Actualización en el diagnóstico y diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing

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Actualización en el diagnóstico y diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing

M. N. Moreira-Andrésa, F. J. del Cañizo Gómezby F. Hawkins Carranzaa

aServicio de Endocrinología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

bUnidad de Endocrinología. Hospital Virgen de la Torre. Madrid.

Introducción

El síndrome de Cushing (SC) endógeno comprende un conjunto de anomalías físicas, psíquicas y meta- bólicas que resultan de un aumento de la secreción del cortisol y de una exposición prolongada a un exceso de cortisol libre circulante. Muchas pruebas diagnósticas que aún se emplean hoy se comenzaron a utilizar hace unos 40 años, pero debido a la escasa frecuencia del SC sólo en los últimos años se ha po- dido validar su eficacia en grandes series. Además se han introducido pruebas diagnósticas aún no genera- lizadas en la práctica. Por otra parte se ha observado que un 2%-4% de los pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 con mal control metabólico pueden tener un SC «preclínico»1,2, y se ha planteado el diagnóstico de SC cada vez en un estadio más tem- prano o «subclínico» de su evolución como resultado de las masas que se descubren incidentalmente en exploraciones de imagen3,4. No existe un consenso sobre cuál es la mejor aproximación al diagnóstico y diagnóstico diferencial del SC. En términos generales el mejor protocolo de estudio será el que aporte in- formación diagnóstica más exacta con el menor cos- te, utilizando en primer lugar las pruebas que tengan mayor sensibilidad para evitar los falsos negativos, y después aplicar los de máxima especificidad para ex- cluir los falsos positivos5, considerando además que los de realización extrahospitalaria, en general, supo- nen menor coste. En esta revisión se hará énfasis en la sensibilidad y especificidad de las diferentes prue- bas, tanto las utilizadas tradicionalmente como las de introducción más reciente, basándonos en resultados de metaanálisis, cuando dispongamos de ellos.

Etiología del síndrome de Cushing

El SC endógeno es debido en un 80%-85% de los casos a un aumento de hormona adrenocorticotropa (ACTH) de producción hipofisaria o ectópica (SC ACTH-dependiente) y en un 15%-20% de los casos a una excesiva secreción autónoma de cortisol de origen adrenocortical (SC ACTH-independiente)6. También, en términos aproximados, un 85%-90% de casos de SC ACTH-dependiente son debidos a tumor hipofisario o enfermedad de Cushing (EC) y un 10%-15%

son de origen ectópico5,7(tablas 1 y 2). Además, el SC se puede producir por secreción ectópica de la hormo- na liberadora de corticotropina (CRH), hiperplasia adrenal bilateral nodular pigmentada, hiperplasia ma- cronodular por la acción adrenal del péptido inhibidor gástrico o de las catecolaminas y por otros procesos asociados con hiperfunción adrenocortical como el sín- drome de McCune Albrigh y el complejo de Cartney que son causas muy poco frecuentes8-13.

Clínica del síndrome de Cushing

Los síntomas y signos del SC son muy variados, de di- ferente intensidad y escasa especificidad (tabla 3). La

Correspondencia: M. N. Moreira-Andrés.

Travesía Mare Nostrum, 23.

28220 Majadahonda (Madrid).

Correo electrónico: fjcanizo@arrakis.es

Aceptado para su publicación el 7 de marzo de 2002.

TABLA 1

Etiología del síndrome de Cushing en 306 pacientes antendidos en el Hospital St Bartholomew’s de Londres entre 1969-1997

Causas del SC Mujeres Hombres

ACTH-dependiente

Enfermedad de Cushing 161 48

Síndrome ACTH-ectópico 16 16

Causa desconocida 13 3

ACTH-independiente

Adenoma adrenal 19 5

Carcinoma adrenal 12 8

Hiperplasia nodular adrenal 1 4

Total 222 84

SC: síndrome de Cushing; ACTH: hormona adrenocorticotrópica. Tomada de la cita 5.

TABLA 2

Etiología del síndrome de Cushing ACTH-dependiente de origen ectópico en pacientes atendidos en el Hospital St Bartholomew’s de Londres entre 1969-1997

Sitio de secreción Mujeres Hombres

Carcinoide bronquial 11 2

Pulmonar de células pequeñas 1 5

Carcinoma medular tiroideo 3

Carcinoide pancreático 1 2

Carcinoide tímico 1

Carcinoide diseminado 1

Mesotelioma 1

Carcinoma pancreático 1

Carcinoma de colon 1

Feocromocitoma 1

Carcinoma de vejiga 1

Total 16 16

Tomada de la cita 5.

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presentación clínica también es muy variada, por ejem- plo, un aumento de peso con retraso de crecimiento en los niños14,15 o una clínica de ovarios poliquísticos en mujeres16 puede hacer sospechar un SC. Algunos tu- mores con secreción cíclica de ACTH pueden dar una clínica de depresión periódica en el seno de un aspecto cushingoide17. Tumores pulmonares de células peque- ñas productoras de ACTH pueden producir hiperpig- mentación, así como debilidad muscular intensa junto con pocos síntomas cushingoides, mientras que los car- cinoides bronquiales productores de ACTH pueden dar una clínica indistinguible del SC de otras etiologías6. La historia clínica y la exploración física son fundamenta- les tanto para sospechar un SC o su posible etiología ectópica como para excluir el de origen yatrógeno por glucocorticoides incluyendo los tópicos e inhalados18,19 o por acetato de medroxiprogesterona20, el facticio21,22, los hipercortisolismos debidos a otras etiologías (ta- bla 4) como la obesidad23y los pseudo-SC por depre- sión grave y alcoholismo crónico24,25.

Diagnóstico bioquímico del síndrome de Cushing

Las pruebas bioquímicas para el diagnóstico del SC se basan en tres características fundamentales de es- te síndrome: un exceso de secreción integrada de cortisol, pérdida del feed-back normal hipotálamo- hipófisis-adrenales y alteración del ritmo circadiano de secreción del cortisol5. Las pruebas diagnósticas van a tratar de dar respuesta de forma secuencial a cuatro interrogantes: ¿existe hipercortisolismo?, ¿la causa del hipercortisolismo es un SC?, ¿el SC es

ACTH dependiente o independiente? ¿el SC ACTH dependiente es de causa hipofisaria o ectópico?6. Prueba para determinar la existencia

de hipercortisolismo: prueba de screening Determinación del cortisol libre

en orina de 24 horas

El cortisol libre en orina (CLO) de 24 horas es un ín- dice directo de la secreción integrada de cortisol. Su determinación ha suplantado a la de los 17OH-corti- costeroides urinarios26,27. Para asegurar la validez de los resultados hay que garantizar la fiabilidad del mé- todo de medida del laboratorio, la correcta recogida de la orina, dando instrucciones por escrito al pacien- te28 y la relación con la excreción de creatinina que varía con los cambios en la masa muscular6,29. Para algunos autores valores de CLO superiores a 250- 300 µg/día en varias ocasiones se consideran confir- matorios de SC30, ya que el solapamiento con el pseudo-SC es mínimo31,32. Otros consideran valores tres veces por encima del límite superior de la norma- lidad como inequívocos de SC, pudiéndose en estos casos pasar directamiente a buscar la causa6. Valores inferiores a éstos, pero superiores a los normales, re- quieren reevaluación pasado un tiempo o, según el grado de sospecha, realizar otras prueba para confir- mar el diagnóstico. La alta ingesta de líquidos aumen- ta la excreción de CLO33, aunque no se ha confirma- do por otros autores34. Se aconseja analizar varias muestras, ya que en pacientes con SC el valor más bajo de alguna de ellas puede encontrarse en el ran- go normal35. Resultados de un metaanálisis (315 pa- cientes con SC y 479 no Cushing: delgados, obesos o crónicamente enfermos) dieron una sensibilidad del 94,4% y una especificidad del 96,7%26. Éstas TABLA 3

Signos y síntomas del síndrome de Cushing*

Generales

Obesidad abdominal

Miopatía proximal: debilidad muscular

Facies redondeada. Cúmulo de grasa en dorso del cuello Hipertensión arterial. Cefaleas

Edemas

Depresión, episodios maníaco-depresivos, labilidad emocional Alteraciones endocrino-metabólicas

Alcalosis hipocaliémica

Osteopenia o fracturas óseas no explicadas

Retraso o aceleración en la edad ósea y retraso del crecimiento en niños asociado a aumento de peso

Trastornos menstruales, disminución de la libido, impotencia, síndrome de ovarios poliquísticos

Adrenales nodulares Resistencia insulínica

Intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus o mal control metabólico en diabéticos

Alteración del perfil lipídico Litiasis renal. Poliuria

Elevación del recuento de glóbulos blancos Dermatológicos

Estrías color «rojo vinoso» amplias (> 1 cm) Piel fina con equimosis espontánea Plétora facial

Hiperpigmentación Acné

Hirsutismo

Infecciones por hongos

* Los signos y síntomas en cursiva indican hallazgos relativamente específicos en pacientes con este síndrome.

TABLA 4

Causas de hipercortisolemia de origen diferente al síndrome de Cushing endógeno

Trastornos psiquiátricos

Abuso de alcohol y drogas, y abstinencia*

Depresión crónica (unipolar, bipolar)*

Trastornos de pánico y fobias Anorexia nerviosa

Estrés físico o mental

Intervenciones quirúrgicas. Traumatismos Malnutrición

Hospitalización

Alteraciones endocrino-metabólicas

Elevación de la globulina transportadora del cortisol (tratamiento con estrógenos, embarazo, hipertiroidismo)

Resistencia a los glucocorticoides (pueden cursar con historia familiar + aumento de ACTH y cortisol, hiperandrogenismo e hipertensión)

Diabetes mellitus con hipoglucemias frecuentes Amenorrea hipotalámica

Síndrome metabólico (obesidad abdominal, resistencia insulínica, HTA, diabetes o intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hiperandrogenismo/SOP, adrenales nodulares y microalbuminuria)

Glucocorticoides exógenos (incluidos tópicos o inhalados)

* El alcoholismo y la depresión crónica pueden asociarse a pseudo-SC, es decir, fenotipo de SC con evidencia de hipercortisolismo que desaparece al cesar la causa. ACTH: hormona adrenocorticotropa; HTA: hipertensión ar- terial. SOP: síndrome de ovarios poliquísticos.

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fueron del 100% y 98%, respectivamente, en otro estudio en 48 pacientes con SC, 95 con obesidad y 94 normales27. Sin embargo, en la práctica clínica el principal problema es la recogida correcta de la orina de 24 horas. Corcuff et al36compararon los resulta- dos del CLO de 24 y de 12 horas en 30 pacientes con SC y 150 con obesidad, obteniendo una sensibili- dad del 100% y una especificidad del 87% para el diagnóstico cuando se recogía orina de 24 horas, y del 100% y 97%, respectivamente, cuando se recogía entre las 10 pm y las 8 am, por lo que podría utili- zarse orina de 12 horas, si se dispone del rango de normalidad, como prueba inicial al ser más sencillo para el paciente. Otro problema es la interferencia en el radioinmunoanálisis (RIA) del cortisol por glucocor- ticoides exógenos21. Si se sospecha SC facticio, la cromatografía líquida de alta precisión es más especí- fica para el cortisol37, aunque está sujeta a interferen- cias con otras sustancias38. En estos casos la determi- nación de dehidroepiandrosterona (DHEA) en plasma daría valores muy bajos al estar suprimida la ACTH21. Prueba de supresión nocturna con dosis bajas

de dexametasona o prueba de Nugent

Se basa en que la administración de dosis bajas de dexametasona, corticoide que no interfiere en los RIA del cortisol, suprime el eje hipotálamo-hipófisis- adrenal en sujetos normales, pero no en pacientes con una secreción inadecuada de ACTH o cortisol39. Se administra generalmente 1 mg de dexametasona por vía oral a las 23-24 horas y se extrae plasma pa- ra determinar el cortisol a las 8-9 horas del día si- guiente39. Las dosis de 1,5 ó 2 mg de dexametasona no mejoran la discriminación26. Un cortisol plasmáti- co inferior a 5 µg/dl se ha venido interpretando co- mo supresión normal. Según distintos trabajos el cor- te para separar la normalidad oscila entre 3,6 y 7,2 µg/dl40,41, pero algunos pacientes con SC también pueden suprimir hasta estos valores42. En una revi- sión más reciente, Wood et al43 evaluaron la capaci- dad de esta prueba como screening, concluyendo que una supresión del cortisol a 1,8 µg/dl o menos excluye absolutamente el SC, por lo que éste es el valor de corte que propone para separar la normali- dad. Tsigos et al32, utilizando como valor de corte un cortisol normal < 5 µg/dl, obtuvieron una sensibili- dad del 98% y una especificidad del 70%-80%, por tanto el problema de la prueba es la baja especifici- dad, que empeora al considerar el valor de corte de normalidad más bajo para aumentar la sensibilidad al 100%. Sin embargo, cuando la prueba es negativa, excluye con fiabilidad el SC, salvo el cíclico6, y cuan- do es positiva obliga a descartar otras causas de hi- percortisolismo (tabla 5). Se ha aconsejado reservar plasma para, ante resultados conflictivos, medir dexa- metasona, que debe estar entre 2,0 y 6,5 ng/ml44,45. Determinación del cortisol plasmático

a media noche

El cortisol basal no es útil en la evaluación del SC porque su secreción es pulsátil, no sólo en sujetos

normales, sino también en pacientes con SC46-48. Tampoco es útil determinar el ritmo diurno o vesper- tino del cortisol ya que existe solapamiento entre el SC y sujetos normales o con pseudo-SC49. Este sola- pamiento va disminuyendo con la hora, hasta ser sólo de un 3% a las 23-24 horas26, por tanto ésta es la mejor hora para demostrar la pérdida del nadir normal del cortisol en pacientes con SC. La mayoría de los estudios para evaluar el cortisol a media noche en el SC son retrospectivos y realizados con el pa- ciente hospitalizado. Newell-Price et al50 publicaron que 150 pacientes con SC confirmado tenían un cortisol plasmático a las 24 horas > 1,8 µg/dl, mientras que ninguno de 20 voluntarios normales su- peró ese nivel. La prueba requería ingreso 48 horas antes o más y realizar la extracción con el paciente dormido. Papanicolau et al51 en un estudio del Na- tional Institute of Health (NIH) de EE.UU. en 198 pacientes con EC, 27 con SC por ACTH ectópica, 15 con SC adrenal y 23 con pseudo-SC, obtuvieron un cortisol único a las 23-24 horas > 7,5 µg/dl co- mo indicativo de SC, que identificó correctamente al 96% de los pacientes con SC y todos los pseudo-SC (fig. 1), ingresando 24-48 horas antes de la prueba so- lamente a los pacientes que provenían de distinta franja horaria. El mismo punto de corte, 7,5 µg/dl, identificó correctamente, en un estudio multicéntrico, al 90% de 413 pacientes con SC35. Otros estudios, uno con 103 pacientes con SC confirmado y 104 sujetos en los que se descartó un SC, todos los pa- cientes con SC tenían un cortisol plasmático, tras dos días de hospitalización, superior a 5,2 µg/dl, pe- ro la especificidad fue sólo del 77%52, y otro con 20 pacientes con SC y 8 con pseudo-SC, 3 de estos últi- mos superaron la cifra de 5 µg/dl el segundo día del ingreso, pero ninguno la superó 24 horas más tarde53. Se requiere, por tanto, evaluar mayor número de pa- cientes con pseudo-SC, así como fijar condiciones metodológicas (antelación del ingreso hospitalario, punto de corte, valores con el paciente dormido fren- te a despierto, etc.). Es evidente que esta prueba rea- lizada con el paciente hospitalizado no es práctica como prueba de screening; sin embargo, algunos grupos la realizan de forma ambulatoria (insertan el

TABLA 5

Fallos en la interpretación de la prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona (prueba de Nugent) Falsos positivos

Hipercortisolemia no Cushing (tabla 4) Artefactos relacionados con la prueba

Error del laboratorio, interferencia del ensayo Insuficiente paso de dexametasona a la circulación

Poca colaboración del paciente (omisión de la toma) Disminución de la absorción

Incremento del metabolismo (fármacos: fenitoína, carbamacepina, fenobarbital, rifampicina) Falsos negativos

Disminución del aclaramiento de la dexametasona

Fallo renal crónico (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) Hipometabolismo de la dexametasona (insuficiencia hepática)

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sistema de extracción durante el día y el paciente acude al laboratorio para la obtención de sangre a las 23-24 horas), durante tres días consecutivos, y excluyen el diagnóstico de SC si algún valor del corti- sol es inferior a 5 µg/dl6,28.

Determinación del cortisol en saliva a media noche

La concentración de cortisol en saliva refleja el corti- sol libre en plasma y, como sucede con éste, en el SC se pierde el nadir normal nocturno54. Valores a las 23 horas superiores a 6 nmol/l (0,22 µg/dl) son prácticamente diagnósticos de SC55, aunque esta ci- fra puede variar dependiendo del RIA y laboratorio.

Raff et al56, en un estudio con 39 pacientes con SC

probado, 39 sujetos con SC descartado y 73 sujetos normales, obtuvieron una sensibilidad del cortisol en saliva a las 23 horas del 98% y una especificidad del 100% (fig. 2). Según estudios de Castro et al57 la sensibilidad aumentó al 100% cuando tras la obten- ción de saliva a las 23 horas se hizo supresión noc- turna con 1 mg de dexametasona, obteniendo otra muestra de saliva la mañana siguiente a las 8 horas (fig. 3). Resultados similares se han obtenido en ni- ños58. Las principales ventajas de la determinacion del cortisol en saliva como prueba de screening del SC son su fácil recogida (mediante sistema comercializa- do) de forma ambulatoria, ser independiente del flujo de saliva y estable a temperatura ambiente durante varios días, así como evitar el estrés de la venopun- ción, que podría dar falsos positivos especialmente en niños55,59,60. Se considera además una prueba espe- cialmente útil ante sospecha de SC cíclico6. Algunos autores excluyen el diagnóstico de los valores de cor- tisol en saliva durante tres noches consecutivas si se encuentran por debajo de 1,3 ó 1,5 ng/ml (RIA o Fig. 1. Concentración del cortisol plasmático a media noche

en pacientes con síndrome de Cushing (SC) y pseudo-SC. La línea representa el criterio de 7,5 µg/dl para el diagnóstico de SC. Adaptada de Papanicolau DA, et al51(con permiso).

0 5 7,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 120

Cortisol (g/dl)

Pseudo-Cushing Cushing

Fig. 2. Cortisol en saliva en 73 sujetos normales (N), 39 pa- cientes con síndrome de Cushing (SC) demostrado y 39 suje- tos en los que el SC fue descartado (D). Adaptada de Raff H, et al56(con permiso).

0,2 0,5 1,0 2,0 5,0 50,0 100,0

10,0 20,0

N SC D N SC D

07:00 h 23:00 h

Cortisol en saliva (nmol/l)

Fig. 3. Resultados indivi- duales del cortisol en sali- va obtenidos a diferentes horas (A) y a las 9 h tras 1 mg de dexametasona adminis- trada a las 23 horas la no- che anterior (B). • 30 con- troles normales, no obesos;

18 pacientes obesos; 33 pacientes con síndrome de Cushing (SC). Adaptada de Castro M, et al57(con per- miso).

0 500 1.000 1.500 2.000 2.500 3.000

A

09:00

Horas

17:00 23:00

Cortisol saliva (ng/dl)

0 500 1.000 1.500 2.000 2.500 3.000

B

Dexametasona (1 mg)

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método inmunorradiométrico [IRMA], respectiva- mente)55,56. Pruebas para confirmar la existencía de SC:

pruebas diagnósticas

Las pruebas de screening pueden dar resultados ne- gativos, excluyendo el SC, excepto el cíclico, o ser claramente indicativas del SC, siendo ya confirmato- rios del diagnóstico, o dar resultados intermedios que obligarían a realizar pruebas confirmatorias.

Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona

Descrita por Liddle et al en 196061. Tras la administra- ción de 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas durante 2 días, un fallo en la supresión de los 17OH en orina a

< 4 mg/dl era considerado diagnóstico de SC. Poste- riormente un cortisol plasmático > 5 µg/dl, un CLO

> 36 µg/24 horas y unos 17OH > 4 mg/24 horas fue- ron criterios diagnósticos, pero dada su baja sensi- bilidad (56%-69%) y especificidad (74%-100%) según metaanálisis30, actualmente muchos autores no la recomiendan5,6,30,62. Para poder evaluar resultados con- flictivos, se ha aconsejado medir la dexametasona en plasma44,45, realizar la prueba de dexametasona por vía intravenosa (iv)63,64, medir la ACTH en plasma65o sim- plificar la prueba midiendo únicamente el cortisol plas- mático, ya que realizado de forma ambulatoria, dando instrucciones por escrito al paciente, los resultados son reproducibles a los de la realización hospitalaria y pue- de sustituir a la prueba de Nugent por su mayor especi- ficidad5.

Prueba de hipoglucemia insulínica

Se ha utilizado sobre todo para diferenciar el hipercorti- solismo por SC del causado por depresión. La supresi- bilidad del eje es incompleta en los pacientes con de- presión, aumentando el cortisol plasmático tras la hipoglucemia a diferencia del SC, aunque el solapa- miento es del 18%26. Actualmente esta prueba rara- mente es necesaria por las complicaciones y contrain- dicaciones que conlleva6, y si se realiza en la evaluación del SC se aconseja utilizar una dosis de 0,3 UI/kg de insulina debido a la existencia de una resistencia a la in- sulina por el aumento del cortisol66.

Prueba de naloxona

La naloxona es un antagonista opioide que libe- ra CRH67. En la depresión, tras su administración, aumenta la ACTH y el cortisol, mientras que en la EC no se produce este aumento o es de menor intensi-

dad68,69. La prueba de naloxona es equivalente a la

de la hipoglucemia insulínica, y se requiere estudiar mayor número de pacientes para valorar su sensibili- dad, especificidad y, por tanto, su utilidad.

Prueba combinada de dexametasona en dosis bajas/CRH

Se basa en que el hipercortisolismo no Cushing se suprime por dosis bajas de dexametasona y la res- puesta al CRH está bloqueada70. Yanovski et al71, en

un estudio realizado con 39 pacientes con SC (35 con EC, 2 con ACTH ectópico y 2 con SC adrenal) y 19 con pseudo-SC, tras administrar 0,5 mg de de- xametasona por vía oral cada 6 horas durante 2 días (última dosis a las 6 am), inyectaron 100 µg de CRH iv a las 8 am; a los 15 minutos de la inyección un cortisol plasmático > 1,4 µg/dl fue indicativo de SC con una sensibilidad y especificidad del 100% (fig. 4).

Los mismos autores comunicaron posteriormente los resultados de una evaluación prospectiva de la prue- ba, en la que obtuvieron una sensibilidad del 98% y una especificidad del 96%72. Aunque es una prueba diseñada para diferenciar el SC del pseudo-SC, tam- bién parece discriminar SC y sujetos normales73. Se le han puesto objeciones como el escaso número de pacientes estudiados, la pobre precisión del RIA para niveles de 1,4 µg/dl, el que la muestra tenga que ex- traerse exactamente a los 15 minutos de la adminis- tración del CRH, y que es una prueba cara5,6, por lo que se podría reservar en la práctica clínica para ca- sos especialmente difíciles de diagnosticar74.

Prueba de loperamida (Fortasec®)

La loperamida es un agonista opioide que disminuye la secreción de CRH y por tanto de ACTH y cortisol en sujetos normales, pero no en pacientes con SC75-77 (fig. 5). En los últimos años varios grupos han proba- do su utilidad para la confirmación del SC, mediante una prueba de realización sencilla: se administran 16 mg de loperamida oral a las 8 horas y se mide el corti- sol plasmático 3,5 horas más tarde. Combinando datos de varios trabajos con un total de 49 pacientes con SC (42 con EC, 2 con ACTH ectópico y 5 con SC adrenal) y 138 sujetos sin SC (normales, obesos y pseudo-SC incluyendo depresión), todos los pa- cientes con SC mostraron un cortisol plasmático tras loperamida mayor de 5 µg/dl, mientras que en 128 de los sujetos sin SC fue < 5 ug/dl, siendo la sensibili- dad del 100% y la especificidad del 93%77-79. Se pre- senta como una prueba económica, de realización am-

Fig. 4. Concentración de cortisol plasmático a los 15 minutos de la administración de CRH, 2 horas después de la última do- sis de dexametasona (0,5 ng/6 horas durante 2 días) en 39 pa- cientes con síndrome de Cushing (SC) y 19 con pseudo-SC. La línea horizontal representa el punto de corte (> 38 mmol/l o

> 1,4 µg/dl) para el diagnóstico de SC. • EC; ACTH ectópi- co; SC adrenal. Adaptada de Yanovsky, et al71(con permiso).

1 10 100 1.000 10.000

Pseudo-Cushing Cushing

Cortisol (nmol/l)

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bulatoria, sin contraindicaciones salvo la insuficiencia hepática, y con efectos secundarios leves (hipersensibi- lidad o rash cutáneo, náuseas, vómitos, distensión ab- dominal, estreñimiento y somnolencia)77-80.

Pruebas de localización del SC:

ACTH-dependiente o independiente

Las pruebas para investigar la causa del SC se deben realizar únicamente cuando existe confirmación de que

estamos ante un SC, ya que de lo contrario no son úti- les y pueden llevar a un importante error diagnóstico5,6. Determinación de ACTH plasmática

Es la primera prueba que se debe realizar ante un SC confirmado ya que nos permitirá establecer si es ACTH-dependiente o ACTH-independiente. Como la ACTH se segrega en pulsos, tanto en sujetos nor- males como en la mayoría de los pacientes con EC46-48y en algunos tumores adrenales47, se aconseja medir los niveles de ACTH plasmática en dos o tres días diferentes. Actualmente se mide habitualmente por IRMA por su mayor sensibilidad que el RIA35, aunque, cuando se sospeche ACTH ectópico o en al- gunos macroadenomas hipofisarios, es útil la medi- ción por RIA, ya que debido a la existencia de gran cantidad de precursores de ACTH, el IRMA daría valores falsamente bajos81-83.

Valores de ACTH inferiores a 5 pg/ml84 en presencia de un cortisol plasmático mayor de 15 µg/dl indican la existencia de un SC ACTH-independiente (adenoma, carcinoma adrenal, hiperplasia autónoma, facticio). En este caso se procederá a la realización de las técnicas de imagen correspondientes para el estudio de las adrenales6. Valores de ACTH superiores a 15 pg/ml o a 10 pg/ml, según distintos autores, indican que el SC es ACTH-dependiente6,30. Valores entre 5 y 15 ó 5 y 10 pg/ml son menos definitivos, pero habitual- mente también indicativos de ACTH-dependencia6,30. Pruebas para diferenciar el SC ACTH-dependiente hipofisario del ectópico

Se ha señalado que en el SC por ACTH ectópica exis- te un mayor aumento de cortisol y de ACTH y más hi- pocaliemia que en el hipofisario, pero un 10% de éstos también la presentan5. La determinación de péptidos como calcitonina, gastrina, péptido intestinal vasoacti- vo (VIP), glucagón, gonadotropina coriónica humana (hCG), fetoproteína, antígeno carcinoembrionario (CE), etc., puede ser orientativo ya que están aumenta- dos en un 70% de los SC por ACTH ectópica85,86. Como la probabilidad a priori de que un SC ACTH- dependiente sea causado por EC es del 85%-90%, las pruebas a realizar deben tener gran eficacia diag- nóstica para que sean útiles ante una toma de decisión5. Prueba estándar de supresión con dosis

altas de dexametasona

Se basa en que la secreción de ACTH por adenomas hipofisarios es sólo relativamente resistente al feed- back negativo de los glucocorticoides y, por tanto, se suprime por la dexametasona, al contrario que la se- creción de ACTH ectópica, que en general no res- ponde87, aunque hay excepciones, como, por ejem- plo, los carcinoides bronquiales y otros tumores que expresan receptores de forma similar a las células corticotropas hipofisarias88-90. Según los criterios ori- ginales de Liddle87, una supresión del 50% de los 17OH en orina tras la administración de 2 mg de de- xametasona cada 6 horas durante 2 días indicaría origen hipofisario; sin embargo, se obtiene una sen- 300

200 100 0

**

*

**

**

**

**

**

**

Placebo Loperamida (16 mg oral) CRH (100 mg iv) GnRH (100 mg iv) GHRH (100 mg iv) TRH (200 mg iv) 400

300 200 100 0

**

**

**

* *

**

**

**

** Sujetos normales

-180 -120 -60 0 60 120

Cortisol (%)ACTH (%)

**

**** **

*

125 100 75 0

- 1 8 -120 -60 0 60 120

Cortisol (%)

300 200 100 ACTH (%) 0

150 175

Placebo Loperamida (16 mg oral) Pacientes con EC

CRH (100 mg iv)

Tiempo (min)

*

Fig. 5. Efectos de loperamida y placebo en la concentración (media ± ES) plasmática de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y cortisol antes y después de la administración de un bolo por vía intravenosa (iv) de hormona liberadora de cortico- tropina (CRH), hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) y hor- mona liberadora de tirotropina (TRH) en sujetos normales y en pacientes con enfermedad de Cushing (EC). Diferencia signi- ficativa entre loperamida y placebo: * p < 0,05, ** p < 0,001,

***p < 0,001. Adaptada de Auernhammer CJ, et al76(con permiso).

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sibilidad del 80%-85% y una especificidad del 70%- 90%, inaceptablemente bajas al comparar los resulta- dos con los del cateterismo de los senos petrosos91-94. Según datos del NIH, en 118 pacientes con SC (94 EC, 14 adrenal y 10 ectópico) comprobado por ciru- gía, utilizando criterios de supresión del CLO del 90% y de los 17OH del 64% para indicar origen hi- pofisario, la sensibilidad fue del 83% y la especifici- dad del 100%94. Posteriormente el mismo grupo en- fatizó la necesidad de medir el cortisol plasmático y aumentó el nivel de supresión de los 17OH al 69%, para poder mantener la especificidad en el 100%, pero la sensibilidad descendió al 79%95. Es una prue- ba engorrosa en la que al posible fallo en la toma y

alteración en la absorción y metabolismo de la dexa- metasona o en la recogida de orina se suma la difi- cultad de interpretación por las variaciones en la secreción hormonal de los tumores96 o la menor supresión de los macroadenomas con respecto a los microadenomas97,98. Algunos autores proponen sim- plificarlo utilizando únicamente la supresión del corti- sol plasmático5o, basándose en criterios clínicos, es- tadísticos y en datos de resultados de metaanálisis en la práctica clínica, le dan un valor diagnóstico muy limitado e incluso proponen el abandono de las prue- bas de frenación con dexametasona62,99,100. Por su ba- ja sensibilidad no se ha incluido en el algoritmo diag- nóstico (fig. 6).

Sospecha clínica

Prueba de screening:

CLO, prueba de Nugent, cortisol plasmático (ambulatorio)

o en saliva a las 23 h

Dudoso Resultados diagnósticos

Prueba confirmación:

Dexametasona CRH Loperamida

Confirmado

Localización:

ACTH en plasma

Prueba CRH

< 5 pg/ml 5-10 pg/ml > 10 pg/ml

ACTH-dependiente (hipofisario frente a ectópico):

CRH, CRH + desmopresina ACTH-independiente:

RMN/TAC adrenales

Masa unilateral Aumento bilateral Estímulo No estímulo

Buscar origen ectópico:

RMN torácica, abdominal, gammagrafía con octeótrido

Confirmatorio

SC por ACTH ectópica Dudoso

Dudoso

Cateterismo de senos petrosos

Continuar buscando origen ectópico EC

SC adrenal

Buscar origen hipofisario:

ACTH < 10 pg/ml RMN

> 2 basal

> 3 tras CRH

<1,5 basal,

< 2 tras CRH Confirmatorio

Prueba CRH*

Estímulo No estímulo

Fig. 6. Algoritmo para el diagnóstico y diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing (SC) endógeno. La elección entre las dife- rentes pruebas bioquímicas dependerá de la disponibilidad de la misma y de la experiencia en cada centro. La resonancia magnética nuclear (RMN) puede ser la primera prueba ante un SC ACTH-dependiente. La concentración de hormona adrenocorticotropa (ACTH) se refiere a mediciones por método inmunorradiométrico (IRMA). CLO: cortisol libre en orina; TAC: tomografía axial com- putarizada; EC: enfermedad de Cushing. * Si el pico de ACTH es > 20 pg/ml estaría indicado realizar cateterismo de senos petrosos para aclarar la etiología.

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Prueba de supresión con dosis altas nocturnas de dexametasona

El fundamento es el mismo que el de la prueba es- tándar con dosis altas de dexametasona y tiene los mismos detractores. Se diseñó para evitar el inconve- niente de la recogida de orina y la posibilidad de omisión de alguna toma de dexametasona, pudiendo realizarse ambulatoriamente. Se mide el cortisol plas- mático a las 8-9 horas del día anterior y siguiente a la toma de 8 mg de dexametasona a las 23 horas.

Con los criterios originales del 50% de supresión del cortisol para indicar etiología hipofisaria se obtenía una sensibilidad de 57%-92% y una especificidad del 57%-100%95,101-103. Según los datos del NIH, con un criterio de supresión del cortisol > 68% para indicar origen hipofisario, se obtiene una especificidad del 100%, pero una sensibilidad del 71%, que aumenta al 92% al combinarlo con la prueba estándar95. Prueba de estímulo con CRH

Se basa en que el estímulo con CRH produce un aumento del ACTH y cortisol en la EC, mientras que en el SC por ACTH ectópico y en el adrenal no se produce este aumento, salvo excepciones104. Tras la obtención de sangre para medir las determinaciones basales se administra CRH (1 µg/kg o 100 µg, iv) y se valora la respuesta de ACTH y/o cortisol. Utilizan- do como criterio de respuesta sugestivo de EC un au- mento de ACTH > 50% y de cortisol > 20% y según un metaanálisis de 10 estudios (129 pacientes con EC, 21 SC por ACTH ectópico y 29 SC adrenal) la sensibilidad fue mejor valorando la respuesta del corti- sol que la de la ACTH (91% frente al 86%), siendo la especificidad del 95% en ambos casos103. Por el con- trario, en la serie del NIH105, tomando como criterios de respuesta un aumento de ACTH > 35% y del cor- tisol > 20% sobre la basal, validados por otros autores

106, tanto la sensibilidad como la especificidad fueron más altas valorando la respuesta de la ACTH que la del cortisol (sensibilidad, 93% frente al 91%; especifi- cidad, 100% frente al 88%). La prueba de CRH se puede realizar en una unidad de pruebas funcionales, tiene pocos efectos secundarios y una mayor preci- sión diagnóstica que la de supresión con dexametaso- na. Sin embargo, se le puede objetar que un 7%-14%

de los pacientes con EC no responden, aunque la ma- yoría de éstos sí lo hacen a la supresión con dexame- tasona107,108, y además algunos carcinoides bronquia- les responden a ambas pruebas89.

Prueba de la metopirona

Fue introducida por Liddle como prueba de reserva hipofisaria109, pero posteriormente se ha utilizado para diferenciar la EC de la secreción de ACTH ec- tópica, aunque según el análisis de 15 estudios ofre- ce escasa diferenciación26. La metopirona inhibe la 11 alfa-hidroxilasa110, bloqueando la conversión 11 desoxicortisol en cortisol, aumentando la liberación de ACTH, 11 desoxicortisol y sus metabolitos en pa- cientes con SC hipofisario, pero no en la secreción de ACTH ectópica, aunque existen excepciones co-

mo algunos carcinoides bronquiales89,111. Un aumen- to de 11 desoxicortisol plasmático de 400 veces so- bre el basal o un aumento del 70% de los 17OH cor- ticosteroides en orina tras la toma de 750 mg de metopirona cada 4 horas durante 24 horas indicaría un origen hipofisario6. Con estos criterios, según un estudio del NIH, la sensibilidad de la prueba es sólo del 71%, que aumenta al 88% si se combina con la prueba de frenación con dosis altas de dexametaso- na112. Actualmente no se recomienda6 debido a su baja sensibilidad y a importantes limitaciones para su realización, como la de requerir ingreso para mayor colaboración y seguridad del paciente y la medida de 11 desoxicortisol, ya que si no se mide éste la sensi- bilidad baja al 60%89.

Prueba de desmopresina

La desmopresina, análogo sintético de la vasopresi- na, estimula la liberación de ACTH, ejerciendo efecto sinérgico con el CRH113. La prueba tiene el mismo fundamento que la de estímulo con CRH, por lo que un aumento de ACTH > 35% o del cortisol > 20%

sobre los valores basales a los 15-30 ó 30-45 minu- tos, respectivamente, de la inyeccion de 10 ug de desmopresina iv sugiere una EC105. Combinando da- tos de series publicadas, la sensibilidad y especifici- dad son del 84% y 83%, respectivamente, si se valo- ra la respuesta del cortisol y del 77% y 73% si se valora la de la ACTH, por tanto ofrece menor poder discriminatorio que el CRH, aunque existen tumores hipofisarios que pueden responder a un péptido u otro114-116. Según estudios recientes esta prueba per- mite diferenciar el SC leve del pseudo-SC117,118. Prueba de CRH + desmopresina

Pretende mejorar la eficacia diagnóstica de ambas prue- bas por separado. La administración de CRH en bolo iv (1 µg/kg), seguido de 10 µg de desmopresina en 15 se- gundos a 41 pacientes con EC, produjo un aumento del cortisol plasmático ≥del 20% en 40 de ellos y un aumento de ACTH ≥35% en todos106. Además, en 17 pacientes con EC el cortisol aumentó más del 39% en todos ellos, mientras que en ninguno de los 5 pacientes con SC por ACTH ectópica superó el 29%115.

Prueba de hexarelina

La hexarelina es un péptido sintético liberador de hormona del crecimiento (GH)119que, según un estu- dio con 10 pacientes con EC, 5 con SC adrenal y 2 con SC por ACTH ectópica, ha demostrado mayo- res efectos liberadores de ACTH y cortisol que el CRH en la EC a diferencia del SC adrenal o por ACTH ectópica120. Sin embargo, la presencia de re- ceptores para la hexarelina en las células de tumores productores de ACTH ectópico121,122puede modificar estos resultados al estudiar series más amplias.

Métodos de imagen

No se deben realizar hasta que se haya finalizado el estudio bioquímico porque podemos encontrar inci-

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dentalomas hipofisarios en el 10%-20% de la pobla- ción normal123,124. Se estudiará por la imagen la re- gión adecuada, dependiendo de los resultados de las pruebas bioquímicas. Si el paciente presenta un SC ACTH-independiente, se realizará una resonancia magnética nuclear (RMN)6 o una tomografía axial computarizada (TAC) adrenal de cortes finos100. Ante una masa adrenal, la RMN puede dar información para sospechar malignidad125, así como unos 17-ce- tosteroides urinarios y una DHEA-S plasmática muy elevados y un diámetro tumoral > 6 cm; pero la ma- lignidad sólo se confirmará por la evidencia de inva- sión vascular tumoral o de metástasis5. El origen adrenal del SC se confirmará con el hallazgo de una masa unilateral o bien si se obtiene un pico de ACTH tras CRH menor de 10 pg/ml en los casos de aumento adrenal bilateral100. No se aconseja la gam- magrafía con yodo-colesterol en el estudio de SC6, ni el estudio de imagen adrenal si el SC es ACTH-de- pendiente126. En este caso el primer estudio a reali- zar sería la RMN hipofisaria, incluso obviando las pruebas bioquímicas de diagnóstico diferencial, se- gún algunos autores100. La mayoría de los inciden- talomas hipofisarios tienen un diámetro inferior a 0,6 cm, por lo que se suele aceptar como evidencia de EC los tumores mayores de 0,8-1 cm30, aunque otros autores incluyen los mayores de 0,5 cm 100. La TAC tiene una sensibilidad del 47% y una especifici- dad del 74% para detectar microadenomas según los resultados de 94 estudios que engloban a un total de 278 pacientes con EC103. La RMN sólo es ligera- mente mejor, con una sensibilidad del 50%- 60%103,127-132. Ésta aumenta con la RMN dinámica, pe- ro a expensas de tener más falsos positivos133. Si un tumor se identifica por la RMN, la posibilidad de que la posición que se muestra en la imagen se corres- ponda con el hallazgo quirúrgico está entre un 75%- 98%, según algunos estudios134,135, aunque en gran- des series sólo es del 52%131. La realización de ecografía intraoperatoria puede mejorar la localiza- ción, pero hay pocos casos estudiados136,137. En cuanto a la sospecha de ACTH ectópica, la mayoría de los tumores secretores de ACTH ectópica se en- cuentran en pulmones y mediastino, como los carci- noides bronquiales, que suelen tener un diámetro in- ferior a 1 cm5,7,81, por lo que la TAC torácica los puede detectar siempre que los cortes sean ≤1 cm y solapados91,138,139, diferenciándose de sombras vascu- lares porque en éstas las imágenes obtenidas en posición supina y prono son cambiantes y en los tu- mores no5. La RMN comparada con la TAC con- vencional ha demostrado mayor precisión diagnósti- ca140. Pequeñas imágenes tímicas en pacientes menores de 40 años no suelen ser carcinoides, sino timo residual141. Puede ser necesario explorar, ade- más del tórax, otras zonas para detectar, por ejem- plo, feocromocitomas, carcinoides intestinales y tu- mores de islotes pancreáticos139. Estos últimos suelen ser grandes y presentan metástasis en el momento del diagnóstico142. A pesar de la búsqueda, muchos tumores secretores de ACTH ectópica permanecen ocultos, y al contrario, una lesión descubierta por

imagen no necesariamente implica funcionalidad7,139. Algunos tumores con secreción ectópica de ACTH, igual que otros tumores neuroendocrinos, presentan en su superficie celular receptores para somatostati- na143. La gammagrafía con octeótrido marcado u otro análogo144,145 obtiene una sensibilidad menor que la TAC o la RMN (30% frente al 47%), aunque puede detectar algunos tumores en los que la TAC y la RMN fueron negativas, o descartar correctamente falsos positivos de la TAC y la RMN146-148. La especi- ficidad de la gammagrafía es baja ya que otros tumo- res como los de mama o los linfomas también pre- sentan receptores para la somatostatina y procesos como fibrosis o inflamación pueden dar falsos positi- vos149. Si la gammagrafía es negativa, el repetirla no es útil6, y ante un hallazgo positivo se aconseja reali- zar TAC o RMN150,151.

Cateterismo de los senos petrosos inferiores

Es una técnica descrita por Corrigan et al en 1977152 para identificar la hipófisis como fuente de ACTH.

Se basa en que en la mayoría de los pacientes el dre- naje venoso hipofisario va a través de los senos ca- vernosos a los senos petrosos inferiores y por tanto un aumento considerable de la concentración de ACTH en éstos con respecto a la de las venas perifé- ricas indicaría la presencia de una EC. Realizada por un radiólogo experto, se obtiene una colocación ade- cuada de los catéteres en un 88% de los casos153. Un gradiente central/periférico ≥ 2 indicaría EC, pero puede ser inferior en algún caso debido a la secre- ción pulsátil de ACTH, por lo que para aumentar la sensibilidad se suele estimular con CRH (100 µg o 1 µg/kg iv), obteniendo muestras de sangre (basales, 3, 5 y 10 minutos) simultáneamente de cada seno petroso inferior y de la vena periférica. Se suele con- siderar indicativo de EC un gradiente central/perifé- rico ≥391,92,134,154,155. Aplicando estos criterios, Newell- Price et al obtuvieron una media de sensibilidad del 96% y una especificidad del 100% al evaluar 21 es- tudios5. La sensibilidad aumentó al 100% en una se- rie pequeña al utilizar como estímulo CRH + desmo- presina156. Los falsos negativos pueden ser debidos a una escasa liberación de ACTH tras CRH o a ano- malías en el seno petroso del mismo lado del adeno- ma157. Los falsos positivos son muy raros y podrían atribuirse a tumores secretores de ACTH ectópica que respondan al CRH5. Actualmente en muchos centros se ha establecido como el único medio fiable para distinguir el origen hipofisario del ectópico en el SC ACTH-dependiente35,62,100,153,154,158. Sin embargo, no es una técnica recomendada para localizar lateral- mente el microadenoma5,6,159 ya que con criterio de gradiente intersenos de 1,4 o más como indicativo de localización ipsilateral del adenoma la eficacia diagnóstica es sólo del 78%, según la media de 9 es- tudios5. Pueden ser fuentes de error las anomalías del drenaje a los senos petrosos, que habría que des- cartar por venografía160,161, o el que la mayoría de los microademomas se localicen cerca de la línea media,

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debiendo explorar siempre el lado contralateral en la cirugía5. Entre las complicaciones de la técnica se han publicado un 0,2% de accidentes vasculares ce- rebrales, un 20% de complicaciones menos graves5 y algún caso de trombosis venosa profunda y de em- bolia pulmonar162-165, por lo que algunos autores aconsejan heparinizar durante la prueba100,162. Otra técnica de cateterización venosa propuesta sería el cateterismo de los senos cavernosos166-168, que es una técnica más laboriosa que la de los senos petro- sos y no produce un rendimiento diagnóstico supe- rior para demostrar origen hipofisario169, siendo algo mejor para indicar lateralidad (83%)169. Con el cate- terismo de la vena yugular se obtiene una sensibili- dad (80%) insuficiente para el diagnóstico170.

En lafigura 6se propone un algoritmo para el diag- nóstico y diagnóstico diferencial del SC endógeno, incluyendo únicamente las pruebas que aportan me- jor sensibilidad y especificidad.

Conclusiones

Es evidente que para el diagnóstico y diagnóstico di- ferencial del SC algunas pruebas, entre ellas las de frenación con dexametasona, están siendo desplaza- das por otras menos laboriosas y con mayor sensibi- lidad y especificidad. En cuanto a las pruebas de screening, la determinación del CLO es una buena prueba inicial, pero la recogida de orina de 24 horas es engorrosa, por lo que disponiendo del rango de normalidad podría ser desplazada por la recogida de orina nocturna. La prueba de Nugent se mantiene por su sencillez, teniendo siempre en cuenta su baja especificidad. Sería interesante disponer de experien- cia propia en las determinaciones del cortisol noctur- no en saliva o plasma, realizados ambulatoriamente, ya que parecen especialmente útiles para detectar el SC cíclico. Cuando se requiera la confirmación diag- nóstica del SC, la prueba de loperamida ofrece la ventaja de ser más sencilla y económica que la de de- xametasona/CRH, aunque habría que confirmar su rendimiento diagnóstico. Para el diagnóstico diferen- cial en el SC ACTH-dependiente, la prueba de CRH (o CRH + desmopresina) tiene mayor sencillez y efi- cacia diagnóstica que la prueba de frenación con do- sis altas de dexametasona, pudiéndose realizar en una unidad de pruebas funcionales. La propuesta de omi- tir las pruebas bioquímicas para el diagnóstico diferen- cial del SC ACTH-dependiente y realizar directamente cateterismo de los senos petrosos cuando la RMN no haya sido diagnóstica parece razonable, y dado que es la prueba que ofrece mayor fiabilidad habrá que valorar, a largo plazo, su mejor relación coste/beneficio. Tanto el diagnóstico como el diagnóstico diferencial del SC se podrían realizar, según estos criterios, en su totalidad de forma extrahospitalaria, siempre que se disponga de protocolos minuciosamente detallados con instruc- ciones al paciente para garantizar su correcta realiza- ción. Únicamente el cateterismo de los senos petro- sos, reservado para el final del estudio en los casos que sea necesario, requerirá ingreso hospitalario; el realizarlo con estímulo con desmopresina además de

CRH parece mejorar su rendimiento diagnóstico, pero se requieren más estudios para confirmarlo.

Agradecimientos

Agradecemos a Jorge del Cañizo Moreira el esfuerzo reali- zado al mecanografiar el manuscrito.

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