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1Use of the zinc salt of glycyrrhetic acid
inpreparations against acne, and the compositions which contain said salt
Patentnumber:
ES2137125
Publication date: 1999-12-01
Classification:
-international:
A61
K33/30-european:
Applicationnumber:
ES1 997000241
019971118
Prioritynumber(s):
ES1 9970002410 19971118
Abstractof
ES2137125
Use
of the zincsaltof glycyrrheticacid inpreparations against acne,and
thecompositions which contain saidsalt.The
useofthezinc saltof glycyrrhetic acid toprepare compositionsforthe topical treatmentofacne
is described. Compositionsfortopical useforthe treatmentofacne
whichcontain the zincsaltof glycyrrheticacid asthe active ingredientare also described,aswell asa procedurefor obtaining said salt.Applicant:
Inventor:
RUBIRALTA CASANOVAS ANTONIO
(ES);RULL PROUS SANTIAGO
(ES)VINYALSSALAB DR
(ES)Report a data errorhere
Data suppliedfromthe
esp@cenet
database-Worldwidehttp://v3.espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX-ES2137125&F=0 9/13/2005
iiimi
ii ii iimii
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i,(0)
Numero
de publicacion:2 13T 125
©Numerode
solicitud:009702410
©Int.
CI.6:
A61K 33/30
© SOLICITUD DE PATENTE Al
©Fecha
de presentacion: 18.11.1997 ©Solicitante/s:LABORATORIOS DR. VINYALS,
S.A.C. Granada, 21-25 Pol. Los Fondos
08740
SantAndreu
delaBarca, Barcelona,ES
©Fecha
de publicacion de la solicitud: 01.12.1999 ©Inventor/es: Rubiralta Casanovas, Antonio yRull Prous, Santiago
(jj)Fecha de publicacion del folleto de la solicitud:
01.12.1999
©Agente:
Ferreguela Colon, EduardoTi'tuio La utilizacidn de la sal de zinc del acido glicirretico en preparados contra el acne y las
composiciones que contienen dicha sal.
\>yResumen:
La utilizacion de ia sal de zinc del acido glicirretico en preparados contra elacneylas composiciones que contienen dicha sal.
Se describe la utilizacion de la sal de zinc del acido glicirreticopara prepararcomposiciones para el tra- tamiento topico del acne.
Se describen tambie'n composiciones de uso topico para el tratamiento del acneque contienen
como
in- grediente activo la sal de zinc del acido glicirretico, asfcomo
un procedimiento para la obtencion de di- cha sal.OFIC1NA ESPANOLA DE F'YTENTES Y MARCAS
ESPANA
in CM
CO
CM
LU
Vent*dofHHCfculos: OHcitin E»p«iiol« cj« pRltntes y M*rc«*. C/PiMi*mi», I - 28030MncJricI
i
ES 2 137 DESCRIPCION
La
utilizacion de la sal de zinc del acido gli- cirretico en preparados contra el acne y las com- posiciones que contienen dichasal. 5Campo de
la tecnicaLa
presente invencidnso refiere aluso delasal de zinc del acido glicirre'tico en preparados parael tratamientodel acne y a lascomposicionesque
contienen dicha sal. 10
Est
ado de
la tecnica anteriorEl acido glicirretico, tambien conocido
como
enoxolonaoacido l8J-glicirre'tico, eselacido 18.J- glicirretniico, de formula20
25
30
y esconocido desde hacc
mucho
tiempo. Tamhie'n result a conocido, talcomo
se describe en la refe-renda n° 3028. pagina 608, del Index Merck, XII 35 edicidn (199G). queel acidoglicirreticoposee una actividnd antiinflamatoriatopica.
En
la pat ent e britanica GB-B-950777 se des- cribe!] sales del acido 18J-glicirretmico con di- versos metales, nitre ellos el zinc, asicomo
mi \oprooedimiento para su obtencion. Dichas sales se describen
como
indicadas para el tratamiento de desdrdenes « 1 c-1 tracto gastrointestinal, no in-dicandosen'mguii tipo de efecto contrael acne.
Por su parte, en la patente norteamericana 4ri
US-A- 4548950 se describen composiciones far- maeeuticas. para el tratamiento topico de proce- sos inflamatoriosvinfecciosos,consistentes encre-
mas
quecontienen determinadosestores del acido glicirretmico. talescomo
la carbenoxolona y la 50 cicloxolona. junto con sales inorganicas de zinc, calcioo magnesio, siendo la funcidn de dichassa- les retardar o inhibir la hidrdlisis cle los citados estores, mejorando su estabilidad.En
la solicitud de patente europeaEP
-A
- 5505G5495 st* describen composiciones farmaceuti- cas de uso topico (dentifricos, cremas, ungiion- tos. lociones. polvos,jabones. ...) que contienen necesariamente tres
components:
a) acido glici- rretico. b) alcaloides derivados de la benzofena- GO tridiua (sanguinarina y cheWitrina), y c). opcio- nalmenle, una sal tnetalica que pnede ser, entre otras. cloruro de zinc o citrato de zinc.En
lamencionada solicitud de patente se explica que
lascitadas composiciones farmaceuticasestan in- G"»
dicadas para el tratamiento y prevencion de pro- cesos inflamatorios de la piel y de la
membrana
mucosa bural, entre ellos el acne.125 Al
2Resulta conocido el empleo de dxido de zinc en composiciones para eljtratamientodel acne tal
como, por ejemplo, se describe en la solicitud de patente
PCT WO-A-8908445.
Otros compuestos dezincque hansido utilizadosenpreparados para combatirel acneson, entreotros,: acetatodezinc, enlasolicitud de patente europea EP-A-0183322;zinc eritromicina, en la solicitud de patente eu- ropea EP-A-0001871; glicerolato de zinc, en la solicitud de patente
PCT WO-A-9402132.
Por ultimo, la solicitud de patente europea EP-A-0775492, describe el uso de sales de zinc, entre un variado grupo de sales cle diferentes elementos metalicos y lantanidos. para el trata-
miento de trastornos dolorosos relacionados con
la denominada substancia P, entre ellos el acne rosado.
Los autores de la present e invencidn nocono- cenque hayasidodescrito bastala fecbaelempleo de la sal de zinc del acido glicirre'tico para pre- parar composiciones utiles en el tratamiento del acne y han descubierto que dicho producto pro- duce excelentes resultados en el tratamiento de dicho trastomo, sin producir efectos colaterales adversos.
Objeto de
ia invencidnEl objeto de la presente invencidn es la utili- zacion de la sal de zinc del acidoglicirretico para preparar composiciones utiles en el tratamiento del acne.
Ademas,
se deben considerar dentro del ob- jeto de la presente invencidn las composiciones para el tratamiento del acne que contienencomo
ingrediente activo a la sal de zinc del acido gli- cirretico.
Descripcidn de
la invencidnLos autores de la presente invencidn han des- cubierto que la sal de zinc del acido glicirretico, de formula
manifiesta excelentes propiedadcs en el trata-
miento del acne, lanlo en lo que se refiere a un rapido efecto antiinflamatorio.
como
en lo que concierne a un efecto antiseborreico y a una dis-minucidn gradtial en el ntimero y tamario de los comedones y de las papulas y pustulas produci- das por dicho trastorno.
Todo
olio sin producir efectos colaterales indeseados, loque hace que las personam afectadas sometidas al tratamiento con dichoproductoporvia topica manifiesten unaex- celente tolerancia hacia el mismo.Por ello, la utilizacion de la sal de zinc del acidoglicirreticoen lapreparacidn de composicio-
2
ES 2 137 125 Al
415
20
30 nesparael tratamientodel acneporvia topicare- sulta
muy
convenience y manifiesta ventajas res- pec todela que suponela utilizacion dootrospro
ductosantiacne' conocidos anteriormente.
La
sal de zinc del acido glicirretico se puede 5 preparar a partir del acido glicirretico y una salde zinc, utilizando metodos convencionales. ob- vios para el experto, tales
como
por ejemplo los descritosen la patente britanica GB-B-950777.Un
metodo apropiado. preferido al objeto de l0lapresente invention, consisteen la formacion de
lasal en medio hidroalcoholico (etanol/agua), en caliente. por reaccion de acidoglicirretico con hi-
droxicarbonato de zinc (subcarbonato de zinc) y posterior precipitacion en frio de la sal formada.
Resulta conveniente lavar el producto obtenido con suficiente alcohol
como
para que la cantidad de acidoglicirretico sin salificarsea inferioral 29?en peso.
Las composiciones para el tratamiento topico delacnequesepuedenpreparar conteniendolasal
il«-zinc del acidoglicirre'ticopuedenserdediferen- tes tipos. Forejemplo pueden lener la formasus- pensiones oleosa* o dispersiones del tipo locion.
Puejlen ser emulsiones de consistcncia h'quida o 25 semih'quida, del tipo leche. obtenidas por dis- persion de una fase acuosn en una fase grasa u oleosa, o suspension's o emulsiones de consisten-
cy
pastosa. del tipocrema y/o gel, acuosas o an- hidras. Tamhien pueden ser microemulsiones o microcapsulas o microparticulas, o dispersiones vrsieularesde tipo ionico o noionico.Dado
que resulta convenienteque las compo-siciones cosme'licas para el tratamiento de pie|rs grasas con tendencia acneica carezcan de h'pidos 35 o sean emulsiones del tipo accite/agua con ba.jo ronteiiido graso. resulfan pnTeridas para los efee- to> de la presente invencion las composiciones del tipo rrema/gel con un reducido contenido en
lfpii|o>. preferinlementr inferior al 10{
A
en peso. .jo Tr»da> las composiciones mencionadas, bien conocidas por el experto on la materia, se pre- parnn por metodos convencionales que (ambienresultan conocidas para diclio experto, y pue- den contencr cualquiera de los ingredientes (acei-
^
les.reras.emulsionantes,gelificanies.disolvenies.
ronservantes, coloran1e>. perfumes, etc.) hahi-
Iiialiiieuif ut ilizaclc» en las mismas.
Ademas
delasal dezinc del acidoglicirretico.las composicionespueden contener tambien otros
^
principios arlivosapropiados para el tralamientu
<|e los trastornos cutaneo> tales como. por ejem-
plo. acido retinoico y sus isomeros. retinol y sus esteres. vitamina
D
y sus derivados, antibade- rianos. amiparasitarios. antifiiitgicas, anlivirales.antiinflamatorios esteroideos. etc.
La sal de zinc del acidoglicirreticose dosifica en las composiciones mencionadas en proporcio- nescomprendidas entreel 0.1 {
A
y el 5yf en peso, preferihlcmetite enl n*el O.oc/f y el 2Vt en peso.Losaulores dela presente invencion ban com- probado. niediante su aplicacion en paneles de voluniarios. que las composiciones que contie- uen la sal de zinc del acidoglicirretico producen un rfecto antiinflamatorio practicamenle inme- i}- diato despues de su aplicacion. una sensible dis-
minucion del mimeroy extension de las papula* y
jiuslulas en periodos de tratamiento comprendi- 55
IKJ
dos entrelos 30 y 60 dias y. en el
mismo
periodo.un acusadoefectoseborregulador.
Por otra parte, losestudios de toxicidadefec- tuados muestran que la sal de zinc del acidogli- cirretico no produce letalidad cuando se admi- nistra por via oral a ratones
macho
a dosis de 75mg/kg
de pesocorporal.Tampoco
manifiesta dicba sal signos de irritacion cutanea en conejo macho, y se hacomprobado
que el producto no produce efectos mutagenicos en Salmonella thy-phimurium (test de Ames).
A
continuacion, para una mejor comprension de la presente invencion y sin que deban ser in- terpretadoscomo
limitaciones a la misma, se ex-ponen lossiguientes ejemplos.
Ejoinplos Ejemplo 1
Obitncion d( la sald( zinc
dd
acido glicirrdico.Kn
un recipient eapropiadoseanaden60 litros de etanol del 969f y 10 kg de acido glicirretico.Se calienta a reflujo hasta disolucion total y se anaden 1,09 kgde hidroxicarbonalo de zinc,man- teniendo el reflujo durante cuatro horas mas. A continuacion deanaden 12litrosdeaguayse deja enfriar basta temperatura ambiente (15
0%
-25° C).
El producto precipilado se filtra y se lava sobre
el filtro con 35 litros
mas
deetanol del 969T El product ofiltradoy escurrido, que representa una cantidad equivalent? a 6.7 kg de producto seco crudo. se suspendeen 10 litros de etanol del 96Viyla pasta obteuiclaseagitadurante 10minutos.al
cabode losmalessevuelvea filtrary escurrir. Si
la cantidad de acido glicirretico libre cs superior al 2(A en peso, se procede a un nuevo lavado con etanol del 969c. Finalmente el producto se scca en una estufa di» vacib hasta alcanzar un conte- nidoen agua inferioral \
C
A
en peso,obteniendosc 2 kg lit* la sal de zinc del acido glicirretico apta para su uso.Ejemplo2
Obitiicint) d( una
crcma/gd
qu< contitnc la sal df zincdd
acido glicirrdico.Una
composicion en forma de crema/gel. que contiene los siguientes componenles, en las pro- porciones que se indican expresadas en rA
en peso.:FIXSOLY TX©
(Benzoato de 5tf alquilo '15.comercializad<> jior Finetex)
TWEEX 20©
(Polisorbato 20,2%
comercializado por IC1)
ARLAC EL 165©
(Estearato de 1 Vi gliceriloy estearato drPE(i-100 comercializado por IOI)
Sal de zinc del acido gli- I VA
cirreiicoobtenida scgun
lo descrilo en el ejemplo J
(ilicerina 2Vt
SEPKiEL
:i05® (Gelificantede poliacrilamida, isoparafina y Laurelh-7. comercializado por Seppic)PHEXOX1P©
(Conservante de 0.3Vi fenoxieianol, y mezcla demetil. etil. propil y binil|>ara- ben. comercializado por Xipa)
Agua
csp 100(/(3
5
ES 2
seprepara de acuerdo con la siguientemetodica:
a) se mezclan los componentes
FINSOLV,
TWEEN, ARLACEL
y la sal de zinc del acidoglicirretico (fase oleosa) y se calienta la mezcla a 75° C\b) se mezclan la glicerina y el agua (fase acuosa) y se calientaa 75° C,
c) se anade la fase acuosa sobre la fase oleosa a 75°
C
y se deja enfriar gradualmente,sin parar la agitacion,d) cuandola temperatura alcanza los50°
C
seanadeel
SEPIGEL
(gelificante).e) cuandola temperatura alcanza los 35°
C
seanadecl
PHENOXIP
(conservante),yf) se conttntia agitando hasta alcanzarla tem- peratura ambiente.
Ejemplo3
Ensayos sob
n d
tfccio antitnflamaforio.A un grupo de 12 voluntarios se le provoca un eritema meraniro mediante la aplicacion por 10 veces de una cinta adhesiva en dos zonas simetricas del antebrazo.
En
una de las zonas se a plica una crenia placeboy en la otrase aplicala crema/gel obtenida en el ejcinplo 2. Las dosis utilizadasson de 2//l/cm2.
Medianteun aparato
CHROMA METER®
dela firina
MINOLTA,
se determina el color de la piel al inicio del estudio, despues de provocar eleritema y despues del tratamiento. Las diferen- cias de color de la piel encontradas en las dife- rentes deierminaciones mencionadas. tanto en la
zona tratada con el placebo
como
en la zona tra- tada con la crema que contiene la sal de zinc del acido glicirret ico. permiten establecer el In- diceColorinietrico tie Eritema (CEI). l:na dismi- nucion de dicho indice demuestra un efecto an- tiinflamatorio.La crema/gel del ejemplo2 provocaun efecto aiitiiuflamatorio inmediato con una disminucion del
CEI
superior al20%.
Ejemplo I
Ensayos d( accion stborrcguladora y antiacne.
El ensayo se efectua sobre veinte voluntarios depiel grasa y tendeneia a la formacion de acne.
A
cada unode los voluntarios se le aplica dos ve- ces al dia la crema/gel obtenida en el ejemplo!7
125 Al
e2, duranteunpen'ododesesenta dias, enlamitad
del roslro.
En
la otra mitad del rostro se aplica un placebo.Al comienzo del estudio, a los treinta dias, y
5 a lossesenta dias, se efectuan lossiguientes estu- dios:
•
Examen
ch'nico realizado por un dermal6- logo para evaluar elnumero
de lesiones in- 10 flamatorias y comedones en cada parte delrostro.
• Macrofotografias de
ambas
zonas del rostro y analisis de las imagenes.lo • Determinacion de la cantidad de sebo con
el aparato
SEBUMETER©
.• Cuestionario de evaluacion subjeiiva deca- da voluntario.
20
Los resultados obtenidos son los siguientes:
Erainen dcrmatologico.-
Tan
to a los 30 diascomo
a los 60 dias del tratamiento, la zona del rostro tratada con la crema/gel del ejemplo 2 2 * muestra. respecto de la zona tratada con el pla- cebo, una disminucion delnumero
de papulas y piistulas del orden del 15%. El 1009? de los vo- luntarios mostraron una excelente o buena tole- rancia respecto de la crema/gel utilizada. Du- 30 rante la realizacion del estudio no se observo ningun tipodeefectoindeseable(irritacionoaler- gia) en ninguno de los voluntarios.Eranun
biomdrologico.-Tanto a los 30como
alos60dias, lazonadel rostrotratada conelpro- 3* ducto presenta, al
menos
entre el55%
(30 dias) y el 68%
(60 dias) de los voluntarios, una dismi- nucion en elnumero
de los comedones cercana al10%
y tambien una disminucion deltamano
delos mismos. Tanto a los 30 dias
como
a los 60,0 dias se observa una disminucion del sebo (efecto scborregulador) superioral
30%
enmas
del50%
de losvoluntarios.
Evaluacion subjrtiva.-
Todo
elgrupodevolun- tarios tolero sin problemas el tratamiento.A
los 45 30 dias el16%
de los voluntarios constato una mcjon'a del estado de la piel, y a los 60 dias elporcentajesubio al
70%. A
los GO ch'as el 4K%, delos voluntarios manifesto que su piel era
menos
grasa, el 70
%
de los voluntarios manifesto tener 50menos
comedones yel62%
asegurohaber notadouna disminucion en el
mimero
degranos.55
CO
7
ES 2 137 REIVINDICACIONES
1. La utilizaciondelasalde zinc del acidogli- cirreticopara fabricar composiciones para el tra- tamientotopicodel acne.
5 2. Composiciones para el tratamiento topico delacne caracterizadas porque contienen lasal dezinc del acido glicirretico.
3. Composiciones, de acuerdo con la reivin- dicacion 2, caracterizadas porque contienen la 10 sal de zinc del acido glicirretico en proporciones comprendidas entre el 0,1
%
y el 59? en peso.\. Composiciones, de acuerdo con la reivin- dicacion 3. caracterizadas porque contienen la sal de zinr del acido glicirretico en proporciones j§
comprendidasentreel 0.57i y el
2%
en peso.5. Composiciones, de acuerdo con cualquirra delasreivindicaciones 2a 1,caracterizadaspor- queson del tipo crema y/ogel. con un contenido
en li'pidos inferior al
10%
en peso. 20G. T'ii procedimiento para la ohtencion de la sal de zinc del acido glicirretico. de formula
25
30
35
40
45
50
55
GO
125 Al
caracterizado porquesehacereaccionarelacido glicirretico con hidroxicarbonato de zinc, en un medio Iiidroalroholico y en caliente, y posterior*
mentese precipita en fn'o la sal formada.
5
DE PATENTES Y MARCAS
ESPAfJA
INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
@
Int. CIS':A61K
33/30@
N.° solicitud:009702410
<^2) Fecha de presentacion de la solicitud: 18.11.1997
62) Fecha de prioridad:
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citadosI
I
A EP
552439A (VALETUDO
S.r.l.) 28.07.1993, todo e! documento.A WO
9402132A (GLYZINC PHARM
LIM) 03.02.1994. todo el documento.A US
4214000A (PAPA)
22.07.1980, todo el documento.A
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(PHILINTERNATIONAL
INC) 07.04.1995.j todo el documento.
1
A
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950777A (BIOREX LAB
LIM) 26.02.1964. todo el documento.Reivindicaciones afectadas
1-6
1-6
1-6
1-6
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Y:de particular relevancia combinado con otro/s de la
mismacategona
A: reflejaelestadodelatecnica
O:referido a divulgacion noescrita
P: publicadoentrelafecha deprioridad yladepresentacion dela solicitud
E: documentoanterior,pero publicado despuesde la fecha de presentacion delasolicitud
El presente informe ha sido realizado
1 x
I para todas las reivindicaciones f I Par a 'as reivindicaciones n°:
Fecha de realizacion del informe 13.10.1999
Examinador
H. Aylagas Cancio
Pa'gina 1/1