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2015

EL  CANNABIDIOL  ATENÚA  LA  

DISFUNCIÓN  CARDÍACA,  EL  ESTRÉS  

OXIDATIVO,  LA  FIBROSIS,  

INFLAMATORIA  Y  LA  MUERTE  DE  VÍAS  

DE  SEÑALIZACIÓN  CELULAR  EN  LA  

MIOCARDIOPATÍA  DIABÉTICA.  

REVISIÓN  MCCR  

Las complicaciones cardiovasculares son una de las principales causas de muerte en los pacientes que sufren de diabetes. Esto se debe a que se caracteriza por la disfunción miocárdica ventricular izquierda, es muy complejo en sí, ya que activan diversos factores como NK-kB y la inactivación de las vías de pro-supervivencia tales como Akt. En la planta de Cannabis Sativa, existen unos componentes llamados cannabinoides que ejercen muy fuertes efectos analgésicos, estos ya han sido probados para diferentes puntos, tales como la inflamación, el dolor, entre otros… la ventaja de los cannabinoides es que no tienen propiedades psicoactivas y no causan toxicidad.

Se hicieron ciertos estudios midiendo la función ventricular izquierda, que se midió con el sistema de presión-volumen. Con respecto a la muerte celular, el estrés oxidativo, y los marcadores de fibrosis, se evaluaron con técnicas de biología molecular, por ejemplo con la espectroscopia de resonancia spin-eléctrica.

Después de estos estudios sorprendentemente el CBD atenúa o elimina, la disfunción miocárdica, la fibrosis cardiaca, el estrés oxidativo y por supuesto la más importante, la muerte celular. Otro dato importante es que el CBD también atenuó el aumento de la alta generación de especies de oxigeno reactivo inducido por la glucosa. Colectando estos resultados, más la baja toxicidad y el efecto no psicoactivo del CBD, se sugiere como un tratamiento de gran potencial terapéutico hacia la diabetes e incluso ayuda con otros trastornos cardiovasculares, la inflamación y la muerte celular.

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RESUMEN  

RESUMEN:  

OBJETIVOS:  

En este estudio, hemos investigado los efectos del cannabidiol (CBD) en la disfunción miocárdica, la inflamación, el estrés oxidativo / nitrosativo, la muerte celular y las vías de señalización relacionadas entre sí, utilizando un modelo de ratón de tipo I miocardiopatía diabético y cardiomiocitos primarios humanos expuestos a alta glucosa.

HISTORIAL:  

El CDB, la más abundante constituyente no psicoactivo de la planta Cannabis sativa (marihuana), ejerce efectos anti-inflamatorios en diversos modelos de enfermedad y alivia el dolor y la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple en seres humanos.

MÉTODOS:  

La función ventricular izquierda se midió mediante el sistema de presión-volumen. El estrés oxidativo, la muerte celular y marcadores de fibrosis fueron evaluados por técnicas de biología molecular / bioquímica, la espectroscopia de resonancia de spin-electrónico y citometría de flujo.

RESULTADOS:  

Miocardiopatía diabética se caracteriza por diastólica disminuido y el rendimiento de miocardio sistólica asociada con un aumento del estrés oxidativo-nitrosativo, NF-kB y MAPK (JNK y P-38, p38) de activación, una mayor expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1), TNF-α, marcadores de fibrosis (TGF-β, CTGF, fibronectina, colágeno-1, MMP-2 y MMP-9), el aumento de la muerte celular (caspasa 3/7 y la actividad de PARP, la fragmentación de la cromatina y de TUNEL) y la disminución de la fosforilación de Akt. Sorprendentemente, el CDB atenúa la disfunción miocárdica, fibrosis cardiaca, estrés oxidativo / nitrosativo, la inflamación, la muerte celular, y las vías de señalización interrelacionadas. Además, el CDB también atenuó el aumento de la alta generación de especies de oxígeno reactivo inducido por la glucosa, la activación de NF-kappa B y la muerte celular en cardiomiocitos primarios humanos.

CONCLUSIONES:  

Colectivamente, estos resultados junto con el excelente perfil de seguridad y tolerabilidad del cannabidiol en los seres humanos, sugieren firmemente que puede tener un gran potencial

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terapéutico en el tratamiento de las complicaciones diabéticas, y tal vez otros trastornos cardiovasculares, atenuando oxidativa / estrés nitrosativo, la inflamación, la muerte celular y fibrosis.

INTRODUCCIÓN:  

Las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes diabéticos. La miocardiopatía diabética se caracteriza por la disfunción miocárdica ventricular izquierda (tanto diastólica y sistólica), independiente de la aterosclerosis y la enfermedad de la arteria coronaria, ha sido bien documentado en los seres humanos y animales. El mecanismo de la disfunción cardíaca diabética es compleja e implica un aumento del estrés oxidativo / nitrosativo, la activación de diversos factores de transcripción intermedios, pro-inflamatorios y las vías de muerte celular tales como NF-kB, poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), y MAPKs, la inactivación de las vías de pro-supervivencia tales como Akt, eventualmente culminan en la muerte celular, los cambios en la composición de la matriz extracelular con la fibrosis cardiaca mejorada y aumento de la inflamación.

Varios componentes de la planta Cannabis sativa (marihuana), llamados cannabinoides (por ejemplo, el ingrediente activo más caracterizado, el delta 9-tetrahidrocannabinol (THC)), ejercen potentes efectos analgésicos a través de la activación de los receptores CB1 clásicos localizados en el sistema nervioso central y con sus propiedades anti-inflamatorias a través de la activación de los receptores de cannabinoides CB2 en las células inmunes.

Sin embargo, la principal limitación de la utilidad terapéutica de THC es el desarrollo de CB1 mediada centralmente depende de efectos psicoactivos. Además, la activación de los receptores CB1 en el sistema cardiovascular por endocannabinoides también puede contribuir a la fisiopatología de varias enfermedades cardiovasculares, incluyendo la insuficiencia cardiaca y la aterosclerosis, En contraste con el THC, el cannabidiol (CBD), el más abundante de los cannabinoides de Cannabis sativa, que ha sido aprobado para el tratamiento de la inflamación, el dolor y la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple en seres humanos desde 2005 en Canadá, no se une a estos receptores, por lo tanto, carece de propiedades psicoactivas y no tiene potencial para causar toxicidad cardiaca adversa. Es importante destacar que, el CDB es bien tolerado sin efectos secundarios cuando se administra crónicamente a seres humanos. Un estudio previo ha demostrado la protección cardíaca por el CDB en la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica; Por lo tanto, hemos investigado los posibles efectos protectores del CDB en corazones diabéticos y en cardiomiocitos humanos primarios expuestos a la glucosa alta. Nuestros hallazgos subrayan el potencial del CDB para la prevención / tratamiento de las complicaciones diabéticas.

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MATERIALES  Y  MÉTODOS:  

ANIMALES  Y  TRATAMIENTO:  

Todos los protocolos se ajustaban a los Institutos Nacionales de Salud (NIH) Directrices y fueron aprobados por el Cuidado de Animales institucional y el empleo Comisión de NIAAA / NIH. La diabetes fue inducida en ratones C57/BL6J entre 8-12 semanas de pesaje 23-25g (macho, Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) por inyección intraperitoneal (IP) de estreptozotocina (STZ, Sigma, St. Louis, MO) a la dosis de 50 mg / kg disueltos en 100 mM de regulador de citrato pH 4,5 durante 5 días consecutivos. Después de una semana, se midieron los niveles de glucosa en la sangre usando Glucómetro de contorno Ascensia (Bayer HealthCare, NY) por muestreo de sangre de punción mandibular. Los ratones que tenían valores de azúcar en sangre> 250 mg / dl se utilizaron para el estudio. En la primera serie de experimentos ratones diabéticos de 1 semana fueron tratados con el cannabidiol (CBD; 1, 10 o 20 mg / kg ip) o excipientes durante 11 semanas. El CDB se aisló como se describe anteriormente. En otro conjunto de experimentos, los ratones diabéticos de 8 semanas fueron tratados con CBD o excipiente durante 4 semanas. El CDB se aisló como se describe anteriormente. Los grupos de control correspondientes fueron tratados con excipiente o con CDB por la misma duración. Todos los animales se les proporcionaron alimentos y agua tanto como quisieran.

RESULTADOS:  

LOS  NIVELES  DE  GLUCEMIA,  EL  CONTENIDO  DE  INSULINA  DEL  PÁNCREAS  Y  EL  PESO  

CORPORAL:  

Los animales diabéticos mostraron un aumento de los niveles de glucosa en la sangre con la disminución en el peso corporal. Los animales diabéticos también habían aumentado los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) con una disminución simultánea del contenido de insulina del páncreas. El tratamiento de CBD o el de excipientes (1, 10 ó 20 mg / kg IP) durante 11 ó 4 semanas, no alteraron significativamente el peso del cuerpo / nivel de glucosa en la sangre / contenido de insulina en el páncreas ni en los animales en control ni en los animales diabéticos.

EL  TRATAMIENTO  DE  CBD  ATENÚA  LAS  ALTERACIONES  HEMODINÁMICAS  INDUCIDAS  

POR  LA  DIABETES:  

12 semanas de diabetes establecida se asoció con la función diastólica alterada y la función ventricular izquierda sistólica, que se atenuó en gran medida por el tratamiento con CDB de 11 semanas (comenzando 1 semana después del establecimiento de la diabetes). El tratamiento de CDB también mejoró la disfunción miocárdica inducida por la diabetes cuando se le dio durante 4 semanas a ratones diabéticos de 8 semanas.

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EL  TRATAMIENTO  DE  CBD  ATENÚA  EL  ESTRÉS  OXIDATIVO  DEL  MIOCARDIO  INDUCIDO  

POR  LA  DIABETES:  

Hubo un aumento de la acumulación de peróxidos lípidos, carbonilos proteicos, la generación de ROS, la expresión del ARN de diversos ROS que generan NADPH oxidasas (p22phox, p67phox, gp91phox; con disminución concordantes de la relación GSH / GSSG y la actividad atenuada de la enzima superóxido eliminando, la superóxido dismutasa (SOD) en los corazones de los ratones diabéticos. Estos cambios fueron atenuados cuando los ratones fueron tratados con CBD durante 11 semanas durante el curso de la diabetes.

EL  TRATAMIENTO  DE  CBD  ATENÚA  LA  ACTIVACIÓN  DEL  INFARTO  DE  NF-­‐KB  INDUCIDO  

POR  LA  DIABETES  Y  LA  INFLAMACIÓN:  

Como se muestra había una degradación de IkB-α marcado en el citosol de los corazones diabéticos, con un aumento de la fosforilación de IkB-α que conducen a la liberación del activo p65NF-kappa B, que posteriormente se traslada al núcleo para inducir la expresión de genes inflamatorios y apoptóticos. El tratamiento de CDB en ratones diabéticos inhibió el IkB-α y la posterior trasladación nuclear p65NF-kB. El tratamiento de CDB también inhibió el ARN y la expresión de la proteína NF-KB dependiente de moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1 y pro-inflamatoria de citoquinas TNF-α, respectivamente, en los tejidos miocárdicos diabéticos.

EL  TRATAMIENTOS  DE  CBD  ATENÚA  EL  ESTRÉS  NITROSATIVO  INDUCIDO  POR  

DIABETES:  

No hubo aumento significativo en el óxido nítrico sintasa inducible de expresión (iNOS) y la acumulación de 3-nitrotirosina (3-NT) en corazones de ratones diabéticos en comparación con los ratones tratados con excipientes o CDB. El tratamiento de CBD atenúa la expresión iNOS inducida por la diabetes y la acumulación de 3-NT (marcador de estrés nitrosativo).

DISCUSIÓN:  

La acumulación de pruebas sugiere que el aumento de oxidativo / estrés nitrosativo junto con la activación de diversas vías de la muerte pro-inflamatoria y las células intermedias desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de la bioquímica compleja, mecánica y alteraciones estructurales asociadas con la miocardiopatía diabética. Sin embargo, a pesar de la acumulación de conocimientos obtenidos durante las últimas décadas, el tratamiento de la miocardiopatía diabética sigue siendo pobre y en gran medida sintomático.

El cannabidiol, un componente no psicoactivo de la marihuana, se ha demostrado que ejercen efectos anti-inflamatorios y antioxidantes tanto in vitro y en varios modelos preclínicos de trastornos inflamatorios y de neurodegeneración, independientes de los receptores CB1 y CB2

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clásicos. Además, el CDB se ha descrito recientemente que reduce la incidencia de la diabetes en ratones diabéticos no obesos y para preservar la barrera sangre-retina en la diabetes experimental. El tratamiento de CDB fue capaz de atenuar el estrés oxidativo nitrosativo, las alteraciones de los mencionados pro-supervivencia (Akt) y señales de estrés (p38, p38, JNK) en las vías de los corazones diabéticos. También atenúa la activación de NF-kappa B, la expresión de la iNOS, TNF, e ICAM-1, la muerte celular y la fibrosis en el miocardio diabético, y la mejora de características asociadas a las alteraciones funcionales. Es importante destacar que el tratamiento de CDB fue capaz de atenuar / revertir (aunque en menor medida) algunos de los cambios miocárdicos bioquímicos y funcionales de la diabetes inducida antes mencionada después del establecimiento de la miocardiopatía diabética con fibrosis. El CDB también atenuó el alto contenido de glucosa inducida por el aumento de la generación de oxígeno y especies reactivas de nitrógeno, la activación de NF-kappa B y la muerte celular en cardiomiocitos primarios humanos.

Los efectos beneficiosos mencionados anteriormente del CBD podrían explicar en parte por sus potentes propiedades antioxidantes, que fue sugerida por primera vez por el ganador del Premio Nobel Dr. Julius Axelrod. En el estudio de Axelrod CBD era más protector contra la neurotoxicidad inducida por glutamato que cualquiera de los antioxidantes bien conocidos (por ejemplo, el ascorbato o α-tocoferol), lo que indica efectos citoprotectores adicionales del CDB más allá de sus potentes propiedades antioxidantes. De hecho, nuestros resultados recientes sugieren que el CBD puede ejercer potentes efectos sobre las vías pro-inflamatorias clave como NF-kB y en favor de la supervivencia de señalización tales como Akt, que es muy probable que no esté relacionado con su efecto antioxidante. Esto también está apoyado por observaciones de que el CBD reduce la inflamación en modelos en los que los antioxidantes convencionales no son muy eficaces (por ejemplo, en la artritis), así como por estudios recientes que demuestran que el CBD es un potente inhibidor del lipopolisacárido bacteriano activado por NF-kB vía pro inflamatoria en células microglias. Estos resultados también son en apoyo del nuevo papel de la inflamación en el desarrollo y progresión de la miocardiopatía diabética.

CONCLUSIÓN:  

En conjunto, nuestros resultados sugieren fuertemente que el CDB puede tener un tremendo potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares diabéticas y otras complicaciones atenuando el estrés oxidativo / nitrosativo inducido por la diabetes, la inflamación, la muerte celular y las vías fibróticas.

 

Mohanraj Rajesh, PhD, Partha Mukhopadhyay, PhD, Sándor Bátkai, MD, PhD, Vivek Patel, Keita Saito, PhD, Shingo Matsumoto, PhD, Yoshihiro Kashiwaya, MD, PhD, Béla Horváth, MD, PhD, Bani Mukhopadhyay, PhD, Lauren Becker, György Haskó, MD, PhD, Lucas Liaudet, MD, David A Wink, Aristidis Veves, MD, Raphael Mechoulam, PhD, and Pál Pacher, MD, PhD, FAPS, FAHA1.

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Laboratories of Physiological Studies, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA Radiation Biology Branch, NCI, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA Metabolic Control, NIAAA, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA Department of Surgery, UMDNJ-New Jersey Medical School, Newark, NJ 07103, USA Department of Intensive Care Medicine, University Hospital, Lausanne, Switzerland Microcirculation Laboratory and Joslin-Beth Israel Deaconess Foot Center, Beth Israel Deaconess

Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Department for Medicinal Chemistry and Natural Products, Faculty of Medicine, Hebrew University

of Jerusalem, Ein Kerem, Jerusalem, Israel

Address correspondence to: Pál Pacher M.D., Ph.D., F.A.P.S., F.A.H.A.; Chief, Section on Oxidative Stress Tissue Injury, Laboratory of Physiological Studies, National Institutes of Health/NIAAA, 5625 Fishers Lane, MSC-9413, Bethesda, Maryland 20892-9413, USA. Phone: (301)443-4830; Fax: (301)480-0257; Email: pacher@mail.nih.gov

INFORMACIÓN  

MCCRID: ARKMCCR-00084 PUBMED ID: 21144973 PMCID: PMC3026637

Nombre Original: Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, and

Referencias

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