Rev Cubana Oncol 2000;16(1):48-53
LA ONCOLOGÍA EN CUBA
Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología
REGISTRO DE CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO
Dra. Nora Ruisánchez Peón,1 Dra. María T. Álvarez Bañuelos,1 Dra. Ibis Menéndez,2 y Téc. Isnalvis Ramírez B.3
RESUMEN
El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente entre las mujeres. Una porción de aproxi- madamente el 10 % de estos cánceres son causados por mutaciones germinales que pueden ser transmitidas de padres a hijos, son los llamados cánceres hereditarios. Las mutaciones germinales de al menos 2 genes supresores tumorales, los BRCA1 y BRCA2, cuentan aproximadamente el 85 % de todos los cánceres hereditarios. En las familias con estas mutaciones es frecuente la aparición de cáncer de mama en miembros de generaciones sucesivas. Dada la importancia de identificar esas familias tanto para la práctica clínica con fines de lograr diagnósticos tempranos, como para la investigación de los genes implicados en el proceso tumoral, se creó con la colaboración del Servicio de Mastología del Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, un Registro de Cáncer de Mama Hereditario, del cual se muestran 3 familias que evidencian la transmisión del factor genético a través de varias generaciones.
Descriptores DeCS: NEOPLASMAS DE LA MAMA/genética; LINAJE; SISTEMA DE REGISTROS.
1 Especialista de I Grado en Oncología. Investigadora titular.
2 Especialista de II Grado en Genética Clínica. Doctora en Ciencias.
3 Técnica de Laboratorio de Genética.
Es sabido que el cáncer de mama (CM) es el más común entre las mujeres y la mayoría de estos tumores son diagnostica- dos en mujeres sin historia familiar de la enfermedad. Sin embargo, desde hace más de un siglo se acepta1 que en algunas fami- lias el mayor riesgo lo constituye un com- ponente genético y hoy se reconoce que un gen autosómico dominante para la suscep- tibilidad al CM es segregado en esas fami- lias. Surge así el concepto de cáncer de
mama hereditario (CMH)2 para describir en una familia un patrón de segregación mendeliana de CM.
El descubrimiento en 1990 de muta- ciones germinales como causa fundamen- tal de los complejos síndromes de cánce- res hereditarios (SCH), abrió un área de investigación que se amplió rápidamente.3,4 Como estas mutaciones pasan de genera- ción en generación, el cáncer puede apa- recer más tempranamente que lo usual,
49 porque no hay que esperar a que se pro-
duzcan las primeras etapas que son las más lentas.5 Según la literatura, alrededor del 5 al 10 % todos los CM son hereditarios.6,7 En Cuba estos cánceres cuentan para el 8,2 % de la carga total de cánceres mamarios en la población general.8
Al menos 2 genes están asociados a los CMH: el BRCA1 al síndrome de cán- cer de mama y ovario y el BRCA2 al sín- drome de cáncer de mama sitio específi- co, los cuales, juntos, cuentan para aproxi- madamente el 85 % de todos los CMH.9,10 En cambio, en los cánceres esporádicos de mama y ovario las mutaciones somáticas de estos génes son extremadamente raras.
Es probable que existan otros genes res- ponsables de transmisión de susceptibili- dad al CM.10
Desde 1986 se inició, con la colabo- ración del Servicio de Mastología del Ins- tituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR), la identificación de agrupaciones familiares de CM con el fin de lograr diagnósticos tempranos median- te medidas de control y vigilancia, princi- palmente, sobre las mujeres con riesgo ele- vado por su posición en el pedigree o ár- bol genealógico.
Estos fueron los inicios del Registro de Cáncer de Mama Hereditario (RCMH) que actualmente cuenta con 72 familias en las que se evidencia un patrón de herencia autosómico dominante para el CM. Las familias se identifican mediante el proban- do o caso índice, que es el primer indivi- duo de la familia que se conoce, y que pre- senta familiares con CM y edades tempra- nas de aparición, criterios manejados para la selección de las familias.
Se muestran 3 pedigrees del Registro en los que se evidencia la presencia del factor hereditario.
PEDIGREE 7
Esta familia, como se aprecia en la fig. 1, presenta 4 hermanas con CM, 2 de ellas con CM bilateral (CMB), y una de ellas, marcada con flecha, es la probando (III7). Once años después de construido el pedigree, hubo de actualizarse por la apa- rición de nuevos casos en la siguiente ge- neración: una hija de la probando de 37 años y una sobrina de 44. Esta última, hija de una hermana de la probando con CM.
Podemos apreciar en esta familia, 6 ca- sos con CM en 2 generaciones sucesivas y asociación a otros cánceres primarios a tra- vés de 4 generaciones.
PEDIGREE 16
En esta familia, según la fig. 2, la pro- bando (III6) y una hermana (III2) presen- taron CMB a los 41 y 45 años la primera y a los 40 y 45 años la segunda. Se observa a través de 4 generaciones, la transmisión vertical de CM en 7 miembros femeninos con aparición en edades más tempranas en las generaciones más jóvenes. Esta familia se corresponde con un síndrome de cáncer de mama sitio específico.
PEDIGREE 55
En esta familia, se observa en la fig.3, la probando (II1) que presentó CM a los 39 años y 2 medio hermanas, vía ma- terna, a los 38 años cada una. La madre e hija de la probando presentaron esa neo- plasia a los 38 y 26 años respectivamente.
Se puede apreciar que a través de 3 gene- raciones sucesivas hay 5 casos de CM en mujeres jóvenes. Esta familia se corres- ponde con un síndrome de cáncer de mama con edad muy temprana de aparición.
50
I II
III
IV V
Pedigree 7
1 2 3 50
4
90
hi gi
pu
1 1 63
su2 3 47 4
5
2 3
5 44 m44 m65
72 6
639men7 37
1 25 2 23
4 59 5
8
1
41mb 50
52 38
9 38 53
d 14
tc10 2
6 55 m5111 35
d
12 39 1338
7 53mb
14 33
m37 10
3 16 4 7 5 15 6 4 7 5 - 22 Probando
Leyenda
90 72
b65
50o 1
o o 2
2 27 - 24 5 - 22
pu 2
higi pum mbtc mend su Orden en la generación y edad al estudio
Varón o hembra sin cáncer Edad al fallecimiento Fallecido
Total de varones y hembras Total de varones y hembras
Cáncer por histología o por información familiar Sitio del cáncer y edad al diagnóstico Tumor benigno de mama
Intervalo de edades
Cáncer de hígado Cáncer ginecológico Cáncer de pulmón Cáncer de mama Cáncer de mama bilateral Tumor cerebral Meningitis Displasia mamaria Suicidio
51
Pedigree 16 I
II
III
IV V
1
1
1 18
1
60 2
2
2
2
2 3
3
51 3
mb40 45 mb41 45
52
56 62 im
37 4 32 5
31 6 24
m60
m
4 55 5 52 6 46
8 di
m29
7 30 8
22 9 10 11
2 3 2
12 10 13
2 2
7 46 8 9 10
m55 m49 2
3 60 4 64 5
m
1 2 3 46 4
4
FIG. 2. Familias que se corresponde con un síndrome de cáncer de mama sitio específico (ver leyenda de la fig. 1).
Pedigree 55
I
II
III
1 68 2
1 55 m39
2
33 m26
29 4 24 m38
5 23 6 12
m38 3 40
m38 2 49
4 64
3 43 4 32 5 17
5 56
6 15
7 2
FIG. 3. Familia que se corresponde con un síndrome de cáncer de mama con edad muy temprana de aparición y sitio específico (ver leyenda de la fig. 1).
En los pedigrees mostrados se obser- va que la edad de aparición de CM se va adelantando en las generaciones más jóve- nes. Se puede suponer que la aceleración del proceso pudiera también estar asocia- do a alteraciones genéticas adicionales en las células germinales mutadas, que pue- den conducir a una mayor inestabilidad genética.
La importancia de disponer de un RCMH es incalculable pues constituye un caudal científico de un gran valor, tanto para la práctica clínica como para la in- vestigación oncológica.
En la práctica clínica se permitirá lo- grar diagnósticos tempranos, sobre todo, en los miembros con mayor riesgo por su posición en el pedigree, así como implementar programas educativos y de consejo genético dirigidos a esas familias.
En la investigación oncológica, permitirá una selección más precisa para estudios moleculares de los miembros de la familia aún sin cáncer pero posibles portadores de
las mutaciones germinales, así como de las alteraciones genéticas presentes en el tu- mor, lo que nos permitirá ganar conoci- mientos sobre la progresión tumoral de estas neoplasias, un mejor pronóstico y tratamientos más específicos según la agre- sividad de los genes implicados.
Se recuerda que los factores de riesgo en CM son muy difíciles, sino imposibles de controlar. Por tanto, la prevención debe ir dirigida al nivel secundario, y la mejor manera de lograrla es mediante diagnósti- cos tempranos que permitirán un aumento de la sobrevida y una mejor calidad de vida para las enfermas.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos la valiosa colaboración de los médicos del Servicio de Mastología del INOR, sin cuya colaboración y entu- siasmo no hubiera sido posible la realización de este trabajo. A todos, nuestras más expresivas gracias.
SUMMARY
Breast cancer is the most frequent neoplasia among women. Approximately 10% of these cancers are caused by germinal mutations that may be transmitted from parents to children, which are known as hereditary cancers.
Those germinal mutations of at least 2 suppressing tumoral genes, BRCA1 and BRCA2, account for at about 85%
53
of all hereditary cancers. Among families with these mutations it is common the appareance of breast cancer in members of successive generations. As it is important for clinical practice to identify these families in order to have early diagnoses and to investigate the genes involved in this tumoral process, a Hereditary Breast Cancer Registry was created with the cooperation of the Breast Service from the National Institute of Oncology and Radiobiology. 3 families that have experimented the transmission of the genetical factor for several generations are presented here.
Subject headings: BREAST NEOPLASMS/genetics; PEDIGREE; REGISTRIES.
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Recibido: 24 de septiembre de 1999. Aprobado: 12 de octubre de 1999.
Dra. Nora Ruisánchez Peón. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.
