Medicamentos Innovadores a partir de Productos Naturales de origen microbiano

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Medicamentos Innovadores

a partir de Productos Naturales de origen microbiano

Dra Olga Genilloud

Directora Científica

Fundación MEDINA

Centro de Excelencia en Investigación de Medicamentos Innovadores en Andalucía

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¿QUÉ es la Fundación MEDINA ?

Consorcio público-privado entre la Junta de Andalucía, la Universidad de Granada y Merck Sharp & Dohme de España.

Misión: descubrimiento de nuevos fármacos y terapias innovadoras en áreas prioritarias para la salud.

Investigación enfocada en el descubrimiento de nuevos

fármacos a partir de Productos Naturales de origen microbiano.

Servicios:

Campañas de HTS Screening para descubrimiento de fármacos

ADME/TOX : evaluación preclínica de candidatos a fármacos.

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Productos naturales

Metabolitos secundarios, de bajo peso molecular, no esenciales para el crecimiento

Fuentes de metabolitos concentradas en ciertos grupos de organismos – Animales: esponjas, corales, invertebrados marinos

– Plantas: muy abundantes en plantas superiores – Microorganismos:

- Productores de metabolitos secundarios con aplicaciones terapeuticas

- Fuente ilimitada de nuevas estructuras

- 20,000 metabolitos de origen microbiano conocidos:

* tradicionalmente antibióticos

* metabolitos con propiedades farmacológicas

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Productos Naturales de origen microbiano:

fuente de nuevos fármacos

• Espacio químico único en comparación con compuestos sintéticos.

• Potencia y selectividad resultado de una larga selección evolutiva

• Fuente de nuevos fármacos todavía por explorar

• Puntos de partida de programas de desarrollo de nuevos candidatos.

Fundación Centro de Excelencia en Investigación de Medicamentos Innovadores en Andalucía

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Productos Naturales:

Espacio químico único comparado con compuestos de síntesis

Productos química combinatoria

Productos naturales

Fármacos

Dobson, Nature 2004

Fundación Centro de Excelencia en Investigación de

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Nuevas entidades químicas 1981-2006

Newman and Cragg 2007 N= 1184 compuestos

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Drug Discovery at MEDINA

High Throughput Screening

&

Target optimization High Throughput Screening

&

Target optimization Anti-infectives

Anti-Anti-infectivesinfectives

Immunomodulation Immunomodulation

Cancer Cancer

Rare diseases Rare diseases

New bioactive molecules New bioactive

molecules Natural Products

libraries

Natural Products libraries

Microbiology:

Strain collection Fermentations Microbiology:

Strain collection Fermentations

Chemistry:

Isolation and structural elucidation Chemistry:

Isolation and structural elucidation

LEADS LEADS Targets

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Fuentes de aislamiento

• Aislamiento Cultivos

• Identificación

• Selección (dereplicacion)

• Fermentación Fermentaciones

• Extracción Extractos

• Screening (Bioensayos)

‘Primary hits’

• Ensayos secundarios / counterscreens

• Purificación

• Elucidación estructural Compuestos activos

• Caracterización biológica

• Evaluación farmacológica

• Optimización de leads

• Evaluación de seguridad

• Ensayos clínicos Fármaco

Descubrimiento de productos naturales

O O

NH O

OH HO

CO₂H

L-001068954 Platensimicina

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Strains Strains

Targets Targets

Maximizar las probabilidades de éxito en el descubrimiento de Productos Naturales

Production Production

conditions conditions Gene pool

Gene pool ExpressionExpression

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Fuentes aislamiento:

• Tierras

• Líquenes

• Raices, rizosferas

• Material vegetal en descomposición

• Frutos, semillas

• Cuerpos fructiferos

• Superficies de piedras

• Agua dulce

• Parásitos de animales

• Sedimentos marinos

•Invertebrados marinos

Fuentes de aislamiento

´Maximize chemical diversity by maximizing biodiversity’

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Colecciones 2000-2008 Terrestres

Marinas

Orígen de las colecciones de cultivos desde el año 2000

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Amplio rango of formatos de fermentación

Tissue culture roller bottles Matraces medio líquido y

sólido

Viales EPA Placas 24 pocillos

50 ml

10 ml 250 ml

200 ml Matraces Fernbach

Placas 96 pocillos

4 ml 1 ml ü

1 ml1 ml

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13

Fermentaciones de hongos filamentosos en placas de 96 pocillos:

Crecimiento similar al observado con fermentaciones en medio sólido

2- 3 semanas

Placas deep well, 1 ml

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0 5000 10000 15000 20000

JAN FEB MAR APR MAY JUN JUL AUG SEP OCT NOV DEC JAN FEB MAR APR MAY JUN JUL AUG SEP OCT NOV DEC JAN FEB MAR APR MAY JUN JUL AUG SEP OCT NOV DEC JAN FEB MAR APR MAY JUN JUL AUG SEP OCT NOV DEC JAN FEB MAR APR MAY JUN JUL AUG SEP

2002 2003 2004 2005 2006

DREF DZF DZA CP AFSF AFSA P CCF CCB CCA COUNT SAMPLES

YEAR MONTH

PLATE

Fermentaciones miniaturizadas

Producción de extractos crudos

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Colección de Extractos de Productos Naturales

Colección de 100,000 extractos crudos en 10 copias

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Sistemas Experimentales

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Primary liquid growth screens

(S. aureus, E. coli, P. aeruginosa , C. albicans) Spectrum / Potency (MIC panel)

(S. aureus, E. coli, H. Flu,

P. aeruginosa, A. baumanii C. albicans) Secondary assays

Early LC_MS Dereplication

Regrowths

Prioritization

‘funnel’

MOA assays

Bioassay-guided isolation

High throughput generation of extracts

Anti-infective Discovery Approach

Pure compound

Structure elucidation Biological evaluation

LEAD

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O O

NH O

OH HO

CO₂H

L-001068954

a

dStreptomyces platensis Platensimicina

Platensimicina y platencin: antibióticos únicos

• Aislados de Streptomyces platensis, de tierras procedentes de Sudáfrica, España y otras áreas

• Nuevas estructuras/nuevo mecanismo de acción

• Inhibición potente y selectiva de la síntesis de ácidos grasos bacteriana (FabF, FabH)

• Potente actividad frente a Gram+, incluidas cepas resistentes a otros antibóticos

• Activos en modelo de infección in vivo Staphylococcus aureus

• Toxicidad no observada en ratones

Nature (2006) 441: 358-61; PNAS (2007) 104: 7612-7616

O

NH O

OH HO

CO₂H

L-000850828Platencin

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Últimos 10 años: Porfolio de nuevos compuestos

O O

H

H O

OH HO HO

HO

AcO H

COOH

Enfumafungin

O

O OH OH

NH

DMAQ-B1

O CO2H

CHO OO O

O O

CO2H OH

L-850410 (SWORD III)

Moriniafungin Sordarin analog

O O NH

O

OH OH

HO2C

O N O O

O OH

OH

HO COOCH₃ HO N O O

O COOCH₃ OH

HO O

1 2

Parnafungin A1 (1a, syn -COOCH₃) Parnafungin A2 (1b, anti -COOCH₃)

Parnafungin B1 (2a, syn -COOCH₃) Parnafungin B2 (2b, anti -COOCH₃)

Pannomycin

O HO

OH

OH HN OH

OH

O O

HO

O

O OH

2 5

6 7

28 1'

4'

1"

4"

6"

29 Virginenone

Pannomycin

Phomafungin Virginienone

Okilactomycin Lucensimycin

Platensimycin Philippimicin

Parnafungin Enfumafungin

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Fundación MEDINA

Centro de Excelencia en Investigación de Medicamentos Innovadores en Andalucía

Avda Conocimiento 3, Edificio Desarrollo Farmacéutico Parque Tecnológico Ciencias de la Salud,

18100 Armilla, Granada

http://www.medinaandalucia.es

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