depresión presentan peores estrategias de afrontamiento al dolor, la fatiga y la discapacidad, que se traduce en una disminución de la actividad física y una reducción de las relaciones sociales. Pero esta relación es bidireccional y así, la presencia de la enfermedad y sus síntomas, deformidad, dolor e incapacidad, favorecen la aparición de la clínica depresiva. Esta interrelación influye en la mala percepción subjetiva por parte de los pacientes con AR de la remisión de la enfermedad93.
E.1.1. Artritis Reumatoide y Psicosis.
Para el estudio que se presenta es particularmente interesante la relación entre la AR y las psicosis no afectivas, cuyo mayor exponente es la esquizofrenia.
En la revisión94 realizada por Eaton, Hayward y Ram se incluyen estudios sobre la relación entre esquizofrenia y AR desde 1936 hasta 1985, aunque el primero que cuenta con una muestra según el diagnóstico de enfermedad mental95 y la presencia de AR data de 1950.
De su trabajo concluye que existe evidencia de la asociación negativa entre esquizofrenia y AR.
Desde entonces, muchos son los trabajos que se han realizado sobre la particular relación entre ambas enfermedades y, entre otras, se propuesto la posible implicación de agentes infecciosos y la correspondiente respuesta inmune como el origen de la protección inversa entre ambas patologías96.
Eusden et al. realizan una revisión y meta-análisis con el foco puesto en factores genéticos97, partiendo de una revisión de la literatura de la que se desprende que la presencia de esquizofrenia supone un factor protector para la aparición de AR. En su trabajo, no encuentran evidencias de que la relación entre AR y esquizofrenia esté mediada por factores genéticos, y proponen los factores ambientales como los causantes de las peculiaridades de la asociación entre ambas enfermedades. Sin embargo, estudios más recientes han profundizado en los estudios genéticos de ambas enfermedades y proponen la implicación de HLA-B y HLA-C en la patogénesis de ambas enfermedades98.
Una de las publicaciones más recientes sobre la cuestión, es un estudio longitudinal a lo largo de 10 años sobre una muestra de más de 200.000 individuos en población asiática99. Los resultados muestran la baja incidencia de AR en pacientes con esquizofrenia incluso tras el ajuste por factores sociodemográficos y presencia de otras comorbilidades. También se describe que la presencia de AR predice una disminución de la incidencia de esquizofrenia, aunque en este caso, el resultado no es estadísticamente significativo.
Por ultimo, mencionar los resultados de un meta-análisis publicado en 2019 que, entre sus resultados, encuentra una asociación negativa significativa100 entre psicosis no afectivas y AR.
F. ESPONDILITIS ANQUILOSANTE.
La Espondilitis Anquilosante se incluye dentro de un grupo heterogéneo de artropatías inflamatorias crónicas que afectan principalmente a la columna vertebral y a las articulaciones sacroilíacas, aunque puede aparecer también manifestaciones extraarticulares como psoriasis, uveítis y Enfermedad Inflamatoria Intestinal, entre otras.
Las primeras descripciones clínicas de la enfermedad datan de finales del siglo XIX, pero es a partir de 1930 cuando se empiezan a realizar las primeras descripciones radiológicas.
Los primeros criterios diagnósticos se formularon en la segunda mitad del siglo XX, e incluían la rigidez, el dolor, la limitación de movimientos a nivel de columna lumbar y torácica, junto a la existencia de sacroileitis en la radiología.
El descubrimiento en 1973 de la asociación con el HLA-B 27, que aparece entre el 74% y el 89% de los pacientes, como principal factor de riesgo genético, supuso una mayor clarificación de la enfermedad101. En investigaciones posteriores se han implicado muchos otros genes102 en la aparición de la Espondilitis Anquilosante, especialmente en sus formas seronegativas. Además del componente genético, el mecanismo fundamental de la enfermedad es la inflamación, en la que tienen un papel principal las células T CD4+, productoras de IL -17 entre otras interleuquinas como la IL-23, pero también se atribuye en estudios recientes implicación a los mecanismos de inmunidad III o hipersensibilidad en el desarrollo de la enfermedad103. Importante implicación tiene también el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), citoquina producida en su mayoría por macrófagos activados, que interviene en el desarrollo y perpetuación de la enfermedad.
En la actualidad se emplea el término espondiloartritis (EspA), en el que se engloban la Espondilitis Anquilosante junto a otras entidades previamente consideradas por separado, como la espondiloartritis sin sacroileitis radiográfica, la espondiloartritis con enfermedad inflamatoria intestinal, o la espondiloartritis psoriásica entre otras.
La clínica se define por dolor de carácter inflamatorio, sordo, de inicio insidioso en región inferior de la espalda o glúteos, intermitente al inicio pero más persistente con la progresión de la enfermedad y, con frecuencia, exacerbación durante la noche. Además del dolor, es característica la rigidez matutina de al menos 30 minutos que disminuye con la actividad104.