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Use of the zinc salt of glycyrrhetic acid in preparations against acne, and the compositions which contain said salt

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Academic year: 2022

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1

Use of the zinc salt of glycyrrhetic acid

in

preparations against acne, and the compositions which contain said salt

Patentnumber:

ES2137125

Publication date: 1999-12-01

Classification:

-international:

A61

K33/30

-european:

Applicationnumber:

ES1 997000241

0

19971118

Prioritynumber(s):

ES1 9970002410 19971118

Abstractof

ES2137125

Use

of the zincsaltof glycyrrheticacid inpreparations against acne,

and

thecompositions which contain saidsalt.

The

useofthezinc saltof glycyrrhetic acid toprepare compositionsforthe topical treatmentof

acne

is described. Compositionsfortopical useforthe treatmentof

acne

whichcontain the zincsaltof glycyrrheticacid asthe active ingredientare also described,aswell asa procedurefor obtaining said salt.

Applicant:

Inventor:

RUBIRALTA CASANOVAS ANTONIO

(ES);

RULL PROUS SANTIAGO

(ES)

VINYALSSALAB DR

(ES)

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Data suppliedfromthe

esp@cenet

database-Worldwide

http://v3.espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX-ES2137125&F=0 9/13/2005

(2)

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(0)

Numero

de publicacion:

2 13T 125

©Numerode

solicitud:

009702410

©Int.

CI.6

:

A61K 33/30

© SOLICITUD DE PATENTE Al

©Fecha

de presentacion: 18.11.1997 ©Solicitante/s:

LABORATORIOS DR. VINYALS,

S.A.

C. Granada, 21-25 Pol. Los Fondos

08740

Sant

Andreu

delaBarca, Barcelona,

ES

©Fecha

de publicacion de la solicitud: 01.12.1999 ©Inventor/es: Rubiralta Casanovas, Antonio y

Rull Prous, Santiago

(jj)Fecha de publicacion del folleto de la solicitud:

01.12.1999

©Agente:

Ferreguela Colon, Eduardo

Ti'tuio La utilizacidn de la sal de zinc del acido glicirretico en preparados contra el acne y las

composiciones que contienen dicha sal.

\>yResumen:

La utilizacion de ia sal de zinc del acido glicirretico en preparados contra elacneylas composiciones que contienen dicha sal.

Se describe la utilizacion de la sal de zinc del acido glicirreticopara prepararcomposiciones para el tra- tamiento topico del acne.

Se describen tambie'n composiciones de uso topico para el tratamiento del acneque contienen

como

in- grediente activo la sal de zinc del acido glicirretico, asf

como

un procedimiento para la obtencion de di- cha sal.

OFIC1NA ESPANOLA DE F'YTENTES Y MARCAS

ESPANA

in CM

CO

CM

LU

Vent*dofHHCfculos: OHcitin E»p«iiol« cj« pRltntes y M*rc«*. C/PiMi*mi», I - 28030MncJricI

(3)

i

ES 2 137 DESCRIPCION

La

utilizacion de la sal de zinc del acido gli- cirretico en preparados contra el acne y las com- posiciones que contienen dichasal. 5

Campo de

la tecnica

La

presente invencidnso refiere aluso delasal de zinc del acido glicirre'tico en preparados para

el tratamientodel acne y a lascomposicionesque

contienen dicha sal. 10

Est

ado de

la tecnica anterior

El acido glicirretico, tambien conocido

como

enoxolonaoacido l8J-glicirre'tico, eselacido 18.J- glicirretniico, de formula

20

25

30

y esconocido desde hacc

mucho

tiempo. Tamhie'n result a conocido, tal

como

se describe en la refe-

renda n° 3028. pagina 608, del Index Merck, XII 35 edicidn (199G). queel acidoglicirreticoposee una actividnd antiinflamatoriatopica.

En

la pat ent e britanica GB-B-950777 se des- cribe!] sales del acido 18J-glicirretmico con di- versos metales, nitre ellos el zinc, asi

como

mi \o

prooedimiento para su obtencion. Dichas sales se describen

como

indicadas para el tratamiento de desdrdenes « 1 c-1 tracto gastrointestinal, no in-

dicandosen'mguii tipo de efecto contrael acne.

Por su parte, en la patente norteamericana 4ri

US-A- 4548950 se describen composiciones far- maeeuticas. para el tratamiento topico de proce- sos inflamatoriosvinfecciosos,consistentes encre-

mas

quecontienen determinadosestores del acido glicirretmico. tales

como

la carbenoxolona y la 50 cicloxolona. junto con sales inorganicas de zinc, calcioo magnesio, siendo la funcidn de dichassa- les retardar o inhibir la hidrdlisis cle los citados estores, mejorando su estabilidad.

En

la solicitud de patente europea

EP

-

A

- 55

05G5495 st* describen composiciones farmaceuti- cas de uso topico (dentifricos, cremas, ungiion- tos. lociones. polvos,jabones. ...) que contienen necesariamente tres

components:

a) acido glici- rretico. b) alcaloides derivados de la benzofena- GO tridiua (sanguinarina y cheWitrina), y c). opcio- nalmenle, una sal tnetalica que pnede ser, entre otras. cloruro de zinc o citrato de zinc.

En

la

mencionada solicitud de patente se explica que

lascitadas composiciones farmaceuticasestan in- G"»

dicadas para el tratamiento y prevencion de pro- cesos inflamatorios de la piel y de la

membrana

mucosa bural, entre ellos el acne.

125 Al

2

Resulta conocido el empleo de dxido de zinc en composiciones para eljtratamientodel acne tal

como, por ejemplo, se describe en la solicitud de patente

PCT WO-A-8908445.

Otros compuestos dezincque hansido utilizadosenpreparados para combatirel acneson, entreotros,: acetatodezinc, enlasolicitud de patente europea EP-A-0183322;

zinc eritromicina, en la solicitud de patente eu- ropea EP-A-0001871; glicerolato de zinc, en la solicitud de patente

PCT WO-A-9402132.

Por ultimo, la solicitud de patente europea EP-A-0775492, describe el uso de sales de zinc, entre un variado grupo de sales cle diferentes elementos metalicos y lantanidos. para el trata-

miento de trastornos dolorosos relacionados con

la denominada substancia P, entre ellos el acne rosado.

Los autores de la present e invencidn nocono- cenque hayasidodescrito bastala fecbaelempleo de la sal de zinc del acido glicirre'tico para pre- parar composiciones utiles en el tratamiento del acne y han descubierto que dicho producto pro- duce excelentes resultados en el tratamiento de dicho trastomo, sin producir efectos colaterales adversos.

Objeto de

ia invencidn

El objeto de la presente invencidn es la utili- zacion de la sal de zinc del acidoglicirretico para preparar composiciones utiles en el tratamiento del acne.

Ademas,

se deben considerar dentro del ob- jeto de la presente invencidn las composiciones para el tratamiento del acne que contienen

como

ingrediente activo a la sal de zinc del acido gli- cirretico.

Descripcidn de

la invencidn

Los autores de la presente invencidn han des- cubierto que la sal de zinc del acido glicirretico, de formula

manifiesta excelentes propiedadcs en el trata-

miento del acne, lanlo en lo que se refiere a un rapido efecto antiinflamatorio.

como

en lo que concierne a un efecto antiseborreico y a una dis-

minucidn gradtial en el ntimero y tamario de los comedones y de las papulas y pustulas produci- das por dicho trastorno.

Todo

olio sin producir efectos colaterales indeseados, loque hace que las personam afectadas sometidas al tratamiento con dichoproductoporvia topica manifiesten unaex- celente tolerancia hacia el mismo.

Por ello, la utilizacion de la sal de zinc del acidoglicirreticoen lapreparacidn de composicio-

2

(4)

ES 2 137 125 Al

4

15

20

30 nesparael tratamientodel acneporvia topicare- sulta

muy

convenience y manifiesta ventajas res- pec todela que suponela utilizacion dootros

pro

ductosantiacne' conocidos anteriormente.

La

sal de zinc del acido glicirretico se puede 5 preparar a partir del acido glicirretico y una sal

de zinc, utilizando metodos convencionales. ob- vios para el experto, tales

como

por ejemplo los descritosen la patente britanica GB-B-950777.

Un

metodo apropiado. preferido al objeto de l0

lapresente invention, consisteen la formacion de

lasal en medio hidroalcoholico (etanol/agua), en caliente. por reaccion de acidoglicirretico con hi-

droxicarbonato de zinc (subcarbonato de zinc) y posterior precipitacion en frio de la sal formada.

Resulta conveniente lavar el producto obtenido con suficiente alcohol

como

para que la cantidad de acidoglicirretico sin salificarsea inferioral 29?

en peso.

Las composiciones para el tratamiento topico delacnequesepuedenpreparar conteniendolasal

il«-zinc del acidoglicirre'ticopuedenserdediferen- tes tipos. Forejemplo pueden lener la formasus- pensiones oleosa* o dispersiones del tipo locion.

Puejlen ser emulsiones de consistcncia h'quida o 25 semih'quida, del tipo leche. obtenidas por dis- persion de una fase acuosn en una fase grasa u oleosa, o suspension's o emulsiones de consisten-

cy

pastosa. del tipocrema y/o gel, acuosas o an- hidras. Tamhien pueden ser microemulsiones o microcapsulas o microparticulas, o dispersiones vrsieularesde tipo ionico o noionico.

Dado

que resulta convenienteque las compo-

siciones cosme'licas para el tratamiento de pie|rs grasas con tendencia acneica carezcan de h'pidos 35 o sean emulsiones del tipo accite/agua con ba.jo ronteiiido graso. resulfan pnTeridas para los efee- to> de la presente invencion las composiciones del tipo rrema/gel con un reducido contenido en

lfpii|o>. preferinlementr inferior al 10{

A

en peso. .jo Tr»da> las composiciones mencionadas, bien conocidas por el experto on la materia, se pre- parnn por metodos convencionales que (ambien

resultan conocidas para diclio experto, y pue- den contencr cualquiera de los ingredientes (acei-

^

les.reras.emulsionantes,gelificanies.disolvenies.

ronservantes, coloran1e>. perfumes, etc.) hahi-

Iiialiiieuif ut ilizaclc» en las mismas.

Ademas

delasal dezinc del acidoglicirretico.

las composicionespueden contener tambien otros

^

principios arlivosapropiados para el tralamientu

<|e los trastornos cutaneo> tales como. por ejem-

plo. acido retinoico y sus isomeros. retinol y sus esteres. vitamina

D

y sus derivados, antibade- rianos. amiparasitarios. antifiiitgicas, anlivirales.

antiinflamatorios esteroideos. etc.

La sal de zinc del acidoglicirreticose dosifica en las composiciones mencionadas en proporcio- nescomprendidas entreel 0.1 {

A

y el 5yf en peso, preferihlcmetite enl n*el O.oc/f y el 2Vt en peso.

Losaulores dela presente invencion ban com- probado. niediante su aplicacion en paneles de voluniarios. que las composiciones que contie- uen la sal de zinc del acidoglicirretico producen un rfecto antiinflamatorio practicamenle inme- i}- diato despues de su aplicacion. una sensible dis-

minucion del mimeroy extension de las papula* y

jiuslulas en periodos de tratamiento comprendi- 55

IKJ

dos entrelos 30 y 60 dias y. en el

mismo

periodo.

un acusadoefectoseborregulador.

Por otra parte, losestudios de toxicidadefec- tuados muestran que la sal de zinc del acidogli- cirretico no produce letalidad cuando se admi- nistra por via oral a ratones

macho

a dosis de 75

mg/kg

de pesocorporal.

Tampoco

manifiesta dicba sal signos de irritacion cutanea en conejo macho, y se ha

comprobado

que el producto no produce efectos mutagenicos en Salmonella thy-

phimurium (test de Ames).

A

continuacion, para una mejor comprension de la presente invencion y sin que deban ser in- terpretados

como

limitaciones a la misma, se ex-

ponen lossiguientes ejemplos.

Ejoinplos Ejemplo 1

Obitncion d( la sald( zinc

dd

acido glicirrdico.

Kn

un recipient eapropiadoseanaden60 litros de etanol del 969f y 10 kg de acido glicirretico.

Se calienta a reflujo hasta disolucion total y se anaden 1,09 kgde hidroxicarbonalo de zinc,man- teniendo el reflujo durante cuatro horas mas. A continuacion deanaden 12litrosdeaguayse deja enfriar basta temperatura ambiente (15

0%

-25° C).

El producto precipilado se filtra y se lava sobre

el filtro con 35 litros

mas

deetanol del 969T El product ofiltradoy escurrido, que representa una cantidad equivalent? a 6.7 kg de producto seco crudo. se suspendeen 10 litros de etanol del 96Vi

yla pasta obteuiclaseagitadurante 10minutos.al

cabode losmalessevuelvea filtrary escurrir. Si

la cantidad de acido glicirretico libre cs superior al 2(A en peso, se procede a un nuevo lavado con etanol del 969c. Finalmente el producto se scca en una estufa di» vacib hasta alcanzar un conte- nidoen agua inferioral \

C

A

en peso,obteniendosc 2 kg lit* la sal de zinc del acido glicirretico apta para su uso.

Ejemplo2

Obitiicint) d( una

crcma/gd

qu< contitnc la sal df zinc

dd

acido glicirrdico.

Una

composicion en forma de crema/gel. que contiene los siguientes componenles, en las pro- porciones que se indican expresadas en r

A

en peso.:

FIXSOLY TX©

(Benzoato de 5tf alquilo '15.

comercializad<> jior Finetex)

TWEEX 20©

(Polisorbato 20,

2%

comercializado por IC1)

ARLAC EL 165©

(Estearato de 1 Vi gliceriloy estearato dr

PE(i-100 comercializado por IOI)

Sal de zinc del acido gli- I VA

cirreiicoobtenida scgun

lo descrilo en el ejemplo J

(ilicerina 2Vt

SEPKiEL

:i05® (Gelificantede poliacrilamida, isoparafina y Laurelh-7. comercializado por Seppic)

PHEXOX1P©

(Conservante de 0.3Vi fenoxieianol, y mezcla de

metil. etil. propil y binil|>ara- ben. comercializado por Xipa)

Agua

csp 100(/(

3

(5)

5

ES 2

seprepara de acuerdo con la siguientemetodica:

a) se mezclan los componentes

FINSOLV,

TWEEN, ARLACEL

y la sal de zinc del acidoglicirretico (fase oleosa) y se calienta la mezcla a 75° C\

b) se mezclan la glicerina y el agua (fase acuosa) y se calientaa 75° C,

c) se anade la fase acuosa sobre la fase oleosa a 75°

C

y se deja enfriar gradualmente,sin parar la agitacion,

d) cuandola temperatura alcanza los50°

C

se

anadeel

SEPIGEL

(gelificante).

e) cuandola temperatura alcanza los 35°

C

se

anadecl

PHENOXIP

(conservante),y

f) se conttntia agitando hasta alcanzarla tem- peratura ambiente.

Ejemplo3

Ensayos sob

n d

tfccio antitnflamaforio.

A un grupo de 12 voluntarios se le provoca un eritema meraniro mediante la aplicacion por 10 veces de una cinta adhesiva en dos zonas simetricas del antebrazo.

En

una de las zonas se a plica una crenia placeboy en la otrase aplica

la crema/gel obtenida en el ejcinplo 2. Las dosis utilizadasson de 2//l/cm2.

Medianteun aparato

CHROMA METER®

de

la firina

MINOLTA,

se determina el color de la piel al inicio del estudio, despues de provocar el

eritema y despues del tratamiento. Las diferen- cias de color de la piel encontradas en las dife- rentes deierminaciones mencionadas. tanto en la

zona tratada con el placebo

como

en la zona tra- tada con la crema que contiene la sal de zinc del acido glicirret ico. permiten establecer el In- diceColorinietrico tie Eritema (CEI). l:na dismi- nucion de dicho indice demuestra un efecto an- tiinflamatorio.

La crema/gel del ejemplo2 provocaun efecto aiitiiuflamatorio inmediato con una disminucion del

CEI

superior al

20%.

Ejemplo I

Ensayos d( accion stborrcguladora y antiacne.

El ensayo se efectua sobre veinte voluntarios depiel grasa y tendeneia a la formacion de acne.

A

cada unode los voluntarios se le aplica dos ve- ces al dia la crema/gel obtenida en el ejemplo

!7

125 Al

e

2, duranteunpen'ododesesenta dias, enlamitad

del roslro.

En

la otra mitad del rostro se aplica un placebo.

Al comienzo del estudio, a los treinta dias, y

5 a lossesenta dias, se efectuan lossiguientes estu- dios:

Examen

ch'nico realizado por un dermal6- logo para evaluar el

numero

de lesiones in- 10 flamatorias y comedones en cada parte del

rostro.

Macrofotografias de

ambas

zonas del rostro y analisis de las imagenes.

lo • Determinacion de la cantidad de sebo con

el aparato

SEBUMETER©

.

Cuestionario de evaluacion subjeiiva deca- da voluntario.

20

Los resultados obtenidos son los siguientes:

Erainen dcrmatologico.-

Tan

to a los 30 dias

como

a los 60 dias del tratamiento, la zona del rostro tratada con la crema/gel del ejemplo 2 2 * muestra. respecto de la zona tratada con el pla- cebo, una disminucion del

numero

de papulas y piistulas del orden del 15%. El 1009? de los vo- luntarios mostraron una excelente o buena tole- rancia respecto de la crema/gel utilizada. Du- 30 rante la realizacion del estudio no se observo ningun tipodeefectoindeseable(irritacionoaler- gia) en ninguno de los voluntarios.

Eranun

biomdrologico.-Tanto a los 30

como

alos60dias, lazonadel rostrotratada conelpro- 3* ducto presenta, al

menos

entre el

55%

(30 dias) y el 68

%

(60 dias) de los voluntarios, una dismi- nucion en el

numero

de los comedones cercana al

10%

y tambien una disminucion del

tamano

de

los mismos. Tanto a los 30 dias

como

a los 60

,0 dias se observa una disminucion del sebo (efecto scborregulador) superioral

30%

en

mas

del

50%

de losvoluntarios.

Evaluacion subjrtiva.-

Todo

elgrupodevolun- tarios tolero sin problemas el tratamiento.

A

los 45 30 dias el

16%

de los voluntarios constato una mcjon'a del estado de la piel, y a los 60 dias el

porcentajesubio al

70%. A

los GO ch'as el 4K%, de

los voluntarios manifesto que su piel era

menos

grasa, el 70

%

de los voluntarios manifesto tener 50

menos

comedones yel

62%

asegurohaber notado

una disminucion en el

mimero

degranos.

55

CO

(6)

7

ES 2 137 REIVINDICACIONES

1. La utilizaciondelasalde zinc del acidogli- cirreticopara fabricar composiciones para el tra- tamientotopicodel acne.

5 2. Composiciones para el tratamiento topico delacne caracterizadas porque contienen lasal dezinc del acido glicirretico.

3. Composiciones, de acuerdo con la reivin- dicacion 2, caracterizadas porque contienen la 10 sal de zinc del acido glicirretico en proporciones comprendidas entre el 0,1

%

y el 59? en peso.

\. Composiciones, de acuerdo con la reivin- dicacion 3. caracterizadas porque contienen la sal de zinr del acido glicirretico en proporciones

comprendidasentreel 0.57i y el

2%

en peso.

5. Composiciones, de acuerdo con cualquirra delasreivindicaciones 2a 1,caracterizadaspor- queson del tipo crema y/ogel. con un contenido

en li'pidos inferior al

10%

en peso. 20

G. T'ii procedimiento para la ohtencion de la sal de zinc del acido glicirretico. de formula

25

30

35

40

45

50

55

GO

125 Al

caracterizado porquesehacereaccionarelacido glicirretico con hidroxicarbonato de zinc, en un medio Iiidroalroholico y en caliente, y posterior*

mentese precipita en fn'o la sal formada.

5

(7)

DE PATENTES Y MARCAS

ESPAfJA

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

@

Int. CIS':

A61K

33/30

@

N.° solicitud:

009702410

<^2) Fecha de presentacion de la solicitud: 18.11.1997

62) Fecha de prioridad:

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categona Documentos

citados

I

I

A EP

552439

A (VALETUDO

S.r.l.) 28.07.1993, todo e! documento.

A WO

9402132

A (GLYZINC PHARM

LIM) 03.02.1994. todo el documento.

A US

4214000

A (PAPA)

22.07.1980, todo el documento.

A

!

FR

2710526

A

(PHIL

INTERNATIONAL

INC) 07.04.1995.

j todo el documento.

1

A

j

GB

950777

A (BIOREX LAB

LIM) 26.02.1964. todo el documento.

Reivindicaciones afectadas

1-6

1-6

1-6

1-6

1-6

Categona de los

documentos

citados

X: departicularrelevancia

Y:de particular relevancia combinado con otro/s de la

mismacategona

A: reflejaelestadodelatecnica

O:referido a divulgacion noescrita

P: publicadoentrelafecha deprioridad yladepresentacion dela solicitud

E: documentoanterior,pero publicado despuesde la fecha de presentacion delasolicitud

El presente informe ha sido realizado

1 x

I para todas las reivindicaciones f I Par a 'as reivindicaciones n°:

Fecha de realizacion del informe 13.10.1999

Examinador

H. Aylagas Cancio

Pa'gina 1/1

Referencias

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