Control lipídic:
Què podríem fer? Què fem?
Cosme García-García
Hosp. Univ. Germans Trias i Pujol
Control lipídic:
Què podríem fer? Què fem?
Conflicte d’ Interés: Honoraris conferències MSD
… Post-IAM, Back to home
Índex
-Introducció
- Què podríem fer?
- Reducció de l’ LDL. Evidencia, seguretat - Estudis (Fourier, Glagov, Odyssey)
- Què fem? Prevenció 2ª
- Recomanacions Societats científiques - “Real world… from Europe to Catalonia”.
- Conclusions
Reducció risc relatiu d’events cardiovasc.
vs, reducció absoluta de C-LDL
CTTC: Cholesterol Treatment Trialists Collaboration , IMPROVE-IT: IMProved Reduction of Outcomes:
Vytorin Efficacy International Trial; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol,
CTT Collaboration, Lancet 2005; 366: 1267–78, 2005 CTT Collaboration, Lancet 2010; 376: 1670–81 Cannon CP et al, N Engl J Med 2015;372:2387-97,
Ezetimiba Fibrato
Secuestrador de ácidos biliares Niacina
Dieta/ acido graso ins, Derivación ileal
Ensayo CTT (estatina)
Què podríem fer amb el control
del Colesterol?
Estudi Fourier: Evolocumab
N Eng J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722.
Estudi Fourier. Events cardiovasculars amb evolocumab:
Disseny de l’estudi
Selección
• Edad: 40–85 años
• IM, ictus o AP
• Factores de riesgo
adicionales (1 mayor o 2 menores)
• Tratamiento lipídico de base óptimo (incluida la dosis efectiva de estatina ± ezetimiba)
• C-LDL ≥ 70 mg/dL o C-no-HDL ≥ 100 mg/dL
Evolocumab SC 140 mg Q2W o 420 mg QM (según preferencia del paciente)
n ~ 13,750
Placebo SC Q2W o QM
(según preferencia del paciente) n ~ 13,750
A lea to ri z ac ió n 1: 1 Fi n de l e s tudi o (E O S )
Aproximadamente 15 semanas como máximo
D 1
W 4
W1 2
W2 4
Q24 W
Número de variables secundarias
clave alcanzadas
AP = arteriopatía periférica; C-HDL = colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; C-LDL = colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; D = día; IM = infarto de miocardio; Q2W = cada 2 semanas; Q24W = cada 24 semanas;
QM = cada mes; SC = vía subcutánea; W = semana, Sabatine MS, et al, Am Heart J, 2016;173:94-101,
Estudi Fourier. Evolocumab
N Eng J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722.
Variable principal: compuesto de muerte CV, IM, ictus, hospitalización por AI o revascularización coronaria
HR 0,85 (IC del 95%: de 0,79 a 0,92); p < 0,001
AI = angina inestable; HR = hazard ratio; CV = cardiovascular; IM = infarto de miocardio Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722
6,0
10,7
14,6
5,3
9,1
12,6
N,º en riesgo
Placebo 13,780 13,278 12,825 11,871 7,610 3,690 686
Evolocumab13,784 13,351 12,939 12,070 7,771 3,746 689
In cid en cia acu m u lad a ( % ) Placebo
Evolocumab
0 2 4 6 8 10 12 14 16
0 6 12 18 24 30 36
Meses
3,7
6,8
9,9
Variable secundaria clave:
combinación de muerte CV, IM o ictus
HR 0,80 (IC del 95%: de 0,73 a 0,88); p < 0,001
N,º en riesgo
Placebo Evolocumab
In cid en cia acu m u lad a ( % ) Placebo
Evolocumab
Meses 0
2 4 6 8 9 10 11
0 6 12 18 24 30 36
1 3 5 7
13,780 13,449 13,142 12,288 7,944 3,893 731
13,784 13,501 13,241 12,456 8,094 3,935 724
3,1
5,5
7,9
HR = hazard ratio; CV = cardiovascular; IM = infarto de miocardio,
Sabatine MS, et al, Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722
Acontecimientos adversos de interés y determinaciones analíticas en la población de seguridad*
Acontecimientos adversos, n (%) Evolocumab (n = 13,769)
Placebo (n = 13,756) Reacción en la zona de inyección** 296 (2,1) 219 (1,6)
Reacciones alérgicas 420 (3,1) 393 (2,9)
Acontecimientos musculares 682 (5,0) 656 (4,8)
Rabdomiólisis 8 (0,1) 11 (0,1)
Catarata 228 (1,7) 242 (1,8)
Caso adjudicado de diabetes de nueva
aparición
†677 (8,1) 644 (7,7)
Acontecimiento neurocognitivo 217 (1,6) 202 (1,5)
Resultados analíticos - n/total n (%)
Aminotransferasa > 3 x LSN 240/13,543 (1,8) 242/13,523 (1,8) Creatinina quinasa > 5 x LSN 95/13,543 (0,7) 99/13,523 (0,7)
LSN = límite superior de la normalidad
Sabatine MS, et al, Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722
• La incidencia de acontecimientos neurocognitivos, cataratas y diabetes de nueva aparición fue similar entre los dos grupos,
• Se detectaron anticuerpos anti-evolocumab posteriores al inicio en el 0,3%, sin anticuerpos neutralizantes detectados,
*Las evaluaciones de la seguridad incluyeron a todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio y para los que se dispone de datos posteriores a la administración, **La diferencia entre los grupos fue nominalmente significativa (p < 0,001), †HR 1,05 (IC del 95%: 0,94-1,17); denominadores de 8,337 (evolocumab) y 8,339 (placebo) porque se excluyó a los pacientes con diabetes prevalente al inicio del ensayo,
ODYSSEY OUTCOMES
Schwartz et al. N Engl J Med. 2018 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa1801174
ODYSSEY OUTCOMES
Schwartz et al. N Engl J Med. 2018 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa1801174
• N= 18.924 ptes. Random. Doble cec.
• SCA entre 1-12 mesos previs
• Colesterol LDL >70 mg/dl ó no-HDL >100 mg/dl ó apo-B >80 mg/dl.
• Alirocumab 75 mg/ 2 weeks vs placebo
• Objectiu 1º: Mort d’enf. Coronària, IAM, ictus o
angina amb hospitalització.
Schwartz et al. N Engl J Med. 2018 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa1801174
ODYSSEY OUTCOMES
Schwartz et al. N Engl J Med. 2018 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa1801174
ODYSSEY OUTCOMES
Relación lineal entre C-LDL y progresión de la aterosclerosis
C-LDL alcanzado (mg/dL)
C a mbi o me di a no e n % P AV
2
– 1
– 2 0 1
40 60 80 100 120
REVERSAL Pravastatina 40 mg CAMELOT
Placebo
STRADIVARIUS Placebo REVERSAL
Atorvastatina 80 mg
ASTEROID Rosuvastatina 40 mg
SATURN Rosuvastatina 40 mg
SATURN Atorvastatina 80 mg ILLUSTRATE
Atorvastatina + placebo Progresión Regresión
PAV = Volumen porcentual de ateroma Puri R, et al. Am Heart J. 2016;176:83-92.
Efecte de la reducció C-LDL
Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384
GLAGOV: Diseño del estudio
• Objectivo primario:
1cambio nominal en PAV desde el inicio hasta la semana 78
• Objectivos secundarios:
1- Cambio nominal en TAV desde el inicio hasta la semana 78
- Porcentaje de pacientes que demuestran la regresión (cualquier reducción del valor basal) en APV o TAV desde el inicio hasta la semana 78
Puri R, et al, Am Heart J, 2016 Jun;176:83-92,
Periodo de estabilización
de los lípidos Hasta 4 semanas
Asignados a terapia con estatina de
base
Placebo SC Cada mes
Randomization 1:1 to study drug
Fin al d el es tu dio
Max, 6 semanas
D1 S,4 S12 S24 S36 S52 S64 S76 S78 S80 Finalestudiodel El farmaco viene administrado mensualmente en casa o en la clinica
Visita:
Periodo de selección y
pre-inclusión con placebo
Angiografía coronaria clínicamente indicada
• IVUS basado en los resultados del la angiografía coronaria
• Inyección sc de 3 ml de placebo
2–4 semanas
Ultima dosis de farmaco
Ultimo IVUS
Evolocumab 420 mg SC
Cada mes
Cambio absoluto medio en el C-LDL
Cambio absoluto para el grupo de evolocumab-estatina: -56,3 (-59,4 a -53,1); p <
0,001
Estatina en monoterapia Estatina + evolocumab
10
-30 -20 0 -10
-40 -50 -60 -70
0 80
C a mbi o a bs ol uto e n e l C -L D L resp ect o al v alo r b asal, mg/ dL
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 76
484 484
418 434
Semana del estudio
N,º de pacientes Placebo
Evolocumab
446 456
441 452
447 444
441 449
425 426
72 68
C-LDL medio 93,0 mg/dL*
C-LDL medio 36,6 mg/dL*
Cambio respecto al valor basal 3,9%
Cambio respecto al valor basal - 59,8%
Los datos mostrados son la media (IC del 95%) *C-LDL ponderado en el tiempo; C-LDL = colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad,
Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384
Variable principal: cambio nominal en el PAV desde el nivel basal hasta la semana 78
Diferencia entre los grupos: -1,0% (-1,8 a -0,64); p < 0,001
Los datos mostrados son medias de los mínimos cuadrados (IC del 95%), PAV= volumen porcentual del ateroma,
* Comparación respecto al valor basal,
Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384,
C a mbi o e n e l % de v ol ume n de l a te roma (% )
p = NS*
p < 0,001*
0,05%
-0,95%
-1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5
Estatina en monoterapia Estatina + evolocumab
Què ens diuen les guies clíniques?
DISLIPEMIA
The Sixth Joint Task Force of the ESC. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw106
RECOMENDACIONES CLASE NIVEL
En pacientes con MUY ALTO riesgo cardiovascular el objetivo de
c-LDL es <70 mg/dL , o una reducción de al menos el 50 % si la concentración de base se encuentra entre 70 y 135 mg/dL
I B
En pacientes con ALTO riesgo cardiovascular el objetivo de
c-LDL es <100 mg/dL , o una reducción de al menos el 50 % si la concentración de base se encuentra entre 100 y 200 mg/dL
I B
En el resto de los pacientes en tratamiento con hipolipemiantes el
objetivo de c-LDL que debe ser considerado es <115 mg/dL IIa C
Task Force 2016 ESC
Guidelines Dislipemias. ESC 2016;
Què fem?: Recomanacions…
Guidelines IAMEST ESC 2017. Eur Heart J 2017
Què fem?: Recomanacions…
STEMI Guidelines ESC 2017
Guidelines Lípids AHA/ACC 2018
Què fem?
Real Worl…
from Europe to Catalonia
Control Colesterol LDL. Euroaspire IV
European Journal of Preventive Cardiology April 2016 vol. 23 no. 6 636-648
Estudio AVANCE. Rev Esp Cardiol 2012;65(8):734-41
Control de FRCV. Prevenció 2ª
Què fem?: Recomanacions…
Què fem
Ribas N, García-García C, et al. BMC Cardiovascular Disorders 2017
Població a estudi
• IAMEST consecutius. H. Del Mar
• Inclusió: juny 2009- Abril 2013: 423 ptes
sobreviuen 6 mesos
Analítica basal. Perfil lipídic
Analítica 12 mesos
Control FRCV als 12 mesos
Control lipídic als 12 mesos
El 22% no s’ha realitzat analítica amb C-LDL
El 51% o no s’han mirat C-LDL o el tenen no
controlat .
Mort o reingrés CV als 12 mesos*
*Ajustat per edat, sexe, killip i anèmia
Primari ICP 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 TOTAL Mortalitat
30 dies, % 7,0 6,2 6,6 7,5 7,5 8,0 7,2 7,2
Mortalitat
1 any, % 10,0 10,0 10,0 11,6 12,0 11,9 10,8 11,0
Fibrinòlisi 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 TOTAL Mortalitat
30 dies, % 8,8
Mortalitat
1 any, % 11,3
CODI INFART CATALUNYA
Mortalitat per qualsevol causa
Conclusions
• El colesterol LDL està directament relacionat amb l’aparició de complicacions post IAM.
• Els Inhibidors del PCSK9 redueixen un 60% el C-LDL. Podrien modificar evolució
aterosclerosi.
• El control lipídic en prevenció 2ª al mon real és inadequat.
...El Codi IAM podria anar més enllà de l’hospital.
….Moltes gràcies per la seva atenció
Control lipídic:
Què podríem fer? Què fem?
Activació del Codi Infart
S upor t V ital A v anç at
Hospital de referència Unitat Coronària Trucada
domiciliària Unitat d’Urgències
Hospital SEM via pública
AP etc...
Assistència Estabilització
Transport Alerta i comunicació
Activació Centre
Coordinador
EUROASPIRE IV (2012-13)
7.998 pacientes < 80 años con ECC (25% mujeres, edad media 64 años, 1/3 <60 años)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Total Men Women
* Known and unknown for diabetes
*
*
Kotseva K, et al. Eur J Prev Cardiol. 2015 Feb 16.
García-García C, et al. BMC Cardiovascular disorders 2017
Mortalitat
Mortalitat a 2 anys
ESTIMACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR
Adaptado . The Sixth Joint Task Force of the ESC. 2016 European Guidelines on cardiovascular
disease prevention in clinical practice. European Heart Journal .doi:10.1093/eurheartj/ehw106
2016 ACC EXPERT CONSENSUS
GRUPO DE PACIENTE Umbrales en el tratamiento con MÁXIMA DOSIS DE ESTATINA TOLERADA
Tratamiento de preferencia a añadir de tipo NO ESTATÍNICO ECVA clínico, edad ≥ 21 años
• Estable y sin cormobilidades ˂50% de reducción de LDL-C o
LDL-C ≥100 mg/dL Ezetimiba
• Con cormobilidades ˂50% de reducción de LDL-C o
LDL-C ≥70 mg/dL (o no-HDL-C ≥100 mg/dL
en pacientes con diabetes) Ezetimiba
• Con LDL-C basal ≥ 190 mg/dL (no
debido a causas secundarias) ˂50% de reducción de LDL-C o
LDL-C ≥70 mg/dL Ezetimiba o
Inhibidores de PCSK9 Sin ECVA clínico
• LDL-C basal ≥ 190 mg/dL (no debido a causas secundarias modificables), edad
≥ 21 años
˂50% de reducción de LDL-C o
LDL-C ≥100 mg/dL Ezetimiba o
Inhibidores de PCSK9
• Diabetes, edad 40-75 años con LDL-C
basal de 70-189 mg/dL ˂50% de reducción de LDL-C o
LDL-C ≥100 mg/dL o no-HDL-C ≥130 mg/dL Ezetimiba
• Sin diabetes, edad 40-75 años con LDL- C basal de 70-189 mg/dL, riesgo a 10 años de ECVA ≥ 7,5 %, y marcadores de alto riesgo
˂50% de reducción de LDL-C o
LDL-C ≥100 mg/dL Ezetimiba
Adaptado. Lloyd- Jones DM. 2016 ACC consensus of non-statin therapies for LDL-cholesterol JACC 2016
Característiques Basals
Cannon CP, et al. N Engl J Med 2015 Jun 18;372(25):2387-97
Estudi IMPROVE-IT
Cannon CP, et al. NEJM 2015;372:2387-97
CANVIS LIPÍDICS I AL C-LDL
Median Time avg
69.5 vs. 53.7 mg/dL
Primary Endpoint — ITT
CV death, MI, documented unstable angina with rehospital., coronary revascularization (≥30 days), or stroke
Cannon CP, et al. NEJM 2015;372:2387-97
7-year event rates
Variable secundaria: porcentaje de pacientes que muestran regresión en el PAV y el TAV
Con regresión del PAV Con regresión del TAV
Los datos se muestran en porcentajes (IC del 95%),
PAV= volumen porcentual del ateroma; TAV= volumen total del ateroma,
* Comparación entre grupos de tratamiento,
Nicholls SJ, et al, JAMA, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384
47,3%
64,3%
0 20 40 60 80 100
Estatina en
monoterapia Estatina + evolocumab
% d e p ac ien te s c o n p lac a Re gr e s ión de l V P A p < 0,001*
48,9%
61,5%
0 20 40 60 80 100
Estatina en
monoterapia Estatina + evolocumab
% d e p ac ien te s c o n p lac a Re gr e s ión de l V T A p < 0,001*
El estudio de eventos
cardiovasculares con
evolocumab (FOURIER)
El estudio de eventos cardiovasculares de evolocumab incluye pacientes con IM, EAP y antecedentes de ictus
Sabatine MS, et al, Am Heart J 2016;173:94–101, Schwartz GG, et al, Am Heart J 2014;168:682–9,
*ictus no hemorrágico
Datos internos Amgen SA
FOURIER: población del estudio
• FOURIER: Further cardiovascular
OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk
Sabatine et al, Am Heart J 2016;173:94–101,
27,564 pacientes de entre 40 y 85 años de edad
C- LDL en ayunas ≥ 70 mg/dL o C-no-HDL ≥ 100 mg/dL
Enfermedad cardiovascular clínicamente evidente
• Antecedentes de infarto de miocardio,
• Infarto cerebral no hemorrágico,
• Arteriopatía periférica sintomática,
Más ≥ 1 factor de riesgo CV adicional
Análisis de referencia de la variable principal
Año 1: RRR del 12% > año 1: RRR del 19%
La mayor duración del tratamiento y el seguimiento sugieren una mayor reducción del riesgo
Evolocumab
In c id en ci a a cu m u lad a (% )
0%
2%
4%
6%
8%
10%
0 90 180 270 360
N,º en riesgo
Días
Placebo 13,780 13,542 13,282 13,044 12,834
Evolocumab13,784 13,563 13,358 13,137 12,950
Placebo Hazard ratio 0,88
(IC del 95%: 0,80- 0,97)
13,524 12,467 8,080 3,928 891
13,548 12,598 8,204 3,942 888
0%
2%
4%
6%
8%
10%
360 540 720 900 1,080
In c id en ci a a cu m u lad a (% )
Días Placebo
Evolocumab Hazard ratio 0,81
(IC del 95%: 0,73-0,89)
Se realizaron análisis de referencia en los que los pacientes que estaban vivos y en seguimiento al inicio del período de interés formaron el grupo en riesgo,
Sabatine MS, et al, Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722
13,780 13,617 13,453 13,291 13,148
13,784 13,636 13,505 13,357 13,248
13,524 12,609 8,250 4,056 925
13,548 12,721 8,359 4,051 911
0%
2%
4%
6%
8%
360 540 720 900 1,080
In c id en ci a a cu m u lad a (% )
Días Placebo
Evolocumab Hazard ratio 0,75
(IC del 95%: 0,66-0,85)
Análisis de referencia de la variable secundaria clave
> año 1: RRR del 25%
Evolocumab
In c id en ci a a cu m u lad a (% )
0%
2%
4%
6%
8%
0 90 180 270 360
N,º en riesgo
Días
Placebo Evolocumab
Placebo Hazard ratio 0,84
(IC del 95%: 0,74-0,96)
La mayor duración del tratamiento y el seguimiento sugieren una mayor reducción del riesgo
Año 1: RRR del 16%
Se realizaron análisis de referencia en los que los pacientes que estaban vivos y en seguimiento al inicio del período de interés formaron el grupo en riesgo,
Sabatine MS, et al, Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722
Acontecimientos adversos en la población de seguridad*
Acontecimientos adversos, n (%) Evolocumab (n = 13,769)
Placebo (n = 13,756)
Cualquiera 10,664 (77,4) 10,644 (77,4)
Grave 3,410 (24,8) 3,404 (24,7)
Considerados relacionados con el fármaco del estudio y que provocaron la
suspensión del tratamiento del estudio
226 (1,6) 201 (1,5)
Sin diferencias notables en la tasa de AA, AAG o AA que provocaran la suspensión
*Las evaluaciones de la seguridad incluyeron a todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio y para los que se dispone de datos posteriores a la administración,
Sabatine MS, et al, Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722
Conclusiones
• El tratamiento con evolocumab en pacientes con ECV establecida que recibían tratamiento con estatinas de intensidad alta o moderada a lo largo de una mediana de 2,2 años en comparación con placebo dio lugar a:
– Reducción estadísticamente significativa del C-LDL en un 59% desde una mediana de 92 a 30 mg/dL, incluido un 42% que alcanzó un C-LDL ≤ 25 mg/dL
– Reducción del riesgo significativa para:
• Variable principal compuesta de muerte CV, IM, ictus, hospitalización por AI o revascularización coronaria:
HR 0,85, IC del 95%: 0,79–0,92, p < 0,001
• Variable secundaria clave de muerte CV, IM, ictus:
HR 0,80, IC del 95%: 0,73-0,88, p < 0,001
• La magnitud de la reducción del riesgo para la variable secundaria clave aumentó a lo largo del tiempo desde el 16% a lo largo del primer año hasta el 25% después de 12 meses, lo que sugiere que la duración del estudio atenuó la reducción proporcional total de eventos observada,
• No se identificaron nuevos problemas relacionados con la seguridad y no hubo diferencias en la incidencia de AA, AAG o AA que provocaran la suspensión del estudio entre los grupos de
tratamiento, La incidencia de diabetes mellitus de nueva aparición, cataratas y AA neurocognitivos también fue
similar entre los dos grupos de tratamiento,
Muerte CV, IM, ictus, Hosp for SCA, revasc
Eventos clinicos
22 World-wide Clinical Trials
~35,000 Patients EVOLOCUMAB Extensively
Studied:
~1300 Patients in Comprehensive Phase 2
Dose-ranging Studies
~4500 Patients in Pivotal Studies, Including Homozygous FH, Heterozygous FH, and
Atherosclerotic Cardiovascular Disease
Biomarcador y factor de riesgo CV
C-LDL elevado causa lesion
endotelial
Acumulació n de células
espumosas
Estrías grasas Placa fibrosa
Complicació n lesión
ruptura
Ecografía intravascular
La patogénesis de la aterosclerosis es la base del programa de generación de evidencias de evolocumab
https://clinicaltrials.gov. Acceso Enero 2018
Nicholls SJ et al. JAMA. 2016 Dec 13;316(22):2373-2384
Sabatine MS, et al, N Engl J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722
* Comparación entre grupos de tratamiento, PAV= volumen porcentual del ateroma,
Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384,
Volumen porcentual del ateroma Fracción que muestra regresión
-0,35%
-1,97%
-2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0
Estatina en
monoterapia Estatina + evolocumab
Ca m bi o e n e l V P A ( % )
p < 0,001*
48%
81,2%
0 20 40 60 80 100
Estatina en
monoterapia Estatina + evolocumab
% d e p ac ie n tes co n r eg re s ió n d el V P A
p < 0,001*
Pacientes con C-LDL < 70 mg/dL a nivel basal (n = 144)
Subgrupo exploratorio: cambio en el PAV y regresión en
pacientes con C-LDL < 70 mg/dL a nivel basal. Glagov
Análisis exploratorio: C-LDL alcanzado y cambio en el PAV en todos los pacientes
Curva de regresión local (LOESS) que ilustra la asociación (con el IC del 95%) entre los niveles de C-LDL alcanzados y el cambio en el PAV en todos los pacientes sometidos a una evaluación mediante IVUS en serie, PAV= volumen porcentual del ateroma;
C-LDL = colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad, Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384
-1,5
20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
-1,0 -0,5 0 0,5 1,0
10 C a mbi o e n e l v ol ume n por c e ntua l de l a te roma (% )
C-LDL durante el tratamiento (mg/dL)
Glagov
Conclusiones. Estudi Glagov
• En los pacientes con enfermedad coronaria sintomática tratados con estatinas, la adición de 420 mg de evolocumab al mes durante 18 meses:
• Logró unos niveles promedios de C-LDL de 36,6 mg/dL, en comparación con los 93 mg/dL que alcanzaron los tratados con estatina en monoterapia,
• Produjo regresión de la aterosclerosis; un cambio medio en el PAV de -0,95% en el grupo de pacientes tratados con evolocumab-estatina, en comparación con los pacientes tratados con estatina en monoterapia, cuyo cambio medio en el PAV fue de +0,05% (p < 0,001),
• Produjo regresión de la aterosclerosis (cambio en el PAV < 0) en un porcentaje mayor de pacientes; un 64% en los pacientes tratados con evolocumab-estatina y un 47% en los pacientes tratados con estatina en monoterapia (p < 0,001),
• No se observaron nuevas señales de seguridad,
VPA = volumen porcentual del ateroma; C-LDL = colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad, Nicholls SJ, et al, JAMA, 2016 Dec 13;316(22):2373-2384,
Control de FRCV. Euroaspire IV
European Journal of Preventive Cardiology April 2016 vol. 23 no. 6 636-648
N= 7998 ptes. Inclusión 2012-2013
Mecanismo de acción de evolocumab
y anticuerpos monoclonales
Brown et al, Proc Natl Acad Sci USA 1979;76:3330–3337,
Reciclaje de LDLR Aumento de LDLR
en la superficie LDL
LDLR
El receptor de LDL (LDLR) juega un papel clave en la regulación
de los niveles plasmáticos del C-LDL a nivel hepático
Horton et al, J Lipid Res 2009;50:S172–S177,
LDL
LDLR
Secreción de PCSK9 Degradación de LDLR en los lisosomas
El reciclaje de LDLR está bloqueado
PCSK9 regula la expresión de los LDLR en la superficie celular de
los hepatocitos mediante degradación lisosomal
Repatha ® (Evolocumab) bloquea selectivamente la interacción PCSK9/LDLR, disminuyendo los niveles de C-LDL
Chan et al, Proc Nat Acad Sci USA 2009;106:9820–9825,
Evolocumab
Aumento de los niveles de LDLR LDLR
reciclaje de LDLR
Presencia de evolocumab = ausencia de PCSK9, más LDLR, menos LDL-C en plasma LDL
PCSK9 unido a evolocumab
Complejo LDL/LDLR
Mutaciones de pérdida de función de PCSK9 en humanos se asocian con niveles de C-LDL más bajos
• Se observan en hasta un 3% de la población
1-4• Se asocian con
1-4– Niveles mas bajos de PCSK9 circulante – Niveles más bajos de C-LDL sérico
– Menor incidencia de enfermedad cardiovascular
• La inhibición de la interacción LDL-R / PCSK9 disminuye los niveles plasmáticos de C- LDL
5,6Variantes de PCSK9 Población LDL-C Riesgo de
enfermedad CV
R46L ARIC, DHS ↓ 15% 1 ↓ 47% 1
Y142X or C679X ARIC, DHS ↓ 28-40% 1,2 ↓ 88% 1
R46L CGPS ↓ 11% 3 ↓ 46% 3
ARIC: Atherosclerosis Risk in Communities DHS: Dallas Heart Study
CGPS: Copenhagen General Population Study
1. Cohen JC et al, N Engl J Med, 2006; 354:1264-1272, 2. Cohen J, et al,, Nat Genet, 2005, 37:161-165,
3. Benn M, et al, A, J, Am, Coll, Cardiol, 2010;55:2833-2842,
4. Laroski SG, Et al, J Clin Endocrinol Metab,2009 Jul;94(7):2537-43 5. Steinberg D et al, Proc Natl Acad Sci U S A, 2009;106:9546-9547, 6. Ficha Técnica Repatha (evolocumab)
Los anticuerpos completamente humanos son menos
inmunogénicos que aquellos que contienen elementos murinos
Weiner, J Immunother 2006;29:1–9,
Yang et al, Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17–23,
WHO INN (International Nonproprietary Names) Working Document 05,179
Murino (0% humano)
Completamente humano (100% humano) Humanizado
(> 90% human) Quimérico
(65% humano)
-umab -zumab
-ximab -omab
Sufijo genérico
Bajo Alto Potencial de inmunogenicidad
Ejemplos: Infliximab Trastuzumab Evolocumab
Regresión del CTTC de riesgo de MACE por reducción de C-LDL y duración del tratamiento
Ference BA, et al; European Heart Journal, 2017;38:2447–2450
50%
40%
30%
20%
0%
1,0 -10%
10%
2,0
0,5 1,5
IMPROVE-IT
SPIRE-2 (HR: 0,79, IC 95% : 0,65–0,97) 1 año de tratamiento 2 años de tratamiento
≥4 años de tratamiento 3 años de tratamiento 4S
HPS
Reducción en C-LDL R e duc c ión pr opor c iona l e n M A CE ( IC 95% )
FOURIER (HR: 0,79, IC 95% : 0,74–0,84) WOSCOPS
CARE
LIPID
First, Additional, and Total Primary Endpoint Events During Follow-Up by
Randomization Group
Total Events During Follow-Up by
Randomization Group for Components of the Primary Endpoin
Reduction in Total Cardiovascular Events With
Ezetimibe/Simvastatin Post-Acute Coronary Syndrome
Murphy, S.A. et al. J Am Coll Cardiol. 2016; 67:353–61.
Regresión del CTTC de riesgo de MACE por reducción de C-LDL y duración del tratamiento
Ference BA, et al; European Heart Journal, 2017;38:2447–2450
50%
40%
30%
20%
0%
1,0 -10%
10%
2,0
0,5 1,5
IMPROVE-IT
SPIRE-2 (HR: 0,79, IC 95% : 0,65–0,97) 1 año de tratamiento 2 años de tratamiento
≥4 años de tratamiento 3 años de tratamiento 4S
HPS
Reducción en C-LDL R e duc c ión pr opor c iona l e n M A CE ( IC 95% )
FOURIER (HR: 0,79, IC 95% : 0,74–0,84) WOSCOPS
CARE
LIPID
Fourier: Objectiu Primari
N Eng J Med 2017 May 4;376(18):1713-1722.
RECOMANACIONS CONTROL DISLIPÈMIA DE LA ASSOCIACIÓ NACIONAL LIPIDS AMERICANA 2016 1
Nivel de riesgo Objetivo Tratamiento
Riesgo CV Muy alto
- Enfermedad CV establecida
- DM con ≥ 2 FRCV mayores
ao lesión órgano diana (LOD), ERC con FG < 60 mL/min/1.73 m
2CLDL< 70 mg/dl
C no HDL < 100 mg/dl
- Primera línea de tratamiento
farmacolólógico: Estatinas de moderada o alta
intensidad.
- Para pacientes con contraindicación o
intolerancia a estatinas : ezetimiba, secuestrantes de acidos biliares, y tto. Para reducción de triglicéridos, como fibratos y acidos grasos de cadena larga omega 3
Riesgo CV alto
- ≥ 3 FRCV mayores
a- DM ≤ 1 FRCV y no evidencia de LOD - ERC con FG 15-44 ml/min/.1,73 m
2- CLDL > 190 mg/dl
- Alto riesgo al aplicar cálculo
bCLDL<100 mg/dl
C no HDL < 130 mg/dl
Riesgo CV moderado
- 2 FRCV mayores
- Considerar riesgo calculado (5-15% ACC/AHA) - Considerar otros indicadores de riesgo
cCLDL<100 mg/dl C no HDL < 130 mg/dl
Riesgo CV bajo
- 0-1 FRC mayores
- Considerar otros indicadores de riesgo si se conocen
CLDL<100 mg/dl
