Control lipídic: Què podríem fer? Què fem?

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(1)

Control lipídic:

Què podríem fer? Què fem?

Cosme García-García

Hosp. Univ. Germans Trias i Pujol

(2)

Control lipídic:

Què podríem fer? Què fem?

Conflicte d’ Interés: Honoraris conferències MSD

(3)

… Post-IAM, Back to home

(4)

Índex

-Introducció

- Què podríem fer?

- Reducció de l’ LDL. Evidencia, seguretat - Estudis (Fourier, Glagov, Odyssey)

- Què fem? Prevenció 2ª

- Recomanacions Societats científiques - “Real world… from Europe to Catalonia”.

- Conclusions

(5)

Reducció risc relatiu d’events cardiovasc.

vs, reducció absoluta de C-LDL

CTTC: Cholesterol Treatment Trialists Collaboration , IMPROVE-IT: IMProved Reduction of Outcomes:

Vytorin Efficacy International Trial; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol,

CTT Collaboration, Lancet 2005; 366: 1267–78, 2005 CTT Collaboration, Lancet 2010; 376: 1670–81 Cannon CP et al, N Engl J Med 2015;372:2387-97,

Ezetimiba Fibrato

Secuestrador de ácidos biliares Niacina

Dieta/ acido graso ins, Derivación ileal

Ensayo CTT (estatina)

(6)

Què podríem fer amb el control

del Colesterol?

(7)

Estudi Fourier: Evolocumab

N Eng J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722.

(8)

Estudi Fourier. Events cardiovasculars amb evolocumab:

Disseny de l’estudi

Selección

• Edad: 40–85 años

• IM, ictus o AP

• Factores de riesgo

adicionales (1 mayor o 2 menores)

• Tratamiento lipídico de base óptimo (incluida la dosis efectiva de estatina ± ezetimiba)

• C-LDL ≥ 70 mg/dL o C-no-HDL ≥ 100 mg/dL

Evolocumab SC 140 mg Q2W o 420 mg QM (según preferencia del paciente)

n ~ 13,750

Placebo SC Q2W o QM

(según preferencia del paciente) n ~ 13,750

A lea to ri z ac n 1: 1 Fi n de l e s tudi o (E O S )

Aproximadamente 15 semanas como máximo

D 1

W 4

W1 2

W2 4

Q24 W

Número de variables secundarias

clave alcanzadas

AP = arteriopatía periférica; C-HDL = colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; C-LDL = colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; D = día; IM = infarto de miocardio; Q2W = cada 2 semanas; Q24W = cada 24 semanas;

QM = cada mes; SC = vía subcutánea; W = semana, Sabatine MS, et al, Am Heart J, 2016;173:94-101,

(9)

Estudi Fourier. Evolocumab

N Eng J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722.

(10)

Variable principal: compuesto de muerte CV, IM, ictus, hospitalización por AI o revascularización coronaria

HR 0,85 (IC del 95%: de 0,79 a 0,92); p < 0,001

AI = angina inestable; HR = hazard ratio; CV = cardiovascular; IM = infarto de miocardio Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722

6,0

10,7

14,6

5,3

9,1

12,6

N,º en riesgo

Placebo 13,780 13,278 12,825 11,871 7,610 3,690 686

Evolocumab13,784 13,351 12,939 12,070 7,771 3,746 689

In cid en cia acu m u lad a ( % ) Placebo

Evolocumab

0 2 4 6 8 10 12 14 16

0 6 12 18 24 30 36

Meses

(11)

3,7

6,8

9,9

Variable secundaria clave:

combinación de muerte CV, IM o ictus

HR 0,80 (IC del 95%: de 0,73 a 0,88); p < 0,001

N,º en riesgo

Placebo Evolocumab

In cid en cia acu m u lad a ( % ) Placebo

Evolocumab

Meses 0

2 4 6 8 9 10 11

0 6 12 18 24 30 36

1 3 5 7

13,780 13,449 13,142 12,288 7,944 3,893 731

13,784 13,501 13,241 12,456 8,094 3,935 724

3,1

5,5

7,9

HR = hazard ratio; CV = cardiovascular; IM = infarto de miocardio,

Sabatine MS, et al, Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722

(12)

Acontecimientos adversos de interés y determinaciones analíticas en la población de seguridad*

Acontecimientos adversos, n (%) Evolocumab (n = 13,769)

Placebo (n = 13,756) Reacción en la zona de inyección** 296 (2,1) 219 (1,6)

Reacciones alérgicas 420 (3,1) 393 (2,9)

Acontecimientos musculares 682 (5,0) 656 (4,8)

Rabdomiólisis 8 (0,1) 11 (0,1)

Catarata 228 (1,7) 242 (1,8)

Caso adjudicado de diabetes de nueva

aparición

677 (8,1) 644 (7,7)

Acontecimiento neurocognitivo 217 (1,6) 202 (1,5)

Resultados analíticos - n/total n (%)

Aminotransferasa > 3 x LSN 240/13,543 (1,8) 242/13,523 (1,8) Creatinina quinasa > 5 x LSN 95/13,543 (0,7) 99/13,523 (0,7)

LSN = límite superior de la normalidad

Sabatine MS, et al, Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722

• La incidencia de acontecimientos neurocognitivos, cataratas y diabetes de nueva aparición fue similar entre los dos grupos,

• Se detectaron anticuerpos anti-evolocumab posteriores al inicio en el 0,3%, sin anticuerpos neutralizantes detectados,

*Las evaluaciones de la seguridad incluyeron a todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio y para los que se dispone de datos posteriores a la administración, **La diferencia entre los grupos fue nominalmente significativa (p < 0,001), HR 1,05 (IC del 95%: 0,94-1,17); denominadores de 8,337 (evolocumab) y 8,339 (placebo) porque se excluyó a los pacientes con diabetes prevalente al inicio del ensayo,

(13)

ODYSSEY OUTCOMES

Schwartz et al. N Engl J Med. 2018 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa1801174

(14)

ODYSSEY OUTCOMES

Schwartz et al. N Engl J Med. 2018 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa1801174

• N= 18.924 ptes. Random. Doble cec.

• SCA entre 1-12 mesos previs

• Colesterol LDL >70 mg/dl ó no-HDL >100 mg/dl ó apo-B >80 mg/dl.

• Alirocumab 75 mg/ 2 weeks vs placebo

Objectiu 1º: Mort d’enf. Coronària, IAM, ictus o

angina amb hospitalització.

(15)

Schwartz et al. N Engl J Med. 2018 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa1801174

ODYSSEY OUTCOMES

(16)

Schwartz et al. N Engl J Med. 2018 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa1801174

ODYSSEY OUTCOMES

(17)

Relación lineal entre C-LDL y progresión de la aterosclerosis

C-LDL alcanzado (mg/dL)

C a mbi o me di a no e n % P AV

2

– 1

– 2 0 1

40 60 80 100 120

REVERSAL Pravastatina 40 mg CAMELOT

Placebo

STRADIVARIUS Placebo REVERSAL

Atorvastatina 80 mg

ASTEROID Rosuvastatina 40 mg

SATURN Rosuvastatina 40 mg

SATURN Atorvastatina 80 mg ILLUSTRATE

Atorvastatina + placebo Progresión Regresión

PAV = Volumen porcentual de ateroma Puri R, et al. Am Heart J. 2016;176:83-92.

(18)

Efecte de la reducció C-LDL

Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384

(19)

GLAGOV: Diseño del estudio

Objectivo primario:

1

cambio nominal en PAV desde el inicio hasta la semana 78

Objectivos secundarios:

1

- Cambio nominal en TAV desde el inicio hasta la semana 78

- Porcentaje de pacientes que demuestran la regresión (cualquier reducción del valor basal) en APV o TAV desde el inicio hasta la semana 78

Puri R, et al, Am Heart J, 2016 Jun;176:83-92,

Periodo de estabilización

de los lípidos Hasta 4 semanas

Asignados a terapia con estatina de

base

Placebo SC Cada mes

Randomization 1:1 to study drug

Fin al d el es tu dio

Max, 6 semanas

D1 S,4 S12 S24 S36 S52 S64 S76 S78 S80 Final

estudiodel El farmaco viene administrado mensualmente en casa o en la clinica

Visita:

Periodo de selección y

pre-inclusión con placebo

Angiografía coronaria clínicamente indicada

• IVUS basado en los resultados del la angiografía coronaria

• Inyección sc de 3 ml de placebo

2–4 semanas

Ultima dosis de farmaco

Ultimo IVUS

Evolocumab 420 mg SC

Cada mes

(20)

Cambio absoluto medio en el C-LDL

Cambio absoluto para el grupo de evolocumab-estatina: -56,3 (-59,4 a -53,1); p <

0,001

Estatina en monoterapia Estatina + evolocumab

10

-30 -20 0 -10

-40 -50 -60 -70

0 80

C a mbi o a bs ol uto e n e l C -L D L resp ect o al v alo r b asal, mg/ dL

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 76

484 484

418 434

Semana del estudio

N,º de pacientes Placebo

Evolocumab

446 456

441 452

447 444

441 449

425 426

72 68

C-LDL medio 93,0 mg/dL*

C-LDL medio 36,6 mg/dL*

Cambio respecto al valor basal 3,9%

Cambio respecto al valor basal - 59,8%

Los datos mostrados son la media (IC del 95%) *C-LDL ponderado en el tiempo; C-LDL = colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad,

Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384

(21)

Variable principal: cambio nominal en el PAV desde el nivel basal hasta la semana 78

Diferencia entre los grupos: -1,0% (-1,8 a -0,64); p < 0,001

Los datos mostrados son medias de los mínimos cuadrados (IC del 95%), PAV= volumen porcentual del ateroma,

* Comparación respecto al valor basal,

Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384,

C a mbi o e n e l % de v ol ume n de l a te roma (% )

p = NS*

p < 0,001*

0,05%

-0,95%

-1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5

Estatina en monoterapia Estatina + evolocumab

(22)

Què ens diuen les guies clíniques?

(23)

DISLIPEMIA

The Sixth Joint Task Force of the ESC. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw106

RECOMENDACIONES CLASE NIVEL

En pacientes con MUY ALTO riesgo cardiovascular el objetivo de

c-LDL es <70 mg/dL , o una reducción de al menos el 50 % si la concentración de base se encuentra entre 70 y 135 mg/dL

I B

En pacientes con ALTO riesgo cardiovascular el objetivo de

c-LDL es <100 mg/dL , o una reducción de al menos el 50 % si la concentración de base se encuentra entre 100 y 200 mg/dL

I B

En el resto de los pacientes en tratamiento con hipolipemiantes el

objetivo de c-LDL que debe ser considerado es <115 mg/dL IIa C

Task Force 2016 ESC

(24)

Guidelines Dislipemias. ESC 2016;

Què fem?: Recomanacions…

(25)

Guidelines IAMEST ESC 2017. Eur Heart J 2017

Què fem?: Recomanacions…

STEMI Guidelines ESC 2017

(26)

Guidelines Lípids AHA/ACC 2018

(27)

Què fem?

Real Worl…

from Europe to Catalonia

(28)

Control Colesterol LDL. Euroaspire IV

European Journal of Preventive Cardiology April 2016 vol. 23 no. 6 636-648

(29)

Estudio AVANCE. Rev Esp Cardiol 2012;65(8):734-41

Control de FRCV. Prevenció 2ª

(30)

Què fem?: Recomanacions…

(31)

Què fem

Ribas N, García-García C, et al. BMC Cardiovascular Disorders 2017

(32)

Població a estudi

• IAMEST consecutius. H. Del Mar

• Inclusió: juny 2009- Abril 2013: 423 ptes

sobreviuen 6 mesos

(33)

Analítica basal. Perfil lipídic

(34)

Analítica 12 mesos

(35)

Control FRCV als 12 mesos

(36)

Control lipídic als 12 mesos

 El 22% no s’ha realitzat analítica amb C-LDL

 El 51% o no s’han mirat C-LDL o el tenen no

controlat .

(37)

Mort o reingrés CV als 12 mesos*

*Ajustat per edat, sexe, killip i anèmia

(38)

Primari ICP 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 TOTAL Mortalitat

30 dies, % 7,0 6,2 6,6 7,5 7,5 8,0 7,2 7,2

Mortalitat

1 any, % 10,0 10,0 10,0 11,6 12,0 11,9 10,8 11,0

Fibrinòlisi 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 TOTAL Mortalitat

30 dies, % 8,8

Mortalitat

1 any, % 11,3

CODI INFART CATALUNYA

Mortalitat per qualsevol causa

(39)

Conclusions

• El colesterol LDL està directament relacionat amb l’aparició de complicacions post IAM.

• Els Inhibidors del PCSK9 redueixen un 60% el C-LDL. Podrien modificar evolució

aterosclerosi.

• El control lipídic en prevenció 2ª al mon real és inadequat.

...El Codi IAM podria anar més enllà de l’hospital.

(40)

….Moltes gràcies per la seva atenció

Control lipídic:

Què podríem fer? Què fem?

(41)

Activació del Codi Infart

S upor t V ital A v anç at

Hospital de referència Unitat Coronària Trucada

domiciliària Unitat d’Urgències

Hospital SEM via pública

AP etc...

Assistència Estabilització

Transport Alerta i comunicació

Activació Centre

Coordinador

(42)

EUROASPIRE IV (2012-13)

7.998 pacientes < 80 años con ECC (25% mujeres, edad media 64 años, 1/3 <60 años)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Total Men Women

* Known and unknown for diabetes

*

*

Kotseva K, et al. Eur J Prev Cardiol. 2015 Feb 16.

(43)

García-García C, et al. BMC Cardiovascular disorders 2017

(44)
(45)

Mortalitat

(46)

Mortalitat a 2 anys

(47)

ESTIMACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR

Adaptado . The Sixth Joint Task Force of the ESC. 2016 European Guidelines on cardiovascular

disease prevention in clinical practice. European Heart Journal .doi:10.1093/eurheartj/ehw106

(48)

2016 ACC EXPERT CONSENSUS

GRUPO DE PACIENTE Umbrales en el tratamiento con MÁXIMA DOSIS DE ESTATINA TOLERADA

Tratamiento de preferencia a añadir de tipo NO ESTATÍNICO ECVA clínico, edad ≥ 21 años

• Estable y sin cormobilidades ˂50% de reducción de LDL-C o

LDL-C ≥100 mg/dL Ezetimiba

Con cormobilidades ˂50% de reducción de LDL-C o

LDL-C ≥70 mg/dL (o no-HDL-C ≥100 mg/dL

en pacientes con diabetes) Ezetimiba

• Con LDL-C basal ≥ 190 mg/dL (no

debido a causas secundarias) ˂50% de reducción de LDL-C o

LDL-C ≥70 mg/dL Ezetimiba o

Inhibidores de PCSK9 Sin ECVA clínico

LDL-C basal ≥ 190 mg/dL (no debido a causas secundarias modificables), edad

≥ 21 años

˂50% de reducción de LDL-C o

LDL-C ≥100 mg/dL Ezetimiba o

Inhibidores de PCSK9

Diabetes, edad 40-75 años con LDL-C

basal de 70-189 mg/dL ˂50% de reducción de LDL-C o

LDL-C ≥100 mg/dL o no-HDL-C ≥130 mg/dL Ezetimiba

• Sin diabetes, edad 40-75 años con LDL- C basal de 70-189 mg/dL, riesgo a 10 años de ECVA ≥ 7,5 %, y marcadores de alto riesgo

˂50% de reducción de LDL-C o

LDL-C ≥100 mg/dL Ezetimiba

Adaptado. Lloyd- Jones DM. 2016 ACC consensus of non-statin therapies for LDL-cholesterol JACC 2016

(49)

Característiques Basals

(50)

Cannon CP, et al. N Engl J Med 2015 Jun 18;372(25):2387-97

Estudi IMPROVE-IT

(51)

Cannon CP, et al. NEJM 2015;372:2387-97

CANVIS LIPÍDICS I AL C-LDL

Median Time avg

69.5 vs. 53.7 mg/dL

(52)

Primary Endpoint — ITT

CV death, MI, documented unstable angina with rehospital., coronary revascularization (≥30 days), or stroke

Cannon CP, et al. NEJM 2015;372:2387-97

7-year event rates

(53)

Variable secundaria: porcentaje de pacientes que muestran regresión en el PAV y el TAV

Con regresión del PAV Con regresión del TAV

Los datos se muestran en porcentajes (IC del 95%),

PAV= volumen porcentual del ateroma; TAV= volumen total del ateroma,

* Comparación entre grupos de tratamiento,

Nicholls SJ, et al, JAMA, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384

47,3%

64,3%

0 20 40 60 80 100

Estatina en

monoterapia Estatina + evolocumab

% d e p ac ien te s c o n p lac a Re gr e s ión de l V P A p < 0,001*

48,9%

61,5%

0 20 40 60 80 100

Estatina en

monoterapia Estatina + evolocumab

% d e p ac ien te s c o n p lac a Re gr e s ión de l V T A p < 0,001*

(54)

El estudio de eventos

cardiovasculares con

evolocumab (FOURIER)

(55)

El estudio de eventos cardiovasculares de evolocumab incluye pacientes con IM, EAP y antecedentes de ictus

Sabatine MS, et al, Am Heart J 2016;173:94–101, Schwartz GG, et al, Am Heart J 2014;168:682–9,

*ictus no hemorrágico

Datos internos Amgen SA

(56)

FOURIER: población del estudio

• FOURIER: Further cardiovascular

OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk

Sabatine et al, Am Heart J 2016;173:94–101,

27,564 pacientes de entre 40 y 85 años de edad

C- LDL en ayunas ≥ 70 mg/dL o C-no-HDL ≥ 100 mg/dL

Enfermedad cardiovascular clínicamente evidente

• Antecedentes de infarto de miocardio,

• Infarto cerebral no hemorrágico,

• Arteriopatía periférica sintomática,

Más ≥ 1 factor de riesgo CV adicional

(57)

Análisis de referencia de la variable principal

Año 1: RRR del 12% > año 1: RRR del 19%

La mayor duración del tratamiento y el seguimiento sugieren una mayor reducción del riesgo

Evolocumab

In c id en ci a a cu m u lad a (% )

0%

2%

4%

6%

8%

10%

0 90 180 270 360

N,º en riesgo

Días

Placebo 13,780 13,542 13,282 13,044 12,834

Evolocumab13,784 13,563 13,358 13,137 12,950

Placebo Hazard ratio 0,88

(IC del 95%: 0,80- 0,97)

13,524 12,467 8,080 3,928 891

13,548 12,598 8,204 3,942 888

0%

2%

4%

6%

8%

10%

360 540 720 900 1,080

In c id en ci a a cu m u lad a (% )

Días Placebo

Evolocumab Hazard ratio 0,81

(IC del 95%: 0,73-0,89)

Se realizaron análisis de referencia en los que los pacientes que estaban vivos y en seguimiento al inicio del período de interés formaron el grupo en riesgo,

Sabatine MS, et al, Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722

(58)

13,780 13,617 13,453 13,291 13,148

13,784 13,636 13,505 13,357 13,248

13,524 12,609 8,250 4,056 925

13,548 12,721 8,359 4,051 911

0%

2%

4%

6%

8%

360 540 720 900 1,080

In c id en ci a a cu m u lad a (% )

Días Placebo

Evolocumab Hazard ratio 0,75

(IC del 95%: 0,66-0,85)

Análisis de referencia de la variable secundaria clave

> año 1: RRR del 25%

Evolocumab

In c id en ci a a cu m u lad a (% )

0%

2%

4%

6%

8%

0 90 180 270 360

N,º en riesgo

Días

Placebo Evolocumab

Placebo Hazard ratio 0,84

(IC del 95%: 0,74-0,96)

La mayor duración del tratamiento y el seguimiento sugieren una mayor reducción del riesgo

Año 1: RRR del 16%

Se realizaron análisis de referencia en los que los pacientes que estaban vivos y en seguimiento al inicio del período de interés formaron el grupo en riesgo,

Sabatine MS, et al, Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722

(59)

Acontecimientos adversos en la población de seguridad*

Acontecimientos adversos, n (%) Evolocumab (n = 13,769)

Placebo (n = 13,756)

Cualquiera 10,664 (77,4) 10,644 (77,4)

Grave 3,410 (24,8) 3,404 (24,7)

Considerados relacionados con el fármaco del estudio y que provocaron la

suspensión del tratamiento del estudio

226 (1,6) 201 (1,5)

Sin diferencias notables en la tasa de AA, AAG o AA que provocaran la suspensión

*Las evaluaciones de la seguridad incluyeron a todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio y para los que se dispone de datos posteriores a la administración,

Sabatine MS, et al, Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722

(60)

Conclusiones

El tratamiento con evolocumab en pacientes con ECV establecida que recibían tratamiento con estatinas de intensidad alta o moderada a lo largo de una mediana de 2,2 años en comparación con placebo dio lugar a:

Reducción estadísticamente significativa del C-LDL en un 59% desde una mediana de 92 a 30 mg/dL, incluido un 42% que alcanzó un C-LDL ≤ 25 mg/dL

Reducción del riesgo significativa para:

Variable principal compuesta de muerte CV, IM, ictus, hospitalización por AI o revascularización coronaria:

HR 0,85, IC del 95%: 0,79–0,92, p < 0,001

Variable secundaria clave de muerte CV, IM, ictus:

HR 0,80, IC del 95%: 0,73-0,88, p < 0,001

La magnitud de la reducción del riesgo para la variable secundaria clave aumentó a lo largo del tiempo desde el 16% a lo largo del primer año hasta el 25% después de 12 meses, lo que sugiere que la duración del estudio atenuó la reducción proporcional total de eventos observada,

No se identificaron nuevos problemas relacionados con la seguridad y no hubo diferencias en la incidencia de AA, AAG o AA que provocaran la suspensión del estudio entre los grupos de

tratamiento, La incidencia de diabetes mellitus de nueva aparición, cataratas y AA neurocognitivos también fue

similar entre los dos grupos de tratamiento,

(61)

Muerte CV, IM, ictus, Hosp for SCA, revasc

Eventos clinicos

22 World-wide Clinical Trials

~35,000 Patients EVOLOCUMAB Extensively

Studied:

~1300 Patients in Comprehensive Phase 2

Dose-ranging Studies

~4500 Patients in Pivotal Studies, Including Homozygous FH, Heterozygous FH, and

Atherosclerotic Cardiovascular Disease

Biomarcador y factor de riesgo CV

C-LDL elevado causa lesion

endotelial

Acumulació n de células

espumosas

Estrías grasas Placa fibrosa

Complicació n lesión

ruptura

Ecografía intravascular

La patogénesis de la aterosclerosis es la base del programa de generación de evidencias de evolocumab

https://clinicaltrials.gov. Acceso Enero 2018

Nicholls SJ et al. JAMA. 2016 Dec 13;316(22):2373-2384

Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722

(62)

* Comparación entre grupos de tratamiento, PAV= volumen porcentual del ateroma,

Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384,

Volumen porcentual del ateroma Fracción que muestra regresión

-0,35%

-1,97%

-2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0

Estatina en

monoterapia Estatina + evolocumab

Ca m bi o e n e l V P A ( % )

p < 0,001*

48%

81,2%

0 20 40 60 80 100

Estatina en

monoterapia Estatina + evolocumab

% d e p ac ie n tes co n r eg re s n d el V P A

p < 0,001*

Pacientes con C-LDL < 70 mg/dL a nivel basal (n = 144)

Subgrupo exploratorio: cambio en el PAV y regresión en

pacientes con C-LDL < 70 mg/dL a nivel basal. Glagov

(63)

Análisis exploratorio: C-LDL alcanzado y cambio en el PAV en todos los pacientes

Curva de regresión local (LOESS) que ilustra la asociación (con el IC del 95%) entre los niveles de C-LDL alcanzados y el cambio en el PAV en todos los pacientes sometidos a una evaluación mediante IVUS en serie, PAV= volumen porcentual del ateroma;

C-LDL = colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad, Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384

-1,5

20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

-1,0 -0,5 0 0,5 1,0

10 C a mbi o e n e l v ol ume n por c e ntua l de l a te roma (% )

C-LDL durante el tratamiento (mg/dL)

Glagov

(64)

Conclusiones. Estudi Glagov

• En los pacientes con enfermedad coronaria sintomática tratados con estatinas, la adición de 420 mg de evolocumab al mes durante 18 meses:

• Logró unos niveles promedios de C-LDL de 36,6 mg/dL, en comparación con los 93 mg/dL que alcanzaron los tratados con estatina en monoterapia,

• Produjo regresión de la aterosclerosis; un cambio medio en el PAV de -0,95% en el grupo de pacientes tratados con evolocumab-estatina, en comparación con los pacientes tratados con estatina en monoterapia, cuyo cambio medio en el PAV fue de +0,05% (p < 0,001),

• Produjo regresión de la aterosclerosis (cambio en el PAV < 0) en un porcentaje mayor de pacientes; un 64% en los pacientes tratados con evolocumab-estatina y un 47% en los pacientes tratados con estatina en monoterapia (p < 0,001),

No se observaron nuevas señales de seguridad,

VPA = volumen porcentual del ateroma; C-LDL = colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad, Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384,

(65)

Control de FRCV. Euroaspire IV

European Journal of Preventive Cardiology April 2016 vol. 23 no. 6 636-648

N= 7998 ptes. Inclusión 2012-2013

(66)

Mecanismo de acción de evolocumab

y anticuerpos monoclonales

(67)

Brown et al, Proc Natl Acad Sci USA 1979;76:3330–3337,

Reciclaje de LDLR Aumento de LDLR

en la superficie LDL

LDLR

El receptor de LDL (LDLR) juega un papel clave en la regulación

de los niveles plasmáticos del C-LDL a nivel hepático

(68)

Horton et al, J Lipid Res 2009;50:S172–S177,

LDL

LDLR

Secreción de PCSK9 Degradación de LDLR en los lisosomas

El reciclaje de LDLR está bloqueado

PCSK9 regula la expresión de los LDLR en la superficie celular de

los hepatocitos mediante degradación lisosomal

(69)

Repatha ® (Evolocumab) bloquea selectivamente la interacción PCSK9/LDLR, disminuyendo los niveles de C-LDL

Chan et al, Proc Nat Acad Sci USA 2009;106:9820–9825,

Evolocumab

Aumento de los niveles de LDLR LDLR

reciclaje de LDLR

Presencia de evolocumab = ausencia de PCSK9, más LDLR, menos LDL-C en plasma LDL

PCSK9 unido a evolocumab

Complejo LDL/LDLR

(70)

Mutaciones de pérdida de función de PCSK9 en humanos se asocian con niveles de C-LDL más bajos

• Se observan en hasta un 3% de la población

1-4

• Se asocian con

1-4

– Niveles mas bajos de PCSK9 circulante – Niveles más bajos de C-LDL sérico

– Menor incidencia de enfermedad cardiovascular

• La inhibición de la interacción LDL-R / PCSK9 disminuye los niveles plasmáticos de C- LDL

5,6

Variantes de PCSK9 Población LDL-C Riesgo de

enfermedad CV

R46L ARIC, DHS ↓ 15% 1 ↓ 47% 1

Y142X or C679X ARIC, DHS ↓ 28-40% 1,2 ↓ 88% 1

R46L CGPS ↓ 11% 3 ↓ 46% 3

ARIC: Atherosclerosis Risk in Communities DHS: Dallas Heart Study

CGPS: Copenhagen General Population Study

1. Cohen JC et al, N Engl J Med, 2006; 354:1264-1272, 2. Cohen J, et al,, Nat Genet, 2005, 37:161-165,

3. Benn M, et al, A, J, Am, Coll, Cardiol, 2010;55:2833-2842,

4. Laroski SG, Et al, J Clin Endocrinol Metab,2009 Jul;94(7):2537-43 5. Steinberg D et al, Proc Natl Acad Sci U S A, 2009;106:9546-9547, 6. Ficha Técnica Repatha (evolocumab)

(71)

Los anticuerpos completamente humanos son menos

inmunogénicos que aquellos que contienen elementos murinos

Weiner, J Immunother 2006;29:1–9,

Yang et al, Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17–23,

WHO INN (International Nonproprietary Names) Working Document 05,179

Murino (0% humano)

Completamente humano (100% humano) Humanizado

(> 90% human) Quimérico

(65% humano)

-umab -zumab

-ximab -omab

Sufijo genérico

Bajo Alto Potencial de inmunogenicidad

Ejemplos: Infliximab Trastuzumab Evolocumab

(72)

Regresión del CTTC de riesgo de MACE por reducción de C-LDL y duración del tratamiento

Ference BA, et al; European Heart Journal, 2017;38:2447–2450

50%

40%

30%

20%

0%

1,0 -10%

10%

2,0

0,5 1,5

IMPROVE-IT

SPIRE-2 (HR: 0,79, IC 95% : 0,65–0,97) 1 año de tratamiento 2 años de tratamiento

≥4 años de tratamiento 3 años de tratamiento 4S

HPS

Reducción en C-LDL R e duc c ión pr opor c iona l e n M A CE ( IC 95% )

FOURIER (HR: 0,79, IC 95% : 0,74–0,84) WOSCOPS

CARE

LIPID

(73)
(74)

First, Additional, and Total Primary Endpoint Events During Follow-Up by

Randomization Group

Total Events During Follow-Up by

Randomization Group for Components of the Primary Endpoin

Reduction in Total Cardiovascular Events With

Ezetimibe/Simvastatin Post-Acute Coronary Syndrome

Murphy, S.A. et al. J Am Coll Cardiol. 2016; 67:353–61.

(75)

Regresión del CTTC de riesgo de MACE por reducción de C-LDL y duración del tratamiento

Ference BA, et al; European Heart Journal, 2017;38:2447–2450

50%

40%

30%

20%

0%

1,0 -10%

10%

2,0

0,5 1,5

IMPROVE-IT

SPIRE-2 (HR: 0,79, IC 95% : 0,65–0,97) 1 año de tratamiento 2 años de tratamiento

≥4 años de tratamiento 3 años de tratamiento 4S

HPS

Reducción en C-LDL R e duc c ión pr opor c iona l e n M A CE ( IC 95% )

FOURIER (HR: 0,79, IC 95% : 0,74–0,84) WOSCOPS

CARE

LIPID

(76)

Fourier: Objectiu Primari

N Eng J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722.

(77)

RECOMANACIONS CONTROL DISLIPÈMIA DE LA ASSOCIACIÓ NACIONAL LIPIDS AMERICANA 2016 1

Nivel de riesgo Objetivo Tratamiento

Riesgo CV Muy alto

- Enfermedad CV establecida

- DM con ≥ 2 FRCV mayores

a

o lesión órgano diana (LOD), ERC con FG < 60 mL/min/1.73 m

2

CLDL< 70 mg/dl

C no HDL < 100 mg/dl

- Primera línea de tratamiento

farmacolólógico: Estatinas de moderada o alta

intensidad.

- Para pacientes con contraindicación o

intolerancia a estatinas : ezetimiba, secuestrantes de acidos biliares, y tto. Para reducción de triglicéridos, como fibratos y acidos grasos de cadena larga omega 3

Riesgo CV alto

- ≥ 3 FRCV mayores

a

- DM ≤ 1 FRCV y no evidencia de LOD - ERC con FG 15-44 ml/min/.1,73 m

2

- CLDL > 190 mg/dl

- Alto riesgo al aplicar cálculo

b

CLDL<100 mg/dl

C no HDL < 130 mg/dl

Riesgo CV moderado

- 2 FRCV mayores

- Considerar riesgo calculado (5-15% ACC/AHA) - Considerar otros indicadores de riesgo

c

CLDL<100 mg/dl C no HDL < 130 mg/dl

Riesgo CV bajo

- 0-1 FRC mayores

- Considerar otros indicadores de riesgo si se conocen

CLDL<100 mg/dl

C no HDL < 130 mg/dl

Las modificaciones del estilo de vida, dieta y ejercicio: primer nivel para la reducción del riesgo de ECV

Bays HE, et al. National Lipid Association Annual Summary of Clinical Lipidology 2016. J Clin Lipidology (2016) 10, S1-S43

(78)

2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of

Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk

1. LDL verdadero factor de riesgo de ateroesclerosis.

2. El tratamiento segun evaluación global del riesgo

3. Grupos de alto riesgo incluyen: Enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, hipercolesterolemia familiar, diabetes.

4. Consecución de objetivos de control de c-LDL

5. Las estatinas son primer escalón para la reducción del c-LDL.

6. En un segundo escalón el primer fármaco ezetimibe, (sobretodo DM sin enf. CV o prevención 1ª con riesgo CV elevado.

7. Si LDL basal superior a 190 mg/dL (hipercolesterolemia familiar):

segunda opción: ezetimibe o los inhibidores de la PCSK9.

(79)

CONTROL DE FACTORS DE RISC CARDIOVASCULAR

Adaptado . The Sixth Joint Task Force of the ESC. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal . doi:10.1093/eurheartj/ehw106

Tabaquismo Sin exposición al tabaco

Dieta Baja en grasas saturadas, rica en productos integrales, vegetales, fruta y pescado

Actividad física 150 min/sem de actividad moderada

• 75 min/sem de actividad intensa Índice de masa

corporal (IMC) IMC 20-25 Kg/m 2 . Cintura ♂ <94 cm o ♀ <80 cm.

Tensión arterial < 140/90 mmHg*

Colesterol LDL

Muy alto riesgo: < 70 mg/dL ó  50 % si [70-135 mg/dL]

Alto riesgo: < 100 mg/dL ó  50 % si [100-200 mg/dL]

Moderado o bajo riesgo: < 115 mg/dL Diabetes mellitus HbA1c < 7%*

Task Force 2016 ESC

Figure

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