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HEMATOLOGÍA PEDIÁTRICA

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Academic year: 2022

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1. PRESENTACIÓN DEL CASO

Niño de 4 años de edad, que acude derivado por su pe- diatra del Centro de Salud por una tumoración costal iz- quierda de 2-3 semanas de evolución. Dentro del estu- dio solicitado en primaria, objetivan una lesión costal en la radiografía de tórax realizada, y una bicitopenia en la analítica (anemia y trombopenia leve).

Antecedentes familiares: padres consanguíneos.

Antecedentes personales: retraso ponderoestatural.

Sepsis urinaria por E. faecalis a los 9 días de vida, con episodio de pancitopenia después de la sepsis, por la que precisó soporte con hemoderivados.

“Buenos días doctor, nos manda el pediatra de Atención Primaria a su consulta.

Venimos a que le vea al niño por un bulto que le vengo no- tando yo desde hace aproximadamente 2-3 semanas en la zona de las costillas.

Yo no recuerdo que se haya dado ningún golpe, pero la verdad, es un niño que no para quieto y ya no sé qué de- cirle Tampoco se ha quejado de dolor, pero como no des- aparecía, por si acaso fuimos a su pediatra del Centro de Salud la semana pasada. Le hizo una radiografía, en la cual se debe de ver alguna fractura de una costilla. Ade- más, le hizo una analítica, y dijo que sería conveniente que viniéramos a esta consulta porque también estaba alterado algo en la sangre.

Ah, y antes de que se me olvide, la semana que viene tie- ne revisión en el dentista por varias caries, y me dijo el pediatra que le preguntara si con esa analítica el dentista debe de tener algún cuidado especial para cuando le ten- ga de tratar esas caries.”

2. ANAMNESIS

¿Ha sufrido algún traumatismo o golpe que recuerde en las últimas 2-3 semanas?

“No que nos hayamos dado cuenta, pero es verdad que es un niño que no para quieto y es difícil controlarlo to- do el rato y saber con exactitud si ha podido darse algún pequeño golpe. Desde luego, de dolor no se ha quejado.”

La respuesta a esta pregunta nos dará la idea de la posi- bilidad de una causa mecánica como motivo de la lesión.

¿Ha tenido fiebre o alguna infección en las últimas semanas o los días cercanos a esta analítica?

“No; salvo la infección que tuvo de pequeño, nunca ha sido un niño muy propenso a catarros o infecciones en general. Y tampoco es el caso ahora; salvo el bulto, noso- tros no le hemos notado nada más.”

Ante una bicitopenia analítica, preguntar sobre cua- dros febriles asociados será pertinente, puesto que en el diagnóstico diferencial tendremos que tener en consi- deración las citopenias secundarias a infecciones.

De la misma forma, será importante para valorar citope- nias que puedan estar en el contexto de diversas enfer- medades hematológicas que puedan acompañarse de síntomas generales o síntomas B (entre ellas, la fiebre).

¿Se ha hecho alguna vez otra analítica?

“Pues ciertamente sí. Poco después de nacer estuvo muy malito, con una infección de orina que se complicó mucho, y necesitó hasta transfusiones de sangre en el hospital.

Luego, de vez en cuando le han hecho alguna otra y siem- pre nos han dicho que tiene anemia, pero no una anemia grave, y no ha necesitado más tratamientos.”

2

Mi hijo tiene un bulto que no se sabe lo que es.

¿Es grave, doctor?

Dra. JOSUNE ZUBICARAY SALEGUI Servicio de Hematología y Hemoterapia Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (Madrid)

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El hecho de saber si tiene o no analíticas previas es re- levante, de cara a conocer o indagar sobre la condición aguda o crónica de las citopenias.

¿Existen antecedentes familiares de alguna enfermedad importante?

“No sé si es importante que sepáis que mi marido y yo somos primos. Por lo demás, no hemos tenido enferme- dades importantes en la familia.”

Nos orienta a pensar sobre la posibilidad de que se tra- te de una enfermedad de base genética, ya que el hecho de que los padres sean consanguíneos nos debe, al me- nos, obligar a indagar sobre esa opción.

El embarazo y el parto, ¿fueron normales?

“No, me tuvieron que provocar y adelantar el parto por un retraso o estancamiento en el crecimiento. Nació en la semana 37, con 2 kg de peso.”

Resulta pertinente para orientar o extraer información añadida a la posible cronología de los hallazgos: desde hallazgos actuales en la exploración física (retraso en el crecimiento, fenotipo peculiar que nos oriente a un cuadro sindrómico, etc.), como los hallazgos analíticos (citope- nias presentes desde el nacimiento u otros hallazgos bio- químicos) o las complicaciones presentadas en el trans- curso de estos años (complicaciones infecciosas, etc.).

¿Ha tenido algún ingreso previo en el hospital o enfermedad importante?

“Sí, a los 9 días de nacer tuvo una infección generalizada de la sangre. Estuvo muy malito en la Unidad de Cuida- dos Intensivos Pediátricos, necesitó muchos antibióticos y hasta transfusión de sangre. Y dijeron que, en aquel enton- ces, el germen que le produjo todo eso venia de la orina. Le hicieron también una punción de la médula, porque tardó en recuperarse de esa bajada de sangre que tuvo.

Luego, ya desde entonces, le han hecho analíticas de control y siempre han seguido diciendo que tenía un po- co de anemia, pero nada importante.”

Se describe un episodio de sepsis de origen urinario, por la que precisó ingreso en la Unidad de Cuidados Intensi- vos Pediátricos, lo que orienta la severidad. Además, se indica que precisó soporte de hemoderivados por una pancitopenia, donde la citopenia más marcada fue la anemia, añadiendo que esto último nunca se ha llegado a resolver del todo.

Eso nos debe hacer pensar que pueda tener alguna afectación a nivel central/medular.

¿Lo han notado más cansado o con peor estado general en las últimas fechas?

“No, es un niño muy activo que no para quieto.”

Nos aporta información sobre la afectación del estado general del niño por el cuadro subyacente que pueda

tener: tanto la severidad de la anemia (si compromete o no las actividades de la vida diaria), así como la pre- sencia de otros síntomas B, como fiebre, anorexia, etc.

¿Se ha quejado en alguna ocasión de sensación de hormigueo en alguna zona del cuerpo?

“No, nunca ha referido hormigueos ni otras cosas raras.”

Los hormigueos pueden ser indicativos de alguna alte- ración iónica como la hipocalcemia, así como alertar so- bre algún tipo de daño neurológico.

3. EXPLORACIÓN FÍSICA

EXPLORACIÓN GENERAL

Buen estado general. Presenta fenotipo peculiar, macro- cefalia con frente y fontanelas amplias o abombamien- to frontal, hipertelorismo y exoftalmos.

No se observan lesiones cutáneas, como manchas café con leche, etc. Tampoco lesiones hemorrágicas, pete- quias ni hematomas. Asimismo, no presenta adenopa- tías patológicas palpables en la región supraclavicular, axilar ni inguinal.

El buen estado general nos indica que en ese momento no se ven afectadas las capacidades de desarrollar sus actividades de la vida diaria.

El fenotipo peculiar con la descripción indicada nos pue- de orientar a un posible cuadro sindrómico.

La ausencia de sangrado cutáneo nos orienta sobre el grado de severidad de la trombopenia.

EXPLORACIÓN ABDOMINAL

La paciente no presenta dolor abdominal, ni a la palpa- ción superficial ni profunda de ninguna de las áreas ab- dominales.

Se palpa una hepatomegalia de 3 cm, con bordes lisos, no dolorosa; y esplenomegalia de 12 cm, no dolorosa a la palpación.

La hepatoesplenomegalia es manifestación de la hema- topoyesis extramedular compensatoria en muchas en- fermedades hematológicas. También puede ser de etio- logía infiltrativa.

En un caso u otro, siempre va a ser un dato importante de la exploración, que ayudará a orientar el caso.

EXPLORACIÓN NEUROLÓGICA

Exploración neurológica normal. Exploración de la mar- cha normal. Pares craneales normales. Fuerza y sensi- bilidad normales. Babinski negativo.

La exploración neurológica básica debe realizarse co- mo en todos los pacientes, más aún cuando es sabido

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que en las trombopenias severas existe riesgo de san- grado intracraneal que podría cursar con sintomatología neurológica, o que muchos cuadros sindrómicos pue- den asociar manifestaciones neurológicas o alteracio- nes neurosensoriales asociadas.

EXPLORACIÓN DEL TÓRAX

Auscultación cardiaca rítmica, sin soplos ni extratonos, con murmullo preservado y sin ruidos patológicos aso- ciados en la auscultación pulmonar.

Se palpa un pequeño bultoma sobre el 6º arco costal izquierdo, de 1-2 cm, de consistencia pétrea a la palpa- ción, no móvil, sin eritema ni signos de sobreinfección asociados, y no doloroso a la palpación.

Una auscultación cardiológica normal reduce la posibili- dad de que esa astenia que refiere la paciente sea debi- da a una anemización importante, así como nos ayuda a descartar patología que pueda ir asociada con mani- festaciones a este nivel.

La descripción del bultoma, en este caso, descarta etio- logías como la celulitis, lesiones de partes blandas, etc.

EXPLORACIÓN DE CABEZA Y CUELLO

Presenta un fenotipo peculiar, macrocefalia con frente y fontanelas amplias o abombamiento frontal, hipertelo- rismo y exoftalmos.

En la exploración de la cavidad oral, presenta múltiples caries en la arcada dental inferior y superior.

Nos podría orientar a síndromes más complejos, o cau- sas congénitas como motivo, aunque podría haber al- gunas alteraciones no detectables a la simple explora- ción física.

Asimismo, llaman la atención las múltiples caries en una edad tan temprana.

4. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

ANALÍTICA COMPLETA: BIOQUÍMICA, HEMOGRAMA Y COAGULACIÓN

Resultado de las analíticas iniciales del paciente:

Serie roja Hb: 7,7 g/dl; hematocrito: 24,9%; VCM: 80 fl;

HCM: 22,6 pg; eritroblastos: 15%; RDW: 21,6%;

reticulocitos: 4,27%.

Serie blanca

Leucocitos: 6.100/µl; linfocitos: 3.690/µl; neu- trófilos: 2.200/µl; monocitos: 460/µl; basófi- los: 100/µl. Frotis: monocitos atípicos. Alguna célula atípica-inmadura.

Serie

plaquetaria 93.000 plaquetas/µl; VPM normal.

Coagulación

básica Normal.

Bioquímica LDH: 852; calcio: 7,8 mg/dl, resto normal.

Es una prueba básica para el estudio de cualquier tipo de citopenia. El hemograma nos ayudará a caracterizar las citopenias y orientar su posible origen central/perifé- rico. También nos dará información sobre presencia de células atípicas en el frotis.

La bioquímica nos dará información de la presencia de datos de lisis tumoral que orientarán a posible maligni- dad, así como de alteraciones iónicas.

SERIE ÓSEA

Aumento generalizado de la densidad ósea de todas las estructuras visibles, con vértebras “en sandwich”, ensanchamiento metafisario distal de ambos fémures (con morfología “en matraz de Erlenmeyer”) y bandas metafisarias en huesos de extremidades.

En el arco costal izquierdo existe una discreta deformi- dad en relación con el callo de fractura conocido en el 6º arco costal (  FIGURA 1  ).

Se considera una prueba diagnóstica básica y funda- mental para llegar al diagnóstico de este cuadro. Así, debido a la amplia gama de características radiográfi- cas patognomónicas, una serie ósea es suficiente para hacer el diagnóstico.

Los hallazgos característicos son huesos uniforme- mente densos, escleróticos y radioopacos; imagen de hueso dentro de hueso, especialmente en vértebras y falanges, y esclerosis focal de la base de cráneo, pelvis y vértebras. En las metáfisis de los huesos largos se pue- den observar bandas radiolúcidas y desaparición de la cavidad medular.

RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR CRANEAL Cuarto ventrículo normal. Amígdalas cerebelosas no des- cendidas. No existen alteraciones de señal en tronco cere- bral ni cerebelo. Cuerpo calloso normal, sin signos de dis- genesia. El sistema ventricular supratentorial es normal.

No existen cambios de señal en la sustancia blanca. Sur- cos corticales normales. El estudio 3D con reconstruccio- nes multiplanares no muestra alteraciones en el córtex.

Nervios ópticos de grosor y señal normales. Resto de pa- res craneales incluidos en el estudio sin alteraciones.

Conclusión: sin hallazgos valorables.

Se recomienda la resonancia magnética nuclear craneal para evaluar la afectación de los pares craneales, la hi- drocefalia y las anomalías vasculares.

Existe una alta prevalencia de afectación del nervio ópti- co en todas las formas de esta enfermedad; la discapa- cidad visual resultante, a menudo, es una de las prime- ras manifestaciones en edades tempranas.

Por ello, dado el potencial de discapacidad progresi- va y grave, se justifica la obtención de neuroimágenes

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basales con especial atención a los orificios ópticos pa- ra permitir la detección temprana y el tratamiento de es- tas complicaciones neurológicas.

ASPIRADO/BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA

  Citología/citometría: médula ósea con escaso gru- mo y celularidad disminuida; no se objetiva población blástica aberrante.

  Cariotipo: 46, XY.

  Anatomía patológica: fragmentos correspondientes a hueso trabecular plexiforme marcadamente altera- do (50%), en continuidad con cartílago hialino de mor- fología normal (50%). Las trabéculas óseas son grue- sas e irregulares y están constituidas por una mezcla desorganizada de cartílago y hueso plexiforme. Se re- conocen numerosos osteoclastos peritrabeculares.

El tejido intratrabecular está representado por una mí- nima cantidad de tejido conectivo, con ausencia de celularidad hematopoyética y presencia ocasional de células inflamatorias con predominio de linfocitos y células plasmáticas. No hay signos histológicos de malignidad.

El aspirado y biopsia medular nos ayudarán a concluir sobre la etiología central. Servirán para confirmar la in- filtración de la médula por células atípicas y su tipo para determinar el diagnostico hematológico.

La biopsia de hueso puede distinguir entre subtipos dis- tintos de esta enfermedad, pero pierde utilidad o rele- vancia en comparación con otras pruebas diagnósticas, excepto en situaciones en las que se precise distinguir

entre el subtipo “pobre en osteoclastos” o “rico en os- teoclastos”.

Fuera de ese contexto no siempre es necesaria, ya que la tipificación definitiva del cuadro, necesaria para defi- nir el pronóstico y la conducta terapéutica, requiere el estudio genético.

PANEL NGS (NEXT GENERATION SEQUENCING) DE DISPLASIAS ESQUELÉTICAS

Se ha detectado una variante en homocigosis, c.

2008C>T (p.R670X), en el gen TCIRG1.

Esta variante tipo missense afecta a un aminoácido altamente conservado en el a3 subunit of V-ATPase complex, no está presente en bases de datos de pobla- ciones control y ha sido clasificada como patogénica por herramientas bioinformáticas de predicción de pa- togenicidad. Por tanto, esta variante se ha clasificado como probablemente patogénica siguiendo las reco- mendaciones de clasificación de variantes de ACMG (Richards et al. Genet Med. 2015; 17(5):405-24).

Las mutaciones en homocigosis en TCIRG1 causan os- teopetrosis infantil. Por tanto, este resultado genético confirmaría el diagnóstico clínico previo del paciente. El patrón de herencia de esta displasia es autosómico re- cesivo. Se sugiere el estudio de los padres con el fin de ofrecer consejo genético a la familia.

Técnica y método del estudio: se ha realizado el análisis por NGS de los genes y regiones asociados a displasias esqueléticas. Posteriormente, esas variantes detecta- das mediante NGS han sido confirmadas mediante se- cuenciación Sanger (  FIGURA 2  ).

FIGURA 1

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El diagnóstico confirmatorio se realiza mediante el es- tudio molecular. El defecto molecular responsable ten- drá implicaciones terapéuticas, pronósticas y de conse- jo genético.

Las mutaciones en el gen TCIRG1 determinan el 50% de los casos de osteopetrosis infantil maligna. Este gen co- difica una subunidad de la bomba de protones de los osteoclastos; su disfunción genera alteraciones en la acidificación, necesaria para la correcta función de la re- absorción ósea.

Se recomienda la realización de las pruebas genéticas una vez que se haya establecido el diagnóstico radio- gráfico de osteopetrosis, para distinguir entre formas de osteopetrosis que supongan distinta evolución clínica y distinta necesidad terapéutica.

PANEL NGS PARA FALLOS MEDULARES

Se realiza el análisis de las regiones codificantes y regio- nes intrónicas adyacentes de los genes que podrían es- tar implicados en el desarrollo de un fallo medular con- génito (  TABLA 1  ).

No se han detectado mutaciones patogénicas conoci- das actualmente en los genes mencionados.

Aunque la bicitopenia nos pueda orientar a un fallo me- dular, los hallazgos radiológicos en la serie ósea hacen más probable otro diagnóstico etiológico, al ser prácti- camente patognomónico.

5. DIAGNÓSTICO

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA

Aunque las fracturas por la debilidad del hueso van a ser síntomas típicos también en un cuadro de osteogénesis imperfecta, los hallazgos radiológicos no lo apoyan, ya que en el caso de la osteogénesis imperfecta esa fragi- lidad ósea es debida al descenso de la densidad ósea por anormalidades en el colágeno tipo I, y no por au- mento de la densidad ósea, como es el caso. Serán ha- llazgos radiológicos típicos la osteopenia generalizada, vértebras en forma pez, fracturas y deformidades, hue- sos delgados…

El retraso en el crecimiento, o las alteraciones neurológi- cas, como la sordera, pueden ser características comu- nes, pero las imágenes radiológicas descartarían la os- teogénesis imperfecta.

TABLA 1

Anemia de Fanconi

FANCA/FAH, FANCB/FA2, FANCC/FA3, FANCD1/BRCA2, FANCD2/FANCD, FANC, FANCF/FAF, FANCG/XRCC9, FANCI, FANCJ/BACH1, FANCL/FAAP43,

FANCM/FAAP250, FANCN/PALB2, FANCO/RAD51C, FANCP/SLX4, FANCQ/ERCC4, FANCR/RAD51, FANCS/BRCA1, FANCT/UBE2T, FANCU/XRCC2

Mielodisplasia hereditaria CEBPA, GATA2, SRP72, DDX41, PAX5, CBL

Otros genes relacionados con síndromes que asocian fallo medular

AK2, CXCR4, SLC37A4, TAZ, RMRP, LYST, MYO5A, RAB27A, COH1/VPS13B, MAPBPIP/LAMTOR2, HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS6, DTNBP1, BLOC1S3, PLND, USB1, WI1PF1,

DYN2, ATM, EIF2AK3/PERK.

Anemia de Diamond-Blackfan

RPS19, RPS24, RPS17, RPL35A, RPL5, RPL11, RPS7, RPS10, RPS26, RPL26, RPL15, RPS29, RPL31, GATA-1, RPL19,

RPL27, RPS27, RPS28, TSR2 Síndrome de Shwachman-Diamond

SBDS

Anemias siderobásticas hereditarias ALAS2, SLC25A38, GLRX5, PUS1, ABCB7, TRNT1

Genes asociados a síndromes de inestabilidad cromosómica

NBS1/NBN, RAD50, RECQL3/BLM, ATR, RBBP8, CENPJ, CEP152, CEP63/SCKL6, NIN/SCKL7, DNA2/DNA2L, LIG4, ATM, MRE11A, RECQL2/WRN, ESCO2, DDX11,

RUNX1/CBFA2, ERCC6L2 Neutropenia congénita grave

ELANE/ELA2, GF11, HAX1, G6PC3, WAS/SCNX, CXCR2, JAGN1, TCIRG-1, VPS45, CLBP, CSF3R

Disqueratosis congénita

DKC1, TERC, TERT, TINF2, NOP10/NOLA3, NHP2/NOLA2, TCAB1/WRAP53, RTEL1, CTC1, NHEJ1/XLF, ACD, PARN,

POT1

Trombopenias hereditarias

ANKRD26, NBEAL2, MYH9, ADAMTS13, CYCS, GP1BA, GP1BB, GP9 , TUBB1, ITGA2B/ITGB3, MASTL, ETV6, SBF2,

RBM8A, MPL, HOXA11 FIGURA 2

Chen F, et al. Molecular Medicine Reports. 2014; 9: 1191-6.

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OSTEOPETROSIS

Ésta sería la opción diagnóstica correcta para este ca- so.

Los hallazgos radiológicos, junto con la historia de ci- topenia y fractura costal patológica, serían compatibles con un desorden del grupo de las osteopetrosis. La tipi- ficación definitiva del cuadro, necesaria para definir el pronóstico y la conducta terapéutica, requiere el estu- dio genético que, en este caso, ha confirmado el diag- nóstico.

Se trata de una forma de osteopetrosis infantil maligna, en concreto la tipo I o forma autosómica recesiva. Se trata de una variante rica en osteoclastos, que en el 50%

de los casos está causada por la mutación en TCIRG1 (ARO-TCIRG1).

Clínicamente cursa con aumento generalizado de la densidad ósea en las pruebas de imagen realizadas, bi- citopenia (anemia grado II, trombopenia grado I), con datos de hematopoyesis extramedular (hepatoesple- nomegalia). Neurológicamente, sin hallazgos en la re- sonancia magnética nuclear craneal, así como en la valoración multidisciplinar realizada por distintos espe- cialistas.

El antecedente de consanguinidad de los padres tam- bién es un hecho relevante en este tipo de cuadros clíni- cos o diagnósticos.

SARCOMA DE EWING

El sarcoma de Ewing es el segundo cáncer óseo más común en niños, y normalmente se presenta entre los diez y los veinte años de edad. El síntoma más frecuen- te es el dolor óseo, pero también es típica la aparición de un bultoma o masa en las partes blandas, y puede cur- sar con clínica de dolor, tumefacción y síndrome consti- tucional (fiebre, anemia, leucocitosis...).

Es más frecuente que afecte a huesos largos. Desde el punto vista radiológico, lo más frecuente es que se ma- nifieste como una masa de partes blandas (80% de los casos). Puede ser el principal hallazgo, pasando des- apercibida la lesión ósea. Los patrones típicos en las imágenes radiológicas serán la reacción perióstica y las imágenes en “capas de cebolla”, con aposición de nu- merosas capas de hueso neoformado por irritación cí- clica del periostio, o el patrón permeativo con múltiples agujeros pequeños de bordes mal definidos, entre otros.

No serán típicas, por lo tanto, las imágenes presentadas en nuestro caso clínico, ni los hallazgos exploratorios y analíticos citados.

En cuanto a la genética, la traslocación entre los cromo- somas 11 y 22 t(11:22) (q24;q12) es la responsable en el 85% de los tumores de este tipo.

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA Éste diagnóstico no es correcto.

Aunque la edad de presentación, los datos analíticos co- mo las citopenias o la elevación de la LHD, y las mega- lias a la exploración nos harán barajarlo como posibilidad diagnóstica, las pruebas complementarias aportadas, como los hallazgos radiológicos, el defecto molecular y la ausencia de población blástica en los estudios de mé- dula ósea realizados, descartan este diagnóstico.

6. TRATAMIENTO

CORTICOIDES

La terapia con corticosteroides puede considerarse co- mo una terapia de segunda línea en casos de osteope- trosis infantil grave cuando el trasplante de progenitores hematopoyéticos no es una opción terapéutica apropia- da al caso.

Los estudios iniciales apoyaban su papel en la osteope- trosis autosómica recesiva, debido a que consideraban la existencia del componente de anemia hemolítica por hiperesplenismo para la cual los ensayos con corticos- teroides o esplenectomía mostraron beneficio en algu- nos casos, pero no en todos.

Sin embargo, los mecanismos por los cuales los cor- ticosteroides rectifican las anomalías hematológicas nunca se han entendido por completo, y otros estudios han mostrado una respuesta variable en el mejor de los casos, y ninguna alteración en el curso natural de la en- fermedad.

Además, dados los efectos generalmente transitorios y el potencial de eventos adversos, incluido el retraso del crecimiento, no hay evidencia suficiente para apoyar el uso rutinario de corticosteroides en la osteopetrosis en este momento, más aún cuando el defecto molecular subyacente es subsidiario e indicativo a para otro tipo de tratamiento, como es el caso.

CALCIO Y VITAMINA D

Se recomiendan el calcio y la vitamina D como terapia adyuvante para el tratamiento de la hipocalcemia y el hiperparatiroidismo secundario en pacientes con os- teopetrosis. Pero no es un tratamiento curativo para es- ta enfermedad, por lo que será un suplemento adecua- do pero no es el tratamiento estándar definitivo.

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS

Ésta es la opción correcta en este caso, tanto por el sub- tipo de la enfermedad como por la presentación o mani- festaciones clínicas que asocia.

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El trasplante de progenitores hematopoyéticos de for- ma precoz es el único tratamiento efectivo para dete- ner la evolución de la enfermedad, reservándose para las formas más graves.

La edad al momento del trasplante es un importante factor pronóstico.

Pero no todos los subtipos, formas y defectos molecula- res de base serán subsidiarios de tratamiento con tras- plante de progenitores hematopoyéticos; de ahí la impor- tancia del conocimiento molecular o genético de base.

TRATAMIENTO ENZIMÁTICO SUSTITUTIVO Al no tratarse de una alteración enzimática la base fisio- patológica de la enfermedad, tampoco es candidata a tratamiento sustitutivo ni existen ensayos clínicos con moléculas de este tipo en esta enfermedad.

7. EVOLUCIÓN

Al tratarse de una variante y subtipo de osteopetrosis maligna, subsidiaria a trasplante de progenitores hema- topoyéticos, se realizó tipaje de HLA y se activó la bús- queda de un donante no emparentado.

Se llevó a cabo un trasplante alogénico de donante no emparentado idéntico de progenitores de médula ósea, con acondicionamiento mieloablativo con busulfán, flu- darabina y tiotepa.

CELULARIDAD INFUNDIDA INFUSIÓN:

CNT/kg: 722 x 106 CD19+/Kg: 66 x 106 CD3+/kg: 79,5 x 106 CD34+/kg: 9,17 x 106

EVOLUCIÓN Y COMPLICACIONES INJERTO HEMATOLÓGICO:

Injerto leucocitario: día +14 Injerto plaquetar: día +31

Desde entonces, injertado con quimerismo completo de donante.

COMPLICACIONES INFECCIOSAS

  Infección por virus herpes 6 tratada con foscarnet y valganciclovir.

TOXICIDAD

  Mucositis orofaríngea de grado 4.

  Síndrome de obstrucción sinusoidal: a pesar de la profilaxis con defibrotido, se asocia tratamiento con metilprednisolona al tratamiento de base con defibro- tido.

ENFERMEDAD DEL INJERTO CONTRA EL HUÉSPED

  Enfermedad del injerto contra el huésped aguda gra- do I (piel: grado 2) tratado con corticoterapia tópica y sistémica.

Enfermedad de base: en cuanto a la evolución y posi- bles manifestaciones asociadas a su enfermedad de base, hasta la fecha no ha presentado afectaciones neu- rosensoriales ni complicaciones de otro tipo.

8. CONCLUSIONES

INTRODUCCIÓN

La osteopetrosis, conocida también como enfermedad de huesos de mármol (marble bone disease), es una en- fermedad metabólica rara, dentro de la familia de las displasias óseas esclerosantes, radicando su patogenia en la alteración en la diferenciación o función osteoclás- tica, lo que impide la normal reabsorción y remodela- ción ósea (  FIGURA 3  ).

Esto origina un exceso de sustancia osteoide que da co- mo resultado una masa ósea elevada.

En lugar de conferir fuerza, la arquitectura ósea exce- sivamente densa deriva en una fragilidad estructural que predispone a la fractura. La alteración del modela- do y remodelado óseo normal puede dar lugar a defor- midad esquelética y anomalías dentales por interferir con la homeostasis mineral. Además, la expansión del hueso hacia las cavidades medulares y los agujeros de los nervios craneales puede comprometer la fun- ción hematológica y neurológica, respectivamente; en el primer caso puede manifestarse como anemia pro- funda, hemorragia, infecciones frecuentes y hepatoes- plenomegalia por hematopoyesis extramedular; y en el segundo puede provocar ceguera, sordera o parálisis nerviosa.

No todos los pacientes se ven afectados de la mis- ma manera. La osteopetrosis comprende un espectro clínico que va desde fenotipos de enfermedad muy le- ve a graves, que son fatales en el primer año de vida.

La osteopetrosis se ha clasificado durante décadas de manera descriptiva por su gravedad clínica y patrón de herencia en una forma infantil autosómica recesiva

“maligna”, una forma autosómica dominante “benig- na” del adulto (que puede ser grave) y una forma inter- media.

Los recientes avances moleculares y genéticos han comenzado a aclarar la base molecular de la enferme- dad y ahora permiten la clasificación de la osteope- trosis por su patogénesis molecular subyacente (  FIGURA 4  ).

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FIGURA 4 FIGURA 3

Sobacchi C, et al. Nat Rev Endocrinol. 2013. PMID: 23877423 Review.

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La identificación de mutaciones genéticas específicas puede tener importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas. Desafortunadamente, la penetrancia in- completa y la expresividad variable contribuyen al am- plio espectro fenotípico que se puede ver incluso dentro de los parentescos, lo que limita la capacidad de corre- lacionar el genotipo y el fenotipo clínico.

La escasez de estudios publicados sobre osteopetrosis reduce la capacidad de desarrollar guías basadas en evi- dencia para el manejo de estos pacientes, pero el Os- teopetrosis Working Group publicó sus recomendacio- nes en un documento de consenso en 2017. Asimismo, la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias y el Grupo de Errores Congénitos de la Sociedad Europea de Trasplan- tes de Sangre y Médula Ósea proporcionan un marco de recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento y se- guimiento de pacientes con osteopetrosis infantil, cen- trándose principalmente en las indicaciones, enfoques y complicaciones del trasplante de progenitores hemato- poyéticos. Es decir, las pautas existentes se centran en el tratamiento de las formas infantiles graves con trasplan- te de progenitores hematopoyéticas, pero no abordan el tratamiento de pacientes con formas menos graves pa- ra quienes el trasplante no sea el tratamiento estándar.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos y radio- lógicos, y su confirmación se realiza mediante análisis genético-molecular, que permite, además de caracteri- zar la alteración funcional específica, definir estrategias terapéuticas, así como para el asesoramiento genético (  FIGURA 5  ).

Por lo tanto estos serán los tres pilares para en el diag- nóstico:

1. Por imagen: osteopetrosis, derivada de las palabras griegas para “hueso” (osteo) y “piedra” (petros), es un nombre apropiado para una enfermedad en la que la osteosclerosis generalizada identificable en radio- grafías estándar es patognomónica.

Por ello, se considera una prueba diagnóstica básica y fundamental para llegar al diagnóstico de este cua- dro. Así, debido a la amplia gama de características radiográficas patognomónicas de la osteopetrosis, un estudio esquelético es suficiente para hacer el diagnóstico.

Los hallazgos característicos son huesos uniforme- mente densos, escleróticos y radioopacos; las bandas paralelas de hueso denso pueden dar la apariencia de

“hueso dentro de hueso” o “endohuesos”. Este hallaz- go suele ser prominente en la pelvis, huesos largos, fa- langes y vértebras. Las vértebras también pueden ser uniformemente densas o adoptar una apariencia de

“vértebras en sandwich” (cuando un cuerpo vertebral de apariencia normal se intercala entre bandas densas a lo largo de las placas terminales superior e inferior).

El ensanchamiento en forma de maza de las metáfisis de huesos largos con adelgazamiento cortical (defor- midad ósea “en matraz de Erlenmeyer”) y las bandas lucentes metafisarias transversales reflejan un fallo en la remodelación metafisaria, pero no son exclusivas de la osteopetrosis. Se puede encontrar evidencia de frac- turas nuevas o en curación, y los cambios en el cráneo pueden incluir engrosamiento basilar, así como un de- sarrollo deficiente de los senos nasales.

FIGURA 5

Imagen radiológica Hallazgos laboratorio Confirmación genética Diagnóstico

8'-6+

3781

''2

6%2/

6%2/0 9RORS[R

Distribution of ARO patients in our series, on the basis of the specific molecular defect. The

PLEKHM1 slice is too small to appear in the graph since it amounts to 0,5%

(10)

2. En el laboratorio o analíticas podremos ver alteracio- nes relacionadas con la alteración de la homeostasis ósea, como son la hipocalcemia, la alteración de eje de la PTH o la vitamina D; y por otro lado, las altera- ciones derivadas de la hematopoyesis extramedular, como son las citopenias y el fallo medular.

3. En tercer lugar, la confirmación y tipificación del de- fecto molecular subyacente será obligatorio, ya que tendrá implicaciones pronósticas y terapéuticas, en función del subtipo que determinemos.

Se conocen al menos 10 variedades de osteopetrosis, con distintos modos de herencia y severidad, abarcan- do desde formas asintomáticas a fatales. Las presen- taciones más severas se heredan de forma autosómi- ca recesiva y aparecen en la infancia, denominándose osteopetrosis infantil maligna (OIM), mientras que las formas más leves se observan en adultos y son de he- rencia autosómica dominante. Su incidencia se estima en 1 de cada 250.000 recién nacidos en la forma auto- sómica recesiva.

Las mutaciones en el gen TCIRG1 determinan el 50%

de los casos de osteopetrosis infantil maligna. Este gen codifica una subunidad específica de la bomba de pro- tones de los osteoclastos; su disfunción genera alte- raciones en la acidificación, necesaria para la correcta función de la reabsorción ósea.

SEGUIMIENTO

Una vez con el diagnostico determinado, es importante coordinar una atención multidisciplinar de estos pacien- tes por todas las complicaciones derivadas que puedan tener, en la que deberán participar hematólogos, neuró- logos etc. (  FIGURA 6  ). Es importante un seguimiento

continuo para detectar cambios en el metabolismo mi- neral y otras complicaciones, como pinzamiento de los pares craneales, anemia, leucopenia y enfermedades dentales.

TRATAMIENTO

Finalmente, en cuanto al tratamiento, cabe recalcar que dependerá y vendrá determinado por el defecto molecu- lar de base (  TABLA 2  ).

El único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de médula ósea, el cual debe ser precoz, para evitar el fallo medular severo y las graves secuelas neurosenso- riales de la esclerosis ósea progresiva. Según la expe- riencia y los resultados del registro de la EBMT, pode- mos decir que no es un procedimiento sencillo en esta enfermedad (  FIGURA 7  ).

Primero, por la dificultad de contar con la disponibilidad de un donante idéntico, tanto emparentado como no emparentado, que muchas veces lleva a que la única op- ción disponible sea un donante haploidéntico. Y aunque en ese primer corte los resultados de los haploidénticos no fueron buenos, en los años más recientes se han me- jorado los resultados de este tipo de trasplantes, como quedó reflejado en una serie de 10 pacientes analizados entre 2011 y 2012. Ahí cabe destacar la importancia de la edad: cuanto antes se realice, mejores resultados se obtienen. A pesar de ello, todavía es un proceso con una morbimortalidad importante cuya complicación princi- pal son los fallos de injerto.

Para terminar, es importante comentar que, como op- ciones de futuro, está en marcha ya algún protocolo de terapia génica en esta enfermedad, aunque todavía no se dispone de ningún resultado.

FIGURA 6

Otolaryngology Conductive hearing loss Recurrent otitis media Chronic congestion (poorly pneumatized sinuses) Rhinorrhea

Choanal atresia Rhinosinusitis Obstructive sleep apnea Hematology

Thrombocytopenia with bleeding

Anemia

Leukopenia with frequent infections

Hepatosplenomegaly Transfusion dependence Nephrology

Renal tubular acidosis, nephrocalcinosis, and nephro- lithiasis (CAII deficiency) Paralysis of extraocular

muscles Optic nerve atrophy Exophthalmos Nystagmus Retinal degeneration Tearing (from nasolacrimal duct obstruction)

Compressive cranial neuropa- thies (often optic

and facial nerves, but can involve any of cranial nerves I–VIII)

Increased intracranial pres- sure

Craniosynostosis

Arnold–Chiari I malformation Neuromuscular scoliosis Developmental delay/re- gression, seizures (OSTM1 mutation)

Calcifications of the basal ganglia, thalami (CAII defi- ciency)

Hydrocephalus

Cerebrovascular stenosis/

occlusion

Acquired encephalocele Neurology/neurosurgery Delay/failure of tooth eruption

Malformed crowns/roots Periodontal ligament defects Odontoma

Tooth agenesis Enamel hypoplasia Tooth decay/caries Thickened lamina dura Osteomyelitis (most frequent- ly of the mandible)

Orthopedics Skeletal deformities Scoliosis Spondylolisthesis

Fractures (particularly of the long bones)

Delayed union/nonunion Degenerative arthritis Spondylolysis Dentistry Endocrinology

Osteopetrorickets Hypocalcemia Ophthalmology Papilledema Ptosis Strabismus

EQUIPO MULTI- DISCIPLINAR

Nefrología Endocrinología

Odontología Neurología

Hematología

Oftalmología Otorrino- laringología

(11)

TABLA 2 Tipos de osteopetrosis en función de su defecto molecular y su tratamiento

Osteoclast defect Affected gene Peculiar feature HSCT

Defective function (osteoclast-rich)

TCIRG1 Classical presentation Yes

ClCN7 Primary CNS involvement and retinal

degeneration To be evaluated on the basis of severity of the CNS involvement

OSTM1 Severe primary CNS involvement No, due to the severity of the neurological im- pairment

PLEKHM1 Mild presentation (2 patients reported) No, because of the mildness of the phenotype

CA-II Renal tubular acidosis Yes

NEMO Immunodeficiency, lymphedema, anhy- drotic ectodermal dysplasia Yes

Unknown ? unpredictable

Failure to di- fferentiate (os- teoclast-poor)

RANKL Slight T cell defect No, alternative therapies (MSCT, pharmacolo- gical)

RANK Hypogammaglobulinemia Yes

Unknown ? Unpredictable

FIGURA 7

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