• No se han encontrado resultados

Efficacy and safety of clomiphene citrate therapy in patients with male idiopathic infertility: A systematic review

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Efficacy and safety of clomiphene citrate therapy in patients with male idiopathic infertility: A systematic review"

Copied!
77
0
0

Texto completo

(1)

Efficacy and safety of clomiphene citrate therapy in patients with male idiopathic infertility: A systematic review

Item Type info:eu-repo/semantics/bachelorThesis

Authors Enriquez Gutierrez, Gianfranco Fabricio; Sosaya Muñoz, Fernando Antonio

Publisher Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas (UPC) Rights info:eu-repo/semantics/openAccess; Attribution-

NonCommercial-ShareAlike 4.0 International Download date 25/11/2021 07:05:34

Item License http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/

Link to Item http://hdl.handle.net/10757/656153

(2)

UNIVERSIDAD PERUANA DE CIENCIAS APLICADAS

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

PROGRAMA ACADÉMICO DE MEDICINA

Eficacia y seguridad del Citrato de Clomifeno en el tratamiento de pacientes con Infertilidad Idiopática Masculina: Una revisión sistemática

TESIS

Para optar el título profesional de Médico Cirujano

AUTOR(ES)

Enríquez Gutiérrez, Gianfranco Fabricio (0000-0002-0794-2784) Sosaya Muñoz, Fernando Antonio (0000-0003-4831-9689)

ASESOR(ES)

Mezones Holguín, Edward (0000-0001-7168-8613)

Lima, 22 de mayo del 2021

(3)

I DEDICATORIA

A nuestros padres y hermanos, por su constante apoyo y soporte para afrontar cada desafío que

se nos ha presentado a lo largo de este camino.

(4)

II AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Josmel Pacheco por su apoyo y dedicación para la elaboración y validación de la estrategia de búsqueda. Asimismo, agradecer a nuestro asesor, Edward Mezones Holguín, por su tiempo, dedicación, enseñanza y apoyo durante el desarrollo del presente trabajo de

investigación.

(5)

III Eficacia y seguridad del Citrato de Clomifeno en el tratamiento de pacientes con

Infertilidad Idiopática Masculina: Una revisión sistemática

Introducción: La infertilidad idiopática masculina es un problema creciente a escala global y un desafío importante en la práctica clínica. El citrato de clomifeno se presenta como una terapia prometedora. El objetivo de nuestro estudio fue sintetizar la evidencia primaria disponible respecto a la eficacia y seguridad del tratamiento con citrato de clomifeno en la infertilidad idiopática masculina.

Métodos: Llevamos a cabo una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Realizamos la búsqueda primaria en PubMed/Medline, Embase, WOS, Medline, Scopus, Cochrane y Trip Database hasta diciembre de 2020 para estudios que evalúan el efecto del tratamiento con citrato de clomifeno en comparación con placebo u otras terapias en pacientes adultos de cualquier grupo etario con diagnóstico de infertilidad idiopática masculina según los criterios de la OMS 2010 y el CIE-10. Los desenlaces que evaluamos fueron de eficacia: embarazo y cambios en el espermograma, y de seguridad: Eventos adversos (EA) totales, EA serios y que conllevan a EA descontinuar la terapia. Evaluamos el riesgo de sesgo mediante la herramienta Cochrane®.

Resultados: De un total de 1010 registros, seleccionamos 11 estudios. Los tamaños de muestra variaron entre 23 a 141 pacientes. Cinco estudios comparan clomifeno frente a placebo y los seis restantes clomifeno frente a otras terapias. Las dosis de clomifeno usadas en el grupo intervención fueron de 25mg y 50mg.

Para el desenlace principal en nuestra revisión, embarazo, nueve de los once ensayos presentaron resultados.

Solo uno de ellos presentó efecto positivo para el embarazo, aunque con resultados imprecisos (Ghanem et al. RR 3,00; IC 95%; 1,09 –8,25; p<0,05). Siete ensayos reportaron aumento significativo de la concentración espermática, tres reportaron aumento en la motilidad y uno en morfología. Sin embargo, estas mejoras laboratoriales no se reflejaron en el aumento del número de embarazos. Por el lado de seguridad, de los seis estudios que reportaron este desenlace, de un total de 291 pacientes que recibieron Clomifeno, 12 personas (4,12%) reportaron EA, de los cuales tres descontinuaron la terapia por cefalea y molestias visuales, no se reportó EA serios.

Conclusión: Dada la variabilidad y heterogeneidad de los estudios no se pudo realizar una síntesis cualitativa. No obstante, la evidencia apunta a que no habría efecto en el logro del embarazo, siendo este la finalidad principal de la terapia. Por, ende basados en la evidencia analizada no se podría recomendar su uso en el tratamiento de infertilidad idiopática. Se requieren estudios aleatorizados controlados de mejor calidad y con mayor tamaño de muestra, para medir de manera más válida y confiable su efecto.

Palabras clave basadas en DECS: citrato de clomifeno; infertilidad idiopática masculina;

oligoastenoteratozoospermia; revisión sistemática (Fuente: DECS).

(6)

IV Efficacy and safety of clomiphene citrate therapy in patients with male idiopathic

infertility: A systematic review ABSTRACT

Introduction: Male idiopathic infertility is a rising problem globally and a significant challenge in clinical practice. Clomiphene citrate emerges as a promising therapy. Our objective is to synthesize available primary evidence about the efficacy and safety of clomiphene citrate treatment for male idiopathic infertility.

Materials and Methods: We carried out a Systematic Review. We performed the primary search in PubMed/MEDLINE, Embase, WoS, Medline, Scopus, Cochrane and Trip Database until December 2020 for RCTs evaluating the effect of clomiphene citrate therapy compared to placebo and other therapies on adult males from any age group with idiopathic infertility diagnosis according to WHO 2010 criteria and ICD-10. The outcomes we studied were divided between efficacy: pregnancy and spermogram changes;

and security: adverse effects. We evaluated the risk of bias using the Cochrane® Risk of Bias tool.

Results: From 1010 registries, we selected 11 RCTs. Sample sizes varied between 23 and 141 participants.

Five studies compared clomiphene citrate versus placebo and the remaining six compared clomiphene versus other therapies. The clomiphene doses used in the intervention group were 25mg and 50mg. For the main outcome, pregnancy, nine studies presented results, only one had a positive effect with unclear results (Ghanem et al. RR 3,00; 95% CI; 1,09 –8,25; p<0,05). Seven trials reported a significant increase in sperm concentration, three reported increased motility and one in morphology. However, these changes did not reflect on the increase in pregnancies. Six studies reported adverse effects out of 291 patients that received clomiphene citrate. 12 participants (4.12%) reported adverse effects, including headache and visual symptoms, no serious adverse effects were presented.

Conclusion: Due to the variability and heterogeneity of the studies, a qualitative synthesis could not be realized. Nevertheless, evidence suggests pregnancy would not be achieved and so, their use in male idiopathic infertility could not be recommended. Furthermore, better quality randomized controlled trials with a larger sample size are required to measure its effect more validly and reliably.

Keywords based on MeSH: clomiphene citrate; male idiopathic infertility; oligoasthenoteratozoospermia;

systematic review

(7)

V TABLA DE CONTENIDO

1 INTRODUCCIÓN ... 1

2 OBJETIVOS ... 3

2.1 O

BJETIVO

G

ENERAL

... 3

2.2 O

BJETIVOS

E

SPECÍFICOS

... 3

3 MÉTODOS ... 4

3.1 P

REGUNTA CONTESTABLE

PICO ... 4

3.2 B

ÚSQUEDA

... 4

3.3 C

RITERIOS DE SELECCIÓN

... 4

3.4 D

ESENLACES

... 5

3.4.1 Desenlaces de eficacia: ... 5

3.4.2 Desenlaces de seguridad: ... 5

3.5 S

ELECCIÓN DE ESTUDIOS

... 5

3.6 E

XTRACCIÓN DE DATOS

... 6

3.7 E

VALUACIÓN DE RIESGO DE SESGO EN ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS CONTROLADOS

... 6

3.8 A

NÁLISIS ESTADÍSTICO

... 6

3.9 A

SPECTOS ÉTICOS

... 7

4 RESULTADOS ... 8

4.1 S

ELECCIÓN DE ESTUDIOS

... 8

4.2 C

ARACTERÍSTICAS

G

ENERALES DE LOS

E

STUDIOS

... 8

4.3 E

MBARAZO

: ... 8

4.4 C

AMBIOS EN EL ESPERMOGRAMA

: C

ONCENTRACIÓN ESPERMÁTICA

... 9

4.5 C

AMBIOS EN EL ESPERMOGRAMA

: M

OTILIDAD ESPERMÁTICA

... 11

4.6 C

AMBIOS EN EL ESPERMOGRAMA

: M

ORFOLOGÍA ESPERMÁTICA

... 12

4.7 S

EGURIDAD

... 12

4.8 E

VALUACIÓN DE

R

IESGO DE

S

ESGO

... 13

4.9 S

ÍNTESIS CUANTITATIVA

... 13

5 DISCUSIÓN ... 14

(8)

VI

6 CONCLUSIÓN ... 18

7 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 18

8 ANEXOS ... 22

(9)

VII ÍNDICE DE TABLAS

Tabla 1: Resumen de los estudios primarios incluidos en la revisión de la literatura ... 25

Tabla 2: Embarazo en la pareja ... 28

Tabla 3: Concentración espermática ... 30

Tabla 4: Motilidad espermática ... 32

Tabla 5: Morfología espermática ... 34

Tabla 6: Efectos adversos reportados en los estudios ... 35

(10)

VIII ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1: Flujograma de Estudios Incluidos en la Revisión ... 22

Figura 2: Evaluación de riesgo de sesgo según Herramienta Cochrane ®, mediante Review

Manager® ... 23

Figura 3: Gráfico de riesgo de sesgo: los juicios de los autores de la revisión sobre cada elemento

de riesgo de sesgo se presentan como porcentajes en todos los estudios incluidos. ... 24

(11)

1

1 INTRODUCCIÓN

La infertilidad es un problema emergente a nivel global y constituye un reto en la práctica clínica.

Se calcula que la infertilidad afecta aproximadamente de 8-12% de las parejas a nivel mundial(1) en quienes trae consecuencias a diferentes niveles, incluidos componentes psicológicos(2). Se ha descrito que el factor masculino es responsable del 20-30% de los casos de infertilidad, el factor femenino del 50% y el 20-30% restantes es una combinación de ambos(3). Existe distribución diferenciada de la frecuencia de infertilidad masculina que oscila entre de 2,5 y 12%(4). Se ha reportado que al menos 30 millones de varones padecen de infertilidad en el mundo con las tasas más altas en África y Europa del Este(4). Consecuentemente, la infertilidad masculina requiere un abordaje integral que permita de cierto modo disminuir el impacto negativo que tienen sobre la vida de las personas afectadas de manera directa o indirecta.

La infertilidad masculina tiene ciertas particularidades en cuanto a su etiología, lo cual requiere especial atención en la evaluación clínica. Las causas determinadas principales de infertilidad son por defectos testiculares primarios durante la espermatogénesis, por desórdenes endocrinológicos o sistémicos y por problemas en el transporte de esperma(5). Aproximadamente el 40-50% de los hombres infértiles no tienen una causa demostrable identificada lo cual se denomina infertilidad idiopática masculina(6). Estos hombres no tienen antecedentes de enfermedades que afecten a la fertilidad, poseen resultados normales en las pruebas endocrinológicas anatómicas, genéticas y exámenes de laboratorio, pero presentan hallazgos anormales en el análisis de esperma(7). Su origen se le atribuye frecuentemente a la oligo-asteno-teratozoospermia (OAT) idiopática la cual afecta la cantidad, motilidad y forma de los espermatozoides(8).. Al ser esta la mayor causa de infertilidad idiopática en varones es una materia que debe ser investigada con más profundidad.

Se han empleado diversas drogas para el manejo de la infertilidad idiopática, como la terapia con

clomifeno, el uso de tamoxifeno, la terapia con gonadotropina coriónica humana (hCG) o

inhibidores de aromatasa como anastrazol o letrozol(7). Andrógenos, bromocriptina, alfa

bloqueadores, corticosteroides sistémicos y magnesio no han demostrado eficacia para el manejo

de la infertilidad idiopática(7). La terapia con gonadotropinas, antioxidantes orales y clomifeno(9)

han mostrado ciertos efectos positivos sobre las tasa de embarazos, sin embargo la evidencia actual

no es suficiente para recomendar su uso. El clomifeno es una de las terapias más prometedoras ;

(12)

2 sin embargo, su uso resulta controversial debido a la variabilidad de los resultados obtenidos en los diversos estudios, empero no se cuenta con suficiente evidencia científica que soporte el tratamiento empírico(10).

El citrato de clomifeno es un modulador selectivo de receptores de estrógeno con más de 50 años

en el mercado(11). El clomifeno actúa a nivel de la glándula pituitaria antagonizando a nivel del

receptor de estrógeno y por ende estimula la liberación de FSH Y LH; los cuales manejan la

función esteroidogénica y espermatogénica de los testículos, por lo tanto no debería tener un efecto

negativo en la espermatogénesis y el tamaño de los testículos(11).Si bien ha sido catalogado como

una terapia con efecto positivo en la fertilidad masculina(11)y las Guidelines on Male Infertility

de la European Association of Urology en su última edición lo mencionan como un medicamento

utilizable para el tratamiento de la infertilidad idiopática, su uso aún no se considera una

recomendación(7). Por lo expuesto, el objetivo de nuestro estudio fue sintetizar la evidencia

primaria disponible que avale o no el uso del Clomifeno para el manejo de la infertilidad idiopática.

(13)

3 2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo General

Sintetizar la evidencia primaria con respecto a la eficacia y seguridad del uso de citrato de clomifeno en el tratamiento de infertilidad idiopática en pacientes adultos.

2.2 Objetivos Específicos

Estimar el efecto del citrato de clomifeno sobre el logro de la concepción.

Estimar el efecto del uso del citrato de clomifeno sobre la cantidad de los espermatozoides.

Estimar el efecto del uso del citrato de clomifeno sobre el tamaño de los espermatozoides.

Estimar el efecto del uso del citrato de clomifeno sobre la forma de los espermatozoides.

Evaluar la seguridad del uso de citrato de clomifeno.

(14)

4 3 MÉTODOS

Llevamos a cabo una revisión sistemática de acorde a las pautas de la guía PRISMA (“Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses”)(12).

3.1 Pregunta contestable PICO

- ¿Cuál es la eficacia y seguridad del tratamiento con clomifeno citrato frente a placebo u otras terapias farmacológicas en pacientes varones con infertilidad idiopática?

incluimos estudios realizados en pacientes varones con diagnóstico de infertilidad idiopática(P) según la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2010(13,14) y considerando la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10)(15), quienes recibían tratamiento con citrato de clomifeno(I). Esta terapia se comparó con placebo u otros tratamientos(C) para evaluar su eficacia y seguridad(O).

3.2 Búsqueda

Efectuamos nuestra búsqueda primaria en PubMed/Medline, EMBASE, Scopus, Web of Science, WoS-Medline, Trip Database y Cochrane Library hasta 31 diciembre de 2020 sin restricción de idioma. Desarrollamos una estrategia de búsqueda validada por un experto en gestión del conocimiento (JPM), las cuales están incluidas en los Anexo 1 y Anexo 2. Adicionalmente, realizamos búsqueda en registro de ensayos clínicos de los Estados Unidos de América (http://www.clinicaltrials.gov), en el registro de ensayos clínicos de la Unión Europea (https:

//www.clinicaltrialsregister.eu) y en la plataforma de registro internacional de ensayos clínicos de la OMS ICTRP-WHO (www.who.int/ictrp/es/). Revisamos las referencias de los artículos seleccionados para identificar estudios relevantes.

3.3 Criterios de selección

Incluimos ensayos clínicos controlados aleatorizados sin restricción de idioma hasta diciembre del

2020 llevados a cabo en varones con infertilidad idiopática sin historia de enfermedad previa. Cuya

intervención fue el tratamiento con citrato de clomifeno, el cual, se comparó frente a placebo u

otra intervención.

(15)

5 3.4 Desenlaces

3.4.1 Desenlaces de eficacia:

 Embarazo (desenlace primario)

 Concentración espermática (10

6

/L)

 Motilidad espermática (motilidad progresiva espermática en %)

 Porcentaje de morfología espermática normal (% de espermatozoides con morfología normal)

3.4.2 Desenlaces de seguridad:

 Eventos adversos totales: definido como cualquier experiencia no deseada asociada con el uso de un medicamento(16,17)

 Eventos adversos serios: definido como reacción adversa que resulta en muerte, peligro a la vida o que requieran hospitalización.(16,17)

 Eventos adversos que conllevaron a descontinuar la terapia (16,17) 3.5 Selección de estudios

Recopilamos los registros seleccionados preliminarmente para la búsqueda sistemática en un archivo *.*RIS a través de EndNote®, el cual permitió la identificación y depuración de los registros duplicados. Dos autores (FSM y GEG) revisaron de manera independiente y ciega el resumen, título o ambos de los estudios de la búsqueda y seleccionaron los que cumplían con los criterios de elegibilidad. Cualquier diferencia en este análisis se discutió entre los dos autores y llegamos a un consenso o se resolvió con un tercer revisor (EMH) que no participó de la selección anterior.

Después de haber seleccionado los ensayos clínicos a partir de los resúmenes, dos autores (FSM y

GEG) realizaron de manera independiente, una valoración para la inclusión definitiva a partir de

lectura a texto completo. De no haber discordancia, se llegó a un consenso para cada uno de ellos,

y de mantenerse dicha discordancia fue resuelta por un tercer autor (EMH). Para finalizar, los

artículos seleccionados fueron guardados en una carpeta electrónica y se realizó el gráfico del

proceso de selección de estudios (Figura 1), según las guías PRISMA(18).

(16)

6 3.6 Extracción de datos

Tras la evaluación a texto completo, los ensayos clínicos finalmente escogidos fueron evaluados independientemente por dos autores (FSM y GEG), quienes reportaron las características de los estudios (tiempo de duración, locación, ciudad/país, financiamiento, conflictos de interés), de su población (criterios de inclusión/exclusión, datos demográficos de referencia, número de participantes y alguna característica especial de su población de haberla), de la intervención realizada (dosis del medicamento, grupos controles, duración, combinación con otras terapias y detalles en general) y finalmente de los desenlaces obtenidos con formatos de extracción ad hoc.

Estos se pueden encontrar en las Tablas 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Los desacuerdos se resolvieron en consenso con la presencia del tercer autor (EMH).

3.7 Evaluación de riesgo de sesgo en ensayos clínicos aleatorizados controlados

Dos autores (FSM y GEG) realizaron de manera independiente una evaluación de riesgo de sesgo para cada ensayo clínico controlado aleatorizado que fue incluido, mediante la herramienta Cochrane® de evaluación de sesgo. Las discrepancias se resolvieron por consenso o con la participación de un tercer autor en calidad de dirimente (EMH). Usamos la herramienta de la Cochrane Collaboration para evaluación de riesgo de sesgo en ensayos clínicos controlados aleatorizados(19).

Los siguientes puntos fueron evaluados: generación de secuencia de aleatorización (sesgo de selección); ocultamiento de la secuencia (sesgo de selección); cegamiento de participantes y personal durante el ensayo (sesgo de detección y desempeño); cegamiento en la evaluación de desenlaces; datos de desenlaces incompletos (sesgo de atrición); reporte selectivo de desenlaces (sesgo de reporte); y otros sesgos(19). Para cada ensayo, cada punto se describió como: alto riesgo de sesgo, bajo riesgo de sesgo o poca claridad en su riesgo de sesgo.

3.8 Análisis estadístico

Realizamos tablas con los desenlaces estudiados, se incluyó los autores, país de origen,

intervenciones realizadas, número de participantes al inicio y al final, Riesgo Relativo (RR),

diferencia de medias y valores p encontrados en la lectura. Para algunos RR se tuvo que calcular

a partir de la información reportada en los artículos. Inicialmente propusimos realizar metaanálisis,

(17)

7 sin embargo, debido a la heterogeneidad metodológica y clínica presentada entre los ensayos clínicos seleccionados, decidimos no realizar la síntesis cuantitativa.

3.9 Aspectos éticos

Contamos con la aprobación del protocolo de la revisión sistemática por parte del comité de ética

de la Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas (PI 132-18) y en el registro internacional de

revisiones sistemáticas PROSPERO (CRD42021247433) [Disponible en

https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42021247433] (Anexo 8)

(18)

8

4 RESULTADOS

4.1 Selección de estudios

Inicialmente tuvimos 1,010 registros obtenidos de fuentes primarias, posteriormente los duplicados fueron eliminados, con lo cual obtuvimos 514 registros. Subsiguientemente, a partir de la valoración de títulos y resúmenes elegimos 47 artículos para la evaluación de texto completo, de los cuales excluimos 36 (Anexo 9). Finalmente, 11 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) fueron incluidos en la revisión sistemática (ver Figura 1).

4.2 Características Generales de los Estudios

El total de participantes de los 11 estudios que incluimos es de 806. El número de participantes por estudio varían entre los 23 y 141. El tratamiento exclusivo con citrato de clomifeno o en combinación con vitamina E fueron los grupos de intervención observados; los grupos control empleados en los distintos artículos fueron placebo, sin tratamiento, Vitamina E, acetato de Cortisona, GnRHa, vitamina C, L-carnitina.

De los 11 artículos seleccionados cuatro comparan Citrato de clomifeno frente a placebo o no tratamiento. Adicionalmente seis artículos comparan intervención citrato de clomifeno frente a otra terapia farmacológica alternativa. Finalmente, un artículo compara intervención de un combinado de clomifeno y vitamina E frente a Placebo (ver Tabla 1).

Asimismo, los desenlaces fueron heterogéneos; los reportados con mayor frecuencia fueron embarazo, tasa de embarazo, cambios en el espermograma. En cuatro de los artículos se utilizó el citrato de clomifeno a una dosis de 50mg/día, mientras que, en los otros siete, se usó la dosis de 25mg/día. Dos de los artículos solo presentaron desenlaces para una o dos de las variables estudiadas (ver Tablas 2, 3, 4, 5 y 6).

4.3 Embarazo:

En nuestra revisión nueve de los 11estudios incluidos reportaron resultados para este desenlace A. Estudios que comparan Clomifeno versus placebo (cinco ECAs)

De los cinco estudios que conforman este grupo ninguno mostró eficacia o algún efecto del tratamiento con clomifeno sobre el embarazo. Rönnberg et al. (RR 3,22; IC 95%; 0,36-29,13;

p=0,35), informa que el grupo intervención (Clomifeno citrato 50mg/día) (n=15) obtuvo una taza

de embarazo de 20% y el grupo control(n=15) obtuvo una tasa de 6,67%(20). El artículo de Mićić

(19)

9 et al. (RR 12,11, IC 95%; 0,71-206,41, p=0,08) reporta que el grupo intervención (clomifeno 50mg/día) obtuvo 12,5% de tasa de embarazo frente al 0% de tasa de embarazo del grupo control (21). El estudio de Rowe et al. (RR 0,82; IC 95%; 0,34-1,98; p=0,65) muestra que el grupo intervención (clomifeno 25mg/día) obtuvo una tasa de embarazo de 8,1% frente al grupo control que obtuvo 11,7% de tasa de embarazo(22). Sokol et al. (RR 0,20; IC 95%; 0,03-1,52; p=0,12) informa que el grupo intervención (clomifeno 25mg/día) consiguió una tasa de embarazo de 9,095 frente al 44,4% de tasa de embarazo que logro el grupo control, no hubo diferencia significativa entre las tasa de embarazo (p<0,12)(23). Wang et al. utilizaron dos grupos de intervención, clomifeno 25mg/día y 50mg/día, y un grupo control (Placebo). El grupo intervención clomifeno 25 mg/día (RR 6,00; IC 95%; 0,37-96,85; p=0,21) obtuvo una tasa de embarazo de 36,4%; el grupo intervención 50mg/día (RR 3,79; IC95% 0,23-62,47; p=0,35) logro una tasa de 22,2% y finalmente el grupo control no logro ningún embarazo(24).

B. Estudios que comparan Clomifeno más otra terapia farmacológica versus grupo control placebo (Un ECA)

El estudio de Ghanem et al., reporta que el grupo intervención (clomifeno citrato 25 mg/día y vitamina E 400 mg/día) obtuvo una tasa de embarazo de 36,7% (RR 3,00; IC 95%; 1,09 –8,25;

p<0,05), superior al 13,3% del grupo placebo(25).

C. Estudios que comparan Clomifeno versus otra terapia farmacológica alternativa (Tres ECAs) En el estudio de Abel et. al., (RR 1,36; IC 95%; 0,65-2,87; p=0,42) se expone que el grupo intervención (Clomifeno 50 mg/día) obtuvo un 17% de tasa de embarazo frente al grupo control (vitamina C 200 mg/día) que obtuvo un 13% de tasa de embarazo(26). Matsumiya et al. (RR 0,14;

IC 95%; 0,01-2,48; p=0,18) informa que el grupo intervención (clomifeno 50mg/día) logro una tasa de embarazo de 0% frente al grupo control (GnRH intranasal 15µg/día) que obtuvo una tasa de 13%(27). En el estudio de Paulson et al. (RR 3,50; IC 95%; 0,83-14,83; p=1,00), el grupo de intervención (clomifeno 25mg/día) obtuvo una tasa de embarazo de 35% frente al 10% que logro el grupo control (acetato de cortisona 10mg/día) (28).

4.4 Cambios en el espermograma: Concentración espermática

En nuestra revisión ocho de los 11 registros presentaron resultados para este desenlace.

(20)

10 A. Estudios que comparan Clomifeno versus placebo (seis ECAs)

Cuatro ECAs correspondientes a este subgrupo presentaron un aumento significativo de la concentración espermática final comparado con los valores basales, sin embargo, no reportaron resultados para la comparación frente a placebo. Mićić et al., reportaron un aumento de 8,38 ± 4,18 a 16 ± 2,14 (p<0,01) con una dosis de 50mg de clomifeno(21). Wang et al., informaron un incremento 8,8 ± 7,2 a 12,2 ± 8,8 (p<0,05) utilizando 25 mg de clomifeno(24). Rönnberg et al., mostraron un aumento de 13,3 a 28,7 (p<0,001) para una dosis de 25mg de clomifeno(20).

OMS/Rowe et al., reportaron un aumento de 6,10 a 43,80 (p<0,05).

Por otro lado, los dos ECAs restantes no presentaron un aumento estadísticamente significativo.

Sokol et al., reportaron aumento de concentración de 12,41 ± 39,12 x10

6

/ml de valor base a 17,75

± 12,29 x10

6

/ml utilizando 25mg de clomifeno, no significativo frente a placebo (p=0,36)(23).

Wang et al., para la dosis de 50mg obtuvieron un aumento de 7,1 ± 7,2 a 11,0 ± 13,5(p>0,05)(24).

B. Estudios que comparan Clomifeno más otra terapia farmacológica versus grupo control placebo (Un ECA)

En el ensayo clínico aleatorizado realizado por Ghanem et al., en el año 2010, obtuvieron un aumento de concentración espermática, de 10,2 ± 4,14 a 18,00 ± 15,00 con un valor p = 0.0025, Para al grupo intervención se le asigno Clomifeno 50mg/día más Vitamina E(25).

C. Estudios que comparan Clomifeno versus otra terapia farmacológica alternativa (Tres ECAs)

Dos estudios correspondientes a este subgrupo reportan aumento significativo de la concentración

espermática; ambos con una dosis de 25mg de clomifeno. Elsheikh et al., reportaron aumento en

el grupo intervención Clomifeno de 7,48 ± 2,94 a 10,68 ± 4,21 (p<0.001), no reporta resultados

para la comparación con el grupo que recibió Vitamina E entre ambas exposiciones(29). Moradi

et al., reporta aumento de concentración de 20,38 ± 16,2 a 42,51 ± 29,4 (p<0,01), sin diferencia

significativa frente a L- carnitina 2g/d (p<0,37)(30).

(21)

11 El tercer estudio, Matsumiya et al., informan un aumento no significativo de concentración de 19,0

± 13,1 a 21,5 ± 14,6 usando una dosis de 50mg/día(p>0,05); no reporta comparación frente a GnRHa 15ug/día(27).

4.5 Cambios en el espermograma: Motilidad espermática

En nuestra revisión, ocho de los 11 registros presentaron resultados para este desenlace A. Estudios que comparan Clomifeno versus placebo (cuatro ECAs)

Un ECA correspondiente a este subgrupo reporta aumento significativo de la motilidad. Mićić et al., muestran un aumento de 30,29 ± 13,34 a 36,53 ± 9,45 (p<0,001), usando 50mg/día de clomifeno, no reporta comparación con grupo control(21).

Los tres ECAs restantes mostraron un aumento no significativo de la motilidad usando 25mg/día de clomifeno, no reportan comparación con grupo control. OMS/Rowe et al., reportan 25,2% de base y un aumento de 3% (p>0.05)(22). Sokol et al., muestran como basal 53,00 ± 16,28 a 0,46 ± 15,66, no significativo frente a placebo (p=0,13)(23). Rönnberg et al., reportan un aumento de 45 (0-70) a 50 (0-70) (p>0,05).

B. Estudios que comparan Clomifeno más otra terapia farmacológica versus grupo control placebo (Un ECA)

El estudio de Ghanem et al., reportan un aumento no significativo de la motilidad en el grupo de intervención de clomifeno 50mg/día más Vitamina E 400 mg/día, de 33 ± 19 a 34 ± 21(p>0,05), no reporta valor p de comparación frente a placebo(25).

C. Estudios que comparan Clomifeno versus otra terapia farmacológica alternativa (Tres ECAs) Dos ECAs correspondientes a este subgrupo reportaron aumento significativo de la motilidad, ambas usaron 25mg/día de clomifeno. ElSheikh et al., mostraron un cambio de 23,00 ± 6,90 a 33,33 ± 14,10 (p<0,003), no reporta comparación frente a Vitamina E 400mg/día(29). Moradi et al., observaron un aumento de 23,78 ± 17,5 a 43,38 ± 20,1 (p<0,01), también reporta una diferencia significativa frente a L-carnitina 2g/día (p<0,008)(30).

El tercer ECA, Matsumiya et al., reportaron aumento no significativo de 35,0 ± 19,1 a 39±22,1

(p>0,05) usando 50mg/día de clomifeno, no reporta comparación frente a GnRHa 15 ug/día(27).

(22)

12 4.6 Cambios en el espermograma: Morfología espermática

En nuestra revisión, cuatro de los 11 registros presentaron resultados para este desenlace A. Estudios que comparan Clomifeno versus placebo (tres ECAs)

Los tres ensayos correspondientes a este subgrupo no reportan un aumento significativo en el porcentaje de espermatozoides con morfología normal y no reportan valor p de las comparaciones entre las intervenciones. OMS/Rowe et al., reportan un cambio de 40,5 a 39,5 (p>0,05) usando una dosis de 25mg/día de clomifeno(22). Rönnberg et al., informan un aumento de 28(0-55) a 30(0- 53) (p>0,05) con una dosis de 25mg/día(20). Mićić et al., reportan un aumento de 61,63 ± 16,77 a 67,23 ± 14,33 (p>0,05) usando una dosis de 50mg/día(21).

B. Estudios que comparan Clomifeno más otra terapia farmacológica versus grupo control placebo (Un ECA)

El estudio de Ghanem et al., reportan un aumento no significativo de la motilidad en el grupo de intervención de clomifeno 50mg/día más Vitamina E 400 mg/día, de 41 ± 16 a 38 ± 18(p>0,05), no reporta valor p de comparación frente a placebo(25).

C. Estudios que comparan Clomifeno versus otra terapia farmacológica alternativa (Un ECA) Moradi et al., reportaron un aumento de 45,06 ± 20,8 a 58,44 ± 19,3 (p<0,01), también reporta una diferencia significativa frente a L-carnitina 2g/día (p<0,008)(30).

4.7 Seguridad

En nuestra revisión seis de los 11 registros incluidos presentan resultados para este desenlace:

A. Estudios donde los pacientes presentaron efectos adversos (Tres ECAs)

En el estudio de Abel et al., se reporta que seis de los 98 participantes que recibieron clomifeno en el estudio presentaron de cefalea (26). Sokol et al., informan que, en su ECA, se presentaron cuatro efectos adversos. Uno de los voluntarios presentó cefalea, dos presentaron ginecomastia y uno presentó aumento de tamaño testicular al examen físico(23). Además, se menciona que todos los pacientes tuvieron un examen ecográfico testicular con resultado negativo.

Dos estudios reportan Efectos adversos que llevaron a la descontinuación del tratamiento. En el

ensayo clínico de la OMS, realizado por Rowe et al., dos de los 70 pacientes tuvieron que

(23)

13 descontinuar la terapia con citrato de clomifeno, por presentar molestias visuales, mareos y cefaleas(22). Abel et al., reportan que un paciente descontinuó el tratamiento debido a cuadrado de cefalea(26).No se reportaron efectos adversos serios en los tres ECAs que mostraron efectos adversos.

B. Estudios donde los pacientes no presentaron efectos adversos (Tres ECAs)

En los ensayos clínicos aleatorizados realizados por Wang et al., Mićić et al., y Matsumiya et al., se reporta que los pacientes no presentaron efectos adversos(21,24,27) En el último de estos, se afirma haber realizado pruebas de laboratorio para descartar efectos adversos que pudieran ser subclínicos. Los 3 presentaron Odds Ratios menores a 1, con un intervalo de confianza que incluía al 1 y un valor p no significativo mayor de 0.05 (Tabla 6).

4.8 Evaluación de Riesgo de Sesgo

La evaluación de riesgo de sesgo la presentamos en la Figura 2 y Figura 3. De los 11 estudios que fueron incluidos, el de Rowe et al., tuvieron bajo riesgo de sesgo. Siete artículos: Elsheikh et al., Matsumiya et al., Mićić et al., Paulson et al., Sokol et al. y Wang et al. presentaron alto riesgo de sesgo y los tres restantes obtuvieron incierto riesgo de sesgo: Ghanem et al., Moradi et al. y Rönnberg et al., Entre los sesgos que presentaron alto riesgo fueron: sesgo de selección >50% (seis artículos) sesgo de realización >50% (seis artículos), sesgo de detección >75% (diez artículos), sesgo de atrición 50% (cinco artículos) y sesgo de reporte >50% (siete artículos)

4.9 Síntesis cuantitativa

No realizamos metaanálisis debido a la heterogeneidad metodológica y clínica presentada en los

registros seleccionados. Las concentraciones de citrato de clomifeno variaban entre 25 y 50 mg/d

y en el caso de Ghanem et al., la intervención incluía también Vitamina E. Los compradores fueron

placebo, vitamina C, acetato de cortisona y GnRH intranasal. Asimismo, el tiempo de intervención

varió entre tres, seis, nueve y doce meses.

(24)

14 5 DISCUSIÓN

Nuestros hallazgos muestran que a nivel de ensayos clínicos controlados aleatorizados no existe información concluyente con respecto a la eficacia y seguridad del tratamiento de citrato de Clomifeno en pacientes con infertilidad idiopática. Si bien algunos de los artículos expuestos muestran cierto efecto positivo sobre el embarazo y mejora en los resultados del espermograma;

los tamaños de muestra pequeños y la heterogeneidad clínica y metodológica no permiten estimar cuantitativamente el efecto de esta terapia en el conjunto de estudios incluidos mediante metaanálisis. En lo que corresponde a la seguridad, la evidencia sugiere que el tratamiento con clomifeno es seguro, aunque se reportaron escasos eventos adversos leves y ningún evento serio.

Es importante señalar que el alto riesgo de sesgo y los problemas metodológicos que estos artículos poseen; como diferentes dosis, diferentes comparadores, distintos tiempos de intervención y reporte de desenlaces; condicionan que la evidencia sea de baja calidad y no concluyente. Además, los tamaños de muestra son pequeños, lo cual representa una amenaza a la confiabilidad de los artículos. Adicionalmente, no se ha mostrado una eficacia superior de manera significativa a otras terapias comparadoras.

En nuestra revisión sistemática, nueve estudios reportaron resultados para el desenlace embarazo,

de los cuales, ocho estudios no mostraron efecto positivo del tratamiento con citrato de clomifeno

en el embarazo. El estudio de Ghanem et al., es el único que muestra un efecto positivo, aunque

con resultados bastante imprecisos (n=60, RR 3,00; IC 95%; 1,09 –8,25; p<0,05) (Tabla 2), sin

embargo, el grupo intervención fue tratado con citrato de clomifeno más vitamina E por lo cual,

estimar el impacto individual del citrato de clomifeno sobre el embarazo no puede ser evaluado en

este ensayo(25). Una reciente revisión sistemática respecto al uso de moduladores selectivos del

receptor de estrógeno (SERMs) (Clomifeno y tamoxifeno) para el tratamiento de infertilidad

masculina , Cannarella et al., informaron que la eficacia respecto a la tasa de embarazo es incierta

debido a que la evidencia muestra datos limitados y es antigua(10), lo cual concuerda con nuestros

hallazgos señalados, y además, es importante añadir que las muestras son pequeñas y los artículos

presentados en esta revisión no consideran la tasa de embarazo como desenlace principal . Así

también, la revisión de Vandekerckhove et al., exponen que no obtuvieron efecto positivo entre el

uso de SERMs y las tasas de embarazo (OR 1.26, IC95% 0.99-1.56)(31), similares resultados

obtuvimos en nuestro análisis, ocho de los nueve estudios que evalúan la tasa de embarazo no

(25)

15 muestran efecto positivo. Otra revisión al respecto, Chua et al., de SERMs en infertilidad idiopática masculina, realizó metaanálisis por subgrupos, esta agrupó los estudios según la dosis de clomifeno. En el primer subgrupo correspondiente a clomifeno 25mg/día no se encontró efecto positivo sobre el embarazo (OR: 1.08 95% IC 0,44-2,65; p = 0,87). En el segundo subgrupo clomifeno 50 mg/día, sí se encontró efecto positivo sobre el embarazo, aunque con resultados bastante imprecisos a causa de la pequeña cantidad total de sujetos (n=182) (OR: 5.06 95% CI 1.71-14.49; p = 0.003)(9).Además, el tiempo de intervención entre un estudio y otro varían, por lo que los resultados son poco precisos y no sería recomendado en este caso realizar metaanálisis, debido a la heterogeneidad clínica y metodológica.

Por el lado de los valores espermáticos, siete ensayos muestran aumento significativo de concentración. Seis de estos para citrato de clomifeno 25 mg/d y uno con una dosis de 50 mg/d(20,22,24,29,30).Tres ensayos que reportan resultados para motilidad espermática muestran aumento significativo(p<0,05)(21,29,30).Finalmente, un ensayo presenta aumento significativo de la morfología espermática normal(30). Estas mejoras se deben a que el clomifeno actúa a nivel central incrementando los niveles de LH y FSH, lo cual estimula la espermatogénesis y la producción de testosterona(11). Sin embargo, las mejoras en los valores espermáticos no se vieron reflejadas en un aumento de las tasas de embarazo. Como se puede observar los resultados son variables, lo que no permite realizar la síntesis cuantitativa para concluir la eficacia o no del tratamiento para estos desenlaces. En la revisión de Cannarella et al., también encontraron un aumento significativo en el esquema de clomifeno 25mg/día para concentración y movilidad espermática, mas no en la morfología ; a diferencia del esquema de 50mg/día donde no hubo cambio significativo en ninguno de los valores del espermograma (p>0.05)(10).Lo cual coincide con nuestra revisión, donde observamos que las mejoras son predominantemente en concentración y motilidad espermática, mas no en morfología. Sin embargo, como exponen en su revisión Andersen et. al., valores espermáticos normales no se reflejan necesariamente en el logro del embarazo(32).

En cuanto a la seguridad, en los seis estudios que reportan resultados para este desenlace, ninguno

presentó eventos adversos serios. En el estudio de Abel et al., hubo seis casos de cefalea, en el de

Sokol et al., hubo cuatro casos de eventos adversos de los cuales ninguno abandonó la

terapia(23,26). En el caso del estudio de OMS/Rowe et al., 2 pacientes de los 92 que recibieron

(26)

16 clomifeno se retiraron por alteraciones visuales y cefalea(22). En los estudios de Wang et al., Mićić et al., y Matsumiya et al., los pacientes no presentaron eventos adversos (21,24,27). Basados en estos resultados podemos concluir que el tratamiento con clomifeno es seguro.

Es importante precisar que, la Academia Europea de Urología (EAU) en su última guía para el tratamiento de infertilidad (2019) señala como fuerte recomendación, que el uso de Clomifeno no es recomendable debido a la escasa evidencia científica(7). Además, la Asociación Americana de Urología (AUA) en su más reciente guía de diagnóstico y tratamiento de infertilidad masculina (2020) menciona que la evidencia actual es de calidad variable respecto a reporte selectivo, sesgo y cegamiento; y que los posibles beneficios son limitados respecto a otras opciones con mayor efecto en las tasas de embarazo y mejora en el espermograma como es la reproducción asistida(33).

Este enunciado concuerda con la síntesis cualitativa que realizamos.

Nuestro estudio presenta algunas limitaciones. En primer lugar, el sesgo de selección, pues pudo haberse omitido un artículo que debió ser considerado por cumplir con los criterios de inclusión.

Por ello, utilizamos una estrategia de búsqueda optimizada y consideramos las bases de datos más relevantes para minimizar este problema; sin embargo, no incluimos literatura gris.

Adicionalmente, la etapa de selección de ensayos la realizamos dos autores de manera

independiente y en ciego; y ante un conflicto se decidió por consenso y luego por un tercer autor

dirimente. En segundo lugar, el sesgo de publicación, debido a que pudo haber estudios que no

hayan sido publicados. Es por ello, que también realizamos la búsqueda en el Registro de ensayos

clínicos de los Estados unidos de América, de la Unión Europea y de la OMS. Finalmente, otro

aspecto importante a resaltar es el impacto de los artículos primarios en la validez, lo cual implica

que la evidencia generada a partir de una RS depende de la calidad de los artículos originales

incluidos en el estudio y puede verse afectada por ello. En nuestra revisión observamos que los

artículos encontrados a partir de la estrategia de búsqueda son antiguos, con alto riesgo de sesgo y

heterogéneos, lo cual puede afectar los resultados finales del análisis. Por ello, evaluamos el riesgo

de sesgo de los estudios primarios mediante la herramienta de Cochrane® para la evaluación de

sesgo en ensayos clínicos aleatorizados. Además, analizamos la heterogeneidad clínica y

metodológica lo cual nos indicó que no era recomendado realizar metaanálisis. Es importante

señalar, que los resultados reportados en los Ensayos clínicos son poco precisos, esto debido a los

tamaños de muestra pequeños. Ante ello la conclusión indica que la evidencia actual es de baja

(27)

17 calidad y no soporta la recomendación de uso del citrato de clomifeno en la infertilidad idiopática.

Es relevante indicar que el estudio más reciente en nuestra revisión corresponde al año 2015(29), y que la mayoría de estudios incluidos son de antes del año 2000. Esto podría repercutir en la validez y calidad de los estudios, ya que, los ensayos clínicos antiguos tienen deficiencias respecto a diseño, tamaños de muestra, métodos de aleatorización y reporte de resultados poco explícitos(34); sin embargo, efectuamos el análisis con una herramienta validada para todos los estudios independientemente de la fecha de publicación(19).

Más allá de las limitaciones expresadas, nuestra revisión tiene fortalezas. Primero, es importante resaltar que, bajo la búsqueda realizada, nuestra revisión sistemática es de las primeras en evaluar el efecto del citrato de clomifeno en infertilidad idiopática, independientemente de otros SARMs.

Revisiones previas analizan de manera combinada clomifeno y tamoxifeno(9,10). Segundo, es una de las revisiones que más evidencia primaria contiene, 11 artículos. Los estudios de Chua et al. y Cannarella et al., contienen cinco y seis artículos sobre clomifeno, respectivamente(9,10). Tercero, evaluamos el embarazo como desenlace principal, ya que es el objetivo primordial de la terapia, a diferencia de otras revisiones que proponen como desenlace principal cambios en los valores del espermograma(10). Finalmente, otro aspecto para destacar es que cumplimos con los dominios críticos de la herramienta AMSTAR-2®(35), tales como, la adecuada búsqueda en la literatura mediante la estrategia optimizada que realizamos con diversas bases de datos, evaluación individual del riesgo de sesgo de cada estudio que efectuamos mediante la herramienta de Cochrane®, consideramos el riesgo de sesgo en la presentación de resultados y en la discusión, evaluamos y analizamos el sesgo de publicación, registramos previamente el protocolo en el comité de ética de la Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas y en el registro internacional de revisiones sistemáticas PROSPERO.

En virtud de lo expuesto, se requiere el desarrollo de nuevos ensayos clínicos controlados

aleatorizados de mejor calidad y con mayor tamaño de muestra. Asimismo, resulta crucial que

dichos estudios planteen como desenlace primario el embarazo, ya que el fin mayor de la terapia

con clomifeno es la concepción, por lo que su análisis estadístico más que la somera mención del

número de embarazos será de utilidad en la decisión clínica.

(28)

18

6 CONCLUSIÓN

Finalmente, en vista de la alta heterogeneidad de la información y los resultados que presentan los ensayos clínicos incluidos en este estudio, concluimos que la eficacia del Citrato de Clomifeno para la terapia de infertilidad idiopática es aún incierta. Más allá de que la evidencia primaria no es consistente y contiene alto riesgo de sesgo, la mayoría de los estudios reportan que no hay efecto en el desenlace embarazo. Subsecuentemente, con la evidencia primaria analizada no se podría recomendar la utilización del citrato de clomifeno en infertilidad idiopática masculina.

7 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Vander Borght M, Wyns C. Fertility and infertility: Definition and epidemiology. Clin Biochem. 2018 Dec;62:2–10.

2. Brotto L, Atallah S, Johnson-Agbakwu C, Rosenbaum T, Abdo C, Byers ES, et al.

Psychological and Interpersonal Dimensions of Sexual Function and Dysfunction. J Sex Med. 2016 Apr;13(4):538–71.

3. Palermo GD, O’Neill CL, Chow S, Cheung S, Parrella A, Pereira N, et al. Intracytoplasmic sperm injection: State of the art in humans. Reproduction. 2017 Dec;154(6):F93–110.

4. Hamada AJ, Montgomery B, Agarwal A. Male infertility: A critical review of pharmacologic management. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(17):2511–31.

5. Agarwal A, Baskaran S, Parekh N, Cho CL, Henkel R, Vij S, et al. Male infertility. Lancet.

2021;397(10271):319–33.

6. Chehab M, Madala A, Trussell JC. On-label and off-label drugs used in the treatment of male infertility. Fertil Steril. 2015 Mar;103(3):595–604.

7. Jungwirth A, Diemer T et al. EAU Guidelines on Male Infertility. 2018.

8. Zegers-Hochschild F, Adamson GD, Dyer S, Racowsky C, de Mouzon J, Sokol R, et al.

The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017. Fertil Steril. 2017 Sep;108(3):393–406.

9. Chua ME, Escusa KG, Luna S, Tapia LC, Dofitas B, Morales M. Revisiting oestrogen

(29)

19 antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: a meta-analysis. Andrology. 2013 Sep;1(5):749–57.

10. Cannarella R, Condorelli RA, Mongioì LM, Barbagallo F, Calogero AE, La Vignera S.

Effects of the selective estrogen receptor modulators for the treatment of male infertility: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Pharmacother. 2019;20(12):1517–25.

11. Wheeler KM, Sharma D, Kavoussi PK, Smith RP, Costabile R. Clomiphene Citrate for the Treatment of Hypogonadism. Vol. 7, Sexual Medicine Reviews. Elsevier B.V.; 2019. p.

272–6.

12. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ.

2021;372:71.

13. WHO. Examination and processing of human semen. World Health Organization. 2010. p.

286.

14. Sarabia L, Munuce MJ. Nuevos valores para el espermiograma OMS 2010. Rev Med Chil.

2011 Apr;139(4):548–9.

15. OPS/OMS. Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud. 2015th ed. Vol. 1. Washington, D.C.; 2015.

16. Baldo P, Francescon S, Fornasier G. Pharmacovigilance workflow in Europe and Italy and pharmacovigilance terminology. Int J Clin Pharm. 2018 Aug 1;40(4):748–53.

17. FDA. Safety Reporting. Code Fed Regul . 2020 Apr 1;5.

18. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Guidelines and Guidance Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement.

19. Higgins JP, Altman DG, Goetzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011;343:d5928.

20. Ronnberg L, Tuimala R. Treatment of oligozoospermia with clomiphene: choice of patients on the basis of FSH values. Infertility. 1979;2(3):247–61.

21. Micic S, Dotlic R. Evaluation of sperm parameters in clinical trial with clomiphene citrate

(30)

20 of oligospermic men. J Urol [Internet]. 1985;133(2):221–2. Available from:

http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id=L15158 411

22. Rowe, P J et al. A Double-Blind Trial of Clomiphene Citrate for the treatment of Idipathic Male-Infertility. Int J Androl. 1992;15(4):299–307.

23. Sokol RZ, Steiner BS, Bustillo M, Petersen G, Swerdloff RS. A controlled comparison of the efficacy of clomiphene citrate in male infertility. Fertil Steril. 1988;49(5):865–70.

24. Wang C, Chan CW, Wong KK, Yeung KK. Comparison of the effectiveness of placebo, clomiphene citrate, mesterolone, pentoxifylline, and testosterone rebound therapy for the treatment of idiopathic oligospermia. Fertil Steril. 1983;40(3):358–65.

25. Ghanem H, Shaeer O, El-Segini A. Combination clomiphene citrate and antioxidant therapy for idiopathic male infertility: a randomized controlled trial. Fertil Steril. 2010;93(7):2232–

5.

26. Abel BJ, Carswell G, Elton R. Randomised trial of clomiphene citrate treatment and vitamin C for male infertility. Br J Urol. 1982;54(6):780–4.

27. Matsumiya K, Kitamura M, Kishikawa H, Kondoh N, Fujiwara Y, Namiki M, et al. A prospective comparative trial of a gonadotropin-releasing hormone analogue with clomiphene citrate for the treatment of oligoasthenozoospermia. Int J Urol. 1998;5(4):361–

3.

28. Paulson DF. Cortisone acetate versus clomiphene citrate in per-germinal idiopathic oligospermia. J Urol. 1979;121(4):432–4.

29. Elsheikh MG, Hosny MB, Elshenoufy A, Elghamrawi H, Fayad A, Abdelrahman S.

Combination of vitamin E and clomiphene citrate in treating patients with idiopathic oligoasthenozoospermia: A prospective, randomized trial. Andrology. 2015;3(5):864–7.

30. Moradi M, Moradi A, Alemi M, Ahmadnia H, Abdi H, Ahmadi A, et al. Safety and Efficacy of Clomiphene Citrate and L-Carnitine in Idiopathic Male Infertility A Comparative Study.

Urol J. 2010;7(3):188–93.

(31)

21 31. Vandekerckhove P, Lilford R, Vail A, Hughes E. Clomiphene or tamoxifen for idiopathic

oligo/asthenospermia. Cochrane Database Syst Rev. 2000/05/05. 2000;(2):Cd000151.

32. Andersen AG, Ziebe S, Jørgensen N, Petersen JH, Skakkebæk NE, Andersen AN. Time to pregnancy in relation to semen quality assessed by CASA before and after sperm separation.

Hum Reprod. 2002 Jan;17(1):173–7.

33. Schlegel PN, Sigman M, Collura B, Christopher ;, De Jonge J, Eisenberg ML, et al.

Diagnosis and Treatment of Infertility in Men: AUA/ ASRM Guideline. 2020 Oct;31–2.

34. Brunoni AR, Tadini L, Fregni F. Changes in clinical trials methodology over time: A systematic review of six decades of research in psychopharmacology. PLoS One. 2010 Mar 3;5(3).

35. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, Moher D, Tugwell P, Welch V, Kristjansson E H DA. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ.

2017 Sep 21;358-j4008.

(32)

22 8 ANEXOS

Figura 1: Flujograma de Estudios Incluidos en la Revisión

Inc lui do Elim inac ión Ele gibi li da d Ide nti fic ac ión

Registros tras la eliminación de duplicados

(n = 514)

Registros evaluados por título y resumen

(n = 514)

Registros excluidos (n = 467)

Artículos de texto completo a ser evaluados

para elegibilidad (n = 47)

Artículos de texto completo excluidos (n = 36) por:

Grupo control contiene Clomifeno (n=8)

Inconsistencia Metodológica (n=8)

Población de estudio diferente (n=5)

Diseño de estudio (n=15) Estudios seleccionados

(n = 11)

Estudios incluidos en la revisión y análisis

estadístico (n = 11)

Registros identificados tras búsqueda en bases de datos: Pubmed (71), Embase (362), WOS

(59), WOS-Medline (114), SCOPUS (311), COCHRANE (39), TripDataBase (54)

(n = 1010)

(33)

23

Figura 2: Evaluación de riesgo de sesgo según Herramienta Cochrane ®, mediante Review

Manager®

(34)

24 Figura 3: Gráfico de riesgo de sesgo: los juicios de los autores de la revisión sobre cada elemento de riesgo de sesgo se presentan como porcentajes en todos los estudios incluidos.

(35)

25 Tabla 1: Características generales de los estudios primarios incluidos en la revisión de la literatura

Autor (año) País Población Intervención Comparación Duración Desenlaces de Eficacia Desenlaces de

Seguridad

ElSheikh et

al. (2015) Egipto

Pacientes con 1 año de infertilidad debido a oligoastenospermia

idiopática

Citrato de Clomifeno 25mg/d

(n=30)

Vitamina E 400

mg/d (n=30) 6 meses Concentración espermática

Motilidad Espermática NR

Ghanem et

al. (2010) Egipto

Pacientes infértiles con oligoastenozoospermia idiopática de 20 a 40

años

Citrato de Clomifeno 25mg/d

+ Vitamina E 400mg/d (n=30)

Placebo (n=30) 6 meses

Incidencia de embarazo Concentración espermática

Motilidad espermática Morfología espermática

NR.

Moradi et

al. (2010) Irán

Pacientes con Infertilidad idiopática de

22 a 35 años

Clomifeno citrato 25 mg/d (n=20)

L-carnitina 2 g/d

(n=32) 3 meses

concentración espermática espermático

Motilidad espermática Morfología espermática

NR.

Matsumiya et al.

(1998)

Japón

Pacientes con oligoastenozoospermia

idiopática de 25 a 37

Citrato de Clomifeno 50mg/d

(n=21)

GnRHa

15mcg/d (n=23) 3 meses Tasa de embarazo Concentración espermática

Motilidad espermática

Eventos adversos totales

WHO/Row et al.

(1992)

Suiza

Pacientes masculinos con deterioro idiopático de la calidad del semen

Citrato de clomifeno 25 mg/d

(n=70)

Placebo (n=71) 6 meses

Tasa de Embarazo Concentración espermática

Motilidad espermática Morfología espermática

Eventos adversos totales Eventos adversos que

llevaron a descontinuar la

terapia

(36)

26

Sokol et al.

(1988) EE. UU.

Adultos varones con diagnóstico de infertilidad idiopática

entre 23 a 49 años

Citrato de clomifeno 25mg/d

(n=11)

Placebo (n=9)

12 meses

Tasa de embarazo Conteo espermático Motilidad espermática

Eventos Adversos totales

Mićić et al.

(1984) Yugoslavia

Pacientes varones oligospérmicos

idiopática

Citrato de clomifeno (n=56)

Sin tratamiento

(n=45) 6-9 meses

Tasa de Embarazo Concentración espermática

Motilidad espermática Morfología espermática

Eventos Adversos totales

Wang et al.

(1983) Hong Kong

Adultos varones con oligospermia idiopática,

entre los 28 y 45 años

Citrato de Clomifeno 25mg/d

(n=11) y Citrato de Clomifeno 50mg/d (n=18)

Placebo (n=7)

6 meses

Tasa de embarazo

Concentración espermática Eventos Adversos totales.

Abel et al.

(1982) Escocia

Pacientes varones con quejas de infertilidad

en el matrimonio

Citrato de Clomifeno 50mg/d

(n=98)

Vitamina C

(n=89) 6 meses Tasa de embarazo Motilidad espermática

Eventos adversos Totales.

Eventos adversos que conllevaron a descontinuar la

terapia

Rönnberg et al.

(1980)

Finlandia

Pacientes Masculinos normogonadotrópicos

con infertilidad idiopática de 23 a 43

años

Citrato de Clomifeno 50 mg/día (n=15)

Placebo (n=15) 3 meses

Tasa de embarazo Concentración espermática

Motilidad espermática Morfología espermática

NR

(37)

27

Paulson et

al. (1979) EE.UU

Pacientes Masculinos con oligoastenospermia

idiopática

Citrato de clomifeno 25 mg/d

(n=20)

Acetato de cortisona 10mg/d (n=20)

6-12 meses

Embarazo

Concentración espermática NR

NR= No reportado

(38)

28 Tabla 2: Eficacia sobre el embarazo en la pareja presentada en los ensayos clínicos incluidos

Autor (año) Intervención Muestra inicial y final

Embarazo

Riesgo relativo Número de

embarazos

Tasa de embarazos (%)

Ghanem et al.

(2010)

Citrato de Clomifeno 25 mg/d + Vitamina E 400 mg/d

Inicial: 30

12 36,70

3,00 (IC95%; 1,09–8,25) p=0,03 Final:30

Placebo Inicial: 30

4 13,33

Final: 30

Matsumiya et al.

(1998)

Citrato de Clomifeno 50mg/d Inicial: 21

0 0

0,14 (IC 95%; 0,01-2,48; P=0,18 Final: 21

GnRHa 15mcg/d intranasal

Inicial: 23

3 13

Final: 23

Rowe et al.

(1992)

Clomifeno citrato 25 mg/día Inicial: 94

8 8,1

0,82 (IC 95%; 0,35-1,94) p=0,65 Final: 70

Placebo Inicial: 96

10 11,7

Final: 71

Sokol et al.

(1988)

Citrato de clomifeno 25mg/d Inicial: 11

1 9,09%

0,20 (IC 95%; 0,03-1,52) p=0,12 Final: 11

Placebo Inicial: 9 4 44,44%

(39)

29

Final: 9

Mićić et al.

(1984)

Citrato de Clomifeno 50 mg/d

Inicial: 56

7 12%

12,11 (IC 95%; 0,71-206,41) p=0,08) Final: 56

Sin tratamiento Inicial: 45

0 0%

Final: 45

Wang et al.

(1983)

Citrato de clomifeno 25 mg/d Inicial: 11

4 36,4 6,00 (IC 95%; 0,37-96,85) p=0,21

Final: 11

Citrato de clomifeno 50 mg/d

Inicial: 18

4 22,2 3,79 (IC 95%; 0,23-62,47), p=0,35

Final: 18

Placebo Inicial: 7

Final: 7 0 0

Abel et al. (1982)

Citrato de Clomifeno 50mg/d Inicial: 98

15 17

1,36 (IC 95%; 0,65-2,87) p=0,42 Final: 93

Vitamina C 200mg/d Inicial: 89

10 13

Final: 86

Rönnberg et al.

(1980)

Clomifeno citrato 50 mg/día Inicial: 15

3 20%

2,80 (IC 95%; 0,33-23,86) p=0,35 Final: 15

placebo Inicial: 15

1 6,67

Final: 15

Paulson et al.

(1979)

Citrato de clomifeno 25 mg/d

Inicial: 20

7 35 3,50 (IC 95%; 0,83-14,83)

p=1,00 Final: 20

Acetato de cortisona 10mg/d Inicial: 20 2 10

(40)

30

Final: 20

Tabla 3: Eficacia sobre la concentración espermática presentada en los ensayos clínicos incluidos

Autor (año) Intervención n Concentración (x106/ml)

Valor p* Valor p comparativo+

Basal Final

ElSheikh et al.

(2015)

Citrato de clomifeno 25 mg/d 30 7,48 ± 2,94 10,68 ± 4,21 p < 0,001 NR

Citrato de clomifeno 25 mg/d + Vitamina E 400mg/d 30 7,82 ± 2,34 12,65 ± 5,08 p < 0,001 NR

Vitamina E 400mg/d 30 7,87 ± 2,64

8,57 ± 3,47 p < 0,068 NR

Ghanem et al.

(2010)

Citrato de clomifeno 25 mg/d + Vitamina E 400mg/d 30 10,2 ± 4,14 18 ± 15 p <0,0025 NR

Placebo 30 11,3 ± 7,13 12 ± 8,6 NS1 NR

Moradi et al.

(2010)

Citrato de clomifeno 25 mg/d 20 20,38 ± 16,2 42,51 ± 29,4 p< 0,01

p=0,37

L-carnitina 2 g/d 32 44,75 ± 18,1 73,25 ± 18,5

p < 0,01 NR

Matsumiya et al. (1998)

Citrato de clomifeno 50 mg/d 21 19,0 ± 13,1 21,5 ± 14,6 NS1 NR

GnRHa 15 µg/d 23 16,1 ± 9,1 26,9 ± 16,3 p <0,01 NR

OMS/Rowe et al. (1992)

Citrato de clomifeno 25 mg/d 70 5,60 43,8

p <0,05 NR

Placebo 71 6,10 34,5 NS1 NR

Sokol et al.

(1988)

Citrato de clomifeno 25 mg/d 11 17,75 ± 12,29 12,41 ± 39,12* NR p=0,36

Placebo 9 17,46 ± 18,39 4,09 ± 8,55* NR

Mićić et al.

(1984)

Citrato de clomifeno 50 mg/d 56 8,38 ± 4,18 16,00 ± 2,14 p <0,01 NR

Placebo 45 7,56 ± 3,64 8,28 ± 2,21 NS1 NR

Wang et al.

(1983)

Citrato de clomifeno 25 mg/d 11 8,8 ± 7,2 12,2 ± 8,8 p <0,05 NR

Citrato de clomifeno 50 mg/d 18 7,1 ± 7,2 11,0 ± 13,5 NS1 NR

Placebo 7 8,2 ± 4,4 NR - NR

(41)

31

Rönnberg et al.

(1980)

Citrato de clomifeno 25 mg/d 15 13,3 (0.,7-567)a 28,7 (1.0-80,7)a

p <0,001 NR

Placebo 15 17,3 (1,0-42,7) 17,3 (1,0-48,3) NS1 NR

a= mediana con rango

*= cambio con respecto a valores basales += valor p de clomifeno frente a otra terapia

1= No informa valor p exacto, valor reportado como no significativo o valor p>0,05 en el artículo original NS= no significativo con un intervalo de confianza del 95%

NR= No reportado

(42)

32 Tabla 4: Eficacia sobre la motilidad espermática presentada en los ensayos clínicos incluidos

Autor (año) Intervención N Motilidad (%)

Valor p* Valor p comparativo+

Basal Final

ElSheikh et al.

(2015)

Citrato de clomifeno

25 mg/d 30 23,00 ± 6,90% 33,33 ± 14,10 p = 0,003 NR

Citrato de clomifeno 25 mg/d + Vitamina E

400mg/d

30 23,67 ± 8,19% 40,50 ± 17,54 p = 0,000 NR

Vitamina E 400mg/d 30 21,67 ± 6,99 28,07 ± 9,65 p = 0,000 NR

Ghanem et al.

(2010)

Citrato de clomifeno 25 mg/d + Vitamina E

400mg/d

30 33 ± 19 34 ± 21 NS1 NR

Placebo 30 30 ± 18 24 ± 16 NS1 NR

Moradi et al. (2010)

Citrato de clomifeno

25 mg/d 20 23,78 ± 17,5

43,38 ± 20,1 p = 0,01

P<0,008

L-carnitina 2 g/d 32 38,82 ± 15,5 48,03 ± 19,7

p = 0,01 NR

Matsumiya et al.

(1998)

Citrato de clomifeno

50 mg/d 21 35,0 ± 19,1 39,9 ± 22,1 NS1 NR

GnRHa 15mcg/d 23 35,9 ± 16,2 43,9 ± 17,8 P<0,05 NR

OMS/Rowe et al.

(1992)

Citrato de clomifeno

25 mg/d 70 25,2 (21,1)b 3,0*

NS1 NR

Placebo 71 26,2 (20,3)b 0,6* NS1 NR

Sokol et al. (1988)

Citrato de clomifeno

25 mg/d 11 53,00 ± 16,28 -0,46 ± 15,66* NR

p=0,13

Placebo 9 40,67 ± 15,73 6,80 ± 9,17* NR

(43)

33

Mićić et al. (1984)

Citrato de clomifeno

50 mg/d 56 30,29 ± 13,34 36,53 ± 9,45 p <0,01 NR

Placebo 45 26,82 ± 10,66 24,64 ± 10,12 NS1 NR

Rönnberg et al.

(1980)

Citrato de clomifeno

25 mg/d 15 45 (0-70)a 50 (0-70)a NS1 NR

Placebo 15 50 (0-70)a 50 (0-70)a NS1 NR

a= mediana con rango

b= mediana con rango intercuartil

*= cambio con respecto valores basales += valor p de clomifeno frente a otra terapia

1= No informa valor p exacto, valor reportado como no significativo o valor p>0,05 en el artículo original NS= no significativo con un intervalo de confianza del 95%

NR= No reportado

Referencias

Documento similar

If certification of devices under the MDR has not been finalised before expiry of the Directive’s certificate, and where the device does not present an unacceptable risk to health

In addition to the requirements set out in Chapter VII MDR, also other MDR requirements should apply to ‘legacy devices’, provided that those requirements

Gastos derivados de la recaudación de los derechos económicos de la entidad local o de sus organis- mos autónomos cuando aquélla se efectúe por otras enti- dades locales o

Volviendo a la jurisprudencia del Tribunal de Justicia, conviene recor- dar que, con el tiempo, este órgano se vio en la necesidad de determinar si los actos de los Estados

En cuarto lugar, se establecen unos medios para la actuación de re- fuerzo de la Cohesión (conducción y coordinación de las políticas eco- nómicas nacionales, políticas y acciones

La campaña ha consistido en la revisión del etiquetado e instrucciones de uso de todos los ter- mómetros digitales comunicados, así como de la documentación técnica adicional de

D) El equipamiento constitucional para la recepción de las Comisiones Reguladoras: a) La estructura de la administración nacional, b) La su- prema autoridad administrativa

b) El Tribunal Constitucional se encuadra dentro de una organiza- ción jurídico constitucional que asume la supremacía de los dere- chos fundamentales y que reconoce la separación