PAPEL DE LA AEMPS EN LA REGULACIÓN

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PAPEL DE LA AEMPS EN LA

REGULACIÓN

DE LOS RADIOFÁRMACOS

Agencia Española de Medicamentos y

Productos Sanitarios (AEMPS)

Dpto MHU-División Clínica

Tomás Arroyo Pérez; [email protected]

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DEFINICIONES

• Medicamento de uso humano

: toda sustancia o combinación de sustancias que se

presenta como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de

enfermedades en seres humanos o que puede usarse con el fin de restaurar, corregir

o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica,

inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico. Art 2 a) RD

1/2015.

• Radiofármacos

: Medicamentos especiales. Art 48 RD 1/2015

a) Radiofármaco: Cualquier producto que, cuando esté preparado para su uso con

finalidad terapéutica o diagnóstica, contenga uno o más radionucleidos (isótopos

radiactivos).

b) Generador: Cualquier sistema que incorpore un radionucleido (radionucleido

padre) que en su desintegración origine otro radionucleido (radionucleido hijo) que

se utilizará como parte integrante de un radiofármaco.

c) Equipo reactivo: Cualquier preparado industrial que deba combinarse con el

radionucleido para obtener el radiofármaco final.

d) Precursor: Todo radionucleido producido industrialmente para el marcado

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CICLO DEL MEDICAMENTO- ETAPAS

1. Etapa de investigación básica (aprox. 3 años) 2. Investigación Preclínica (aprox. 3 años) 5. Vigilancia continua postcomercialización

• Los medicamentos están regulados a lo

largo de todo su ciclo de vida.

– Investigación Básica

– Preclínica

– Clínica

– Autorización

– Vigilancia postcomercialización

• Los medicamentos deben tener una

(aprox. 3 años) 3. Investigación Clínica (1-3 años) 4. Autorización de comercialización Eval 90-210 días postcomercialización

• Los medicamentos deben tener una

autorización de comercialización que

concede la AEMPS tras la evaluación de

su calidad, seguridad y eficacia, y

cualquier variación que se produzca

debe igualmente ser autorizada o

notificada a la AEMPS.

• OBJETIVO: asegurar una relación

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INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA Y CLÍNICA

• Investigación básica. Identificación de moléculas candidatas a ser

medicamento y que pasarán a la siguiente fase (aprox de 10.000 moléculas

pasan unas 250).

• Ensayos preclínicos o en animales:

– PK y Biodistribución en animales:

MEDICIÓN DOSIMÉTRICA

– Ej: Precursores, inyección sin marcaje para ver biodistribución, captación y

efectos tóxicos).

– Extrapolación a los estudios clínicos en humanos.

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FASES DEL ENSAYO CLÍNICO

• Ensayos de farmacología humana (fase I).

– Número pequeño de voluntarios sanos.

–

– Objetivo:

Objetivo: conocer el rango de dosis (dosis más baja a la que actúa y la más

alta a la que puede ser tomada sin causar daño) y cómo se comporta el

medicamento en el organismo. L

ADME: A

bsorción,

BIODISTRIBUCIÓN-DOSIMETRÍA INTERNA

,

M

etabolismo y

E

liminación.

• Ensayos exploratorios de eficacia (fase II).

– Se hace en cientos de pacientes.

–

– Objetivo:

Objetivo: ver si el tratamiento es eficaz, evaluación de los efectos

secundarios, búsqueda de dosis adecuadas y duración de tratamiento.

BIODISTRIBUCIÓN-DOSIMETRÍA INTERNA

• Ensayos confirmatorios de eficacia (fase III).

– Miles de pacientes, en grupos expuestos al nuevo medicamento o a un

medicamento ya conocido para tratar esa enfermedad (o a placebo).

–

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PROC. DE AUTORIZACIÓN

SOLICITUD DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Expediente con los resultados de su

investigación, fabricación, seguridad, eficacia, y toda la documentación requerida

para su autorización.

CENTRALIZADO: Solicitud para todos los Estados miembros de la Unión Europea al mismo tiempo y que evalúa la EMA (Rap y

CoRapp). Para enfermedades graves, (como

radionúclidos de interés para la salud). Con dictamen positivo la Comisión Europea:

Autorización de comercialización válida para toda la UE.

Rfcos para tratamiento: Zevalin, Quadramet, Ytracis, Xofigo, Lumark, Endolucinbeta.

DC: El solicitante presenta su solicitud de

autorización de forma simultánea en variosvarios países de la Unión Europea.

RM: Cuando un medicamento tiene ya una autorización de comercialización comunitaria y

Solicita autorización a otros Estados

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EVALUACIÓN CLÍNICA

Evaluación de la Eficacia (rfcos tratamiento)

-No hay una guía específica para la evaluación de radiofármacos con fines terapéuticos: Comparación con otros tratamientos y/o placebo.

-La eficacia depende de la dosis absorbida en la lesión pero en la práctica clínica no se mide (enfermedad diseminada, posología

Se evalúa: PK, PD, EFICACIA Y SEGURIDAD PK: Farmacocinética y Farmacología.

PD: Farmacodinamia, Mecanismo de acción.

(enfermedad diseminada, posología

individualizada para cada situación clínica).

- Para evaluar la eficacia del tratamiento se utilizan otras variables clínicas principales, p.ej, en

tratamientos oncológicos: Supervivencia Global o Enfermedad Libre de Progresión.

-Otras variables secundarias para evaluar eficacia pueden ser la disminución del número y/o tamaño de lesiones, del dolor, calidad de vida y parámetros de laboratorio (también para evaluar seguridad)

Guías FDA:

-Guidance for Industry: DevelopingMedical Imaging Drug and Biological Products. June 2004.

Part 1: Conducting Safety Assessments.

-Guidance for Industry: Nonclinical Evaluation of Late Radiation Toxicity of Therapeutic Radiopharmaceuticals.

November 2011.

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ANEXO I GUÍA EMA

4 Evaluación de la SEGURIDAD (dosimetría).

El solicitante debe presentar estimación de la dosis de radiación absorbida en varios órganos

corporales basados en estimaciones de estudios en pacientes.

-En los cálculos debe considerarse la fisiopatología y la edad, además: impurezas radionuclídicas, la excreción retardada y los metabolitos radiactivos. Cálculo dosis absorbidas órganos: MIRD

4.1 Posología y forma de administración

-Basados en los EC: exposición a radiación es un problema de seguridad.

-Se debe OPTIMIZAR la exposición a radiación según la DIRECTIVA 97-43 EURATOM y basado en los estudios en Fase I y II de los EC.

4.2 Dosis Absorbidas por órganos y Resto del cuerpo

-Dosis absorbida del órgano con la exposición más alta y resto de órganos incluídos en el cálculo de la dosis efectiva: en mGy/MBq y mGy para cada órgano diana por MBq administrado.

4.3 Dosis efectiva

-Estimación de la dosis de radiación como Dosis Efectiva usando los factores del ICRP.

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● La FT es el documento legal aprobado

como parte de la Autorización de

Comercialización del medicamento que

recoge las condiciones de uso

autorizadas para el medicamento y la

B/R +: AUTORIZACIÓN

FICHA TÉCNICA

ESPECÍFICO DE RADIOFÁRMACOS 11. Dosimetría: DOSIMETRÍA (terapia) La

dosis de radiación a órganos concretos, que pueden no ser el órgano diana del tratamiento, puede influirse significativamente por cambios

fisiopatológicos inducidos por la enfermedad.

Esto debe considerarse cuando se utiliza la

siguiente información.“Guideline on core SmPC

and Package Leaflet for Radiopharmaceuticals” EMA/CHMP/167834/2011).

para el medicamento y la

información científica esencial para los

profesionales sanitarios.

● Su información se va actualizando a lo

largo del ciclo de vida del medicamento y

de los nuevos datos sobre el mismo.

EMA/CHMP/167834/2011).

Órgano Dosis absorbida por unidad de actividad administrada (mGy/MBq)

Adulto 15 años 10 años 5 años 1 año […] […] […] […] […] […] […] […] […] […] […] […] Dosis efectiva (mSv/MBq) […] […] […] […] […]

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RADIOFÁRMACOS CON FINES

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TIPOS DE RADIOFÁRMACOS

Medicamentos especiales de naturaleza radiactiva:

LADME: PK, y PD.

-Radionúclido: da la acción.

Emisión gamma: diagnóstico

Emisión partículas beta o alfa: Tratamiento.

-Ligando: Transporte y afinidad.

Isótopo: Acción 123_I_{: Diagnóstico} 131_I_{: Tratamiento} Transportador: Grupo guanidina Afinidad y Especificidad Isótopo: Acción 123_I_{: Diagnóstico} 131_I_{: Tratamiento}

• Generadores:

68

_Ge/

68

_{Ga (con DOTA-péptidos y con}

177

_{Lu, para teragnosis).}

• Precursores radiofarmacéuticos:

90

_Y,

177

_Lu

• Listos para uso: -Iones:

131

_I,

89

_Sr,

223

_Ra,

-Compuestos orgánicos:

131

_{I –MIBG y complejos: Samario (}

153

_{Sm) lexidronam.}

• Equipos reactivos (transportadores):

–

Péptidos: análogos somatostatina marcados con

90

_Y,

177

_{Lu (terapia b}

-

_y

distibución g)

–

Anticuerpos: Zevalin, marcado con

90

_Y

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Radiofármacos Tratamiento

Rfco Estructura Indicación Mecanismo Acción

Iodo cap o sol iny

(131_I)INa _{Carcinoma papilar y folicular de}

tiroides; Graves, bocio

multinodular y nódulos tiroideos

Metabolismo Tiroides.

Captación tiroides sigue PK del iodo natural.

Metastrón (89_{Sr) Cl}

2Sr Paliativo dolor metástasis óseas Análogo Calcio:

Metabolismo de calcio Xofigo (223_{Ra) Cl}

2Ra Cáncer próstata resistente

castración y m. o. sintomáticas. Análogo Calcio: Metabolismo de calcio 131_{I -MIBG} _{Feocromocitomas,} neuroblastomas, tumores Análogo catecolaminas: Bloqueo de neuronas neuroblastomas, tumores carcinoides y carcinoma medular de tiroides Bloqueo de neuronas adrenérgicas. Localización suprarrenales y miocardio Quadramet Samario (153_Sm) lexidronam

Paliativo dolor de metástasis óseas que captan bifosfonatos marcados con 99m_Tc

Complejo: Unión a calcio y zonas recambio óseo

asociado a la hidroxiapatita Lutathera PRRT : tratamiento Tumores

Neuro Endocrinos (TNE)

Análogo peptídico: Unión a

receptores de

somatostatina sst2. Zevalin

(90_Y)

Linfoma folicular no tratado Linfoma No Hodgkin folicular

Anticuerpo: Unión a

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METABOLISMO CALCIO

NÚCLIDO

Partícula

emitida

t

_1/2

(días)

Energía

Media

(MeV)

Rango

en tejido

(mm)

Excreción

89

_Sr

_Beta

_50,5

_1,46

₈

_Renal

RFCO

DOSIS

EFECTIVA

ÓRGANO DIANA

ÓRGANO

CRÍTICO

Cálculo

(FT de los rfcos)

DIAGNÓSTICO

99m

_Tc

Oxidronato

3,7 mSv (700

MBq)

Hueso: 84 mGy

Médula

eritropoy.

12,6 mGy

ICRP 53 y 60 I.Renal y Captación alta

TRATAMIENTO

153

_Sm

_Beta

_1,9

_0,81

₃

_Renal

223

_Ra

_Alfa

_11,4

_5,56

₈

_Digestiva

TRATAMIENTO

89

_Sr

Metastron

465 mSv (150

MBq)

Metas óseas:

230 mGy/MBq

(media)

Hueso normal:

17,0 mGy/MBq

ICRP 53

153

_Sm

Quadramet

796 mSv

(2.590 MBq)

Metas óseas:

86,5 Gy

Hueso normal:

17,5 Gy

Biodistrib.

MIRD

223

_Ra

Xofigo

Cálculo Dosis por Biodistribución Clínica

Contribución alfa aprox 0. Beta y gamma similar

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ANÁLOGOS SOMATOSTATINA

RFCO DOSIS EFECTIVA ÓRGANO

DIANA ÓRGANO CRÍTICO CÁLCULO (FT de los rfcos) DIAGNÓSTICO 111_In Octreoscan 12 mSv (220 MBq) Sst2 125 Gy bazo MIRD, ICRP 106 99m_Tc Tektrotyd

3,7 mSv (740 MBq) Sst2 14,8 mGy riñón P.TNE. Adq imag OLINDA/EXAM TRATAMIENTO TRATAMIENTO 177_Lu Lumark * 0, 35 mSv/MBq * Precursor

Debe ser combinado con ligando antes administrar

Biodist 177_Lu3+ _libre en ratas + ICRP30 177_Lu Lutathera 1 Sv (7,4 GBq) Varias iny: 29,6 GBq Sst2 Medula ósea Protección renal con aa: no riñón